Расстройства аутистического спектра (РАС) представляют собой нарушение развития, характеризующееся ограничением социального взаимодействия, общения, активности и интересов, приводящим к социальной дезадаптации [1]. Распространенность классического аутизма — 10 случаев на 10 000, а для всех РАС — 30—60 случаев на 10 000 [2]. В США в настоящее время на одного ребенка с РАС приходится 45 здоровых детей [3]. В литературе отмечается увеличение распространенности РАС, которое частично объясняют улучшением диагностики и повышением осведомленности о заболевании [4].

РАС — заболевание многофакторной природы [5], и к этиологических факторам относят генетические, экологические, иммунологические, обменные и алиментарные, которые могут действовать как в перинатальном, так и постнатальном периоде [6]. Одним из ведущих факторов окружающей среды в развитии РАС считают воздействие ртути [7]. Было высказано предположение [8], что по крайней мере часть случаев РАС может быть обусловлена отравлением ртутью. Связь между воздействием ртути и развитием РАС была рассмотрена в целом ряде исследований и обзоров [9—11]. Тем не менее вопрос о роли ртути в патогенезе РАС остается открытым.

Цель настоящей работы — обзор существующих данных литературы о возможной связи между воздействием ртути и развитием РАС, а также рассмотрение в этом аспекте механизмов нейротоксичности ртути.

Проведенные в 2017 г. исследования D. Geier и соавт. [12] показали связь между использованием ртутьсодержащих вакцин и проявлениями РАС. Повышенный риск развития РАС у потомства некоторые авторы [13] связывали с большим количеством зубных амальгамовых наполнителей у матерей. Более того, в проспективном исследовании [14] 458 пар мать—ребенок была выявлена корреляция между концентрацией ртути в сыворотке крови матери в последнем триместре беременности и поведением, характерным для аутизма, у детей в возрасте 5 лет. R. Palmer и соавт. [15] отметили связь между частотой аутизма на определенной территории и ее расстоянием до промышленного источника ртути. В другом исследовании [16] была установлена связь между промышленным источником тяжелых металлов (мышьяк, свинец, ртуть) и распространенностью РАС.

В целом ряде исследований [17—21] был выявлен повышенный уровень ртути в волосах у детей с РАС, который был сопряжен со снижением уровня глутатиона в крови и повышенным уровнем гомоцистеина и S-аденозилгомоцистеина [22]. При этом уровень ртути в волосах оказался связанным с тяжестью заболевания по рейтинговой шкале аутизма у детей (Childhood Autism Rating Scale — CARS) [23, 24].

Высокий уровень ртути (в 2,1 раза выше нормы) был обнаружен и в образцах зубов детей с РАС [25].

Несколько исследований было направлено на выявление возможной связи между содержанием ртути в крови и РАС. В частности, H. Li и соавт. [26] сообщили о более чем 4-кратном повышении уровня ртути в крови детей с РАС по сравнению со здоровыми сверстниками. Результаты одного из исследований с участием авторов настоящей статьи [27] показали повышение содержания ртути и уменьшение уровня селена в эритроцитах у детей с РАС.

В некоторых работах была обнаружена связь между повышением концентрации ртути в крови и маркерами тяжести РАС, в частности с высокой концентрацией антинейрональных антител [28], а также аутоантител к основному белку миелина [29]. У детей с РАС была отмечена также положительная связь между показателями шкалы CARS, концентрацией ртути в крови и сывороточным нейрокинином А, являющимся провоспалительным нейропептидом [30]. Более того, у детей с РАС была выявлена корреляция между уровнем ртути в крови и экспрессией генов, относящихся к процессам презентации антигена [31].

В комплексе таких работ привлекают к себе внимание исследования, в которых было показано, что использование димеркаптосукцината (DMSA) приводит к значительному снижению уровня ртути и свинца в крови у детей с аутизмом и уменьшению тяжести последнего [20].

Повышение содержания ртути было выявлено и в моче детей с РАС [32]. При этом в одной из работ [33] было замечено, что экскреция ртути с мочой была выше у детей с аутизмом после лечения DMSA. Было также установлено [34], что уровни ртути и порфирина в моче обратно связаны друг с другом как до, так и после хелатирования с помощью DMSA. Несмотря на отсутствие значимой разницы с группой контроля в показателях ртути в моче, ртуть наряду с цезием и стронцием была ассоциирована с большинством показателей аутизма [35].

D. Geier и M. Geier [36] у 83% детей с диагнозом РАС выявили повышенную экскрецию копропорфирина с мочой, которая является показателем токсичности ртути. Более высокие уровни ртути, свинца и порфиринов (пентакарбоксипорфирин, копропорфирин, прекорпопорфирин, уропорфирин, гексакарбоксипорфирин) были отмечены у детей с РАС по сравнению не только со здоровыми детьми из общей популяции, но и со здоровыми братьями и сестрами детей с РАС [37].

Рассматриваемая тема представлена и в ряде обобщающих работ. Так, в одном из обзоров [7], включающем 91 исследование (1999—2016), было установлено, что большинство (74%) из них указывают на то, что воздействие ртути является важным фактором риска развития РАС. Метаанализ 44 статей [38] показал, что значительное увеличение уровня ртути в крови, эритроцитах и мозге детей с РАС может сочетаться со снижением содержания ртути в волосах. Но еще один метаанализ [39] 48 исследований продемонстрировал, что у пациентов с РАС имеет место увеличение содержания ртути не только в сыворотке крови и эритроцитах, но также в волосах.

Как и в других направлениях клинической психиатрии, в рассматриваемой области результаты соответствующих работ достаточно противоречивы. Так, при использовании фармакокинетического подхода было выявлено [40] отсутствие связи между пренатальным воздействием метилртути (MeHg) и РАС.

A. Holmes и соавт. [41] и J. Adams и соавт. [42] установили более низкие уровни ртути в первых волосах детей-аутистов. По нашим данным [43, 44], уровень ртути в волосах детей с РАС достоверно не отличался от такового в контрольной группе. Не наблюдали значимой разницы между уровнем ртути в волосах детей с РАС и их матерей и J. Adams и соавт. [45]. M. Majewska и соавт. [46] показали, что связь уровня ртути в волосах и РАС зависит от возраста ребенка: у детей младшей возрастной группы (3—4 года) с РАС отмечались более низкие показатели содержания ртути в волосах, тогда как у детей старшего возраста (7—9 лет) показатели были выше, чем в контроле. Эти данные позволяют предположить, что дети младшего возраста имеют более низкую способность к выделению ртути из организма.

В когортном исследовании, проведенном P. Ip и соавт. [47], сообщалось об отсутствии различий между уровнем ртути в крови и волосах у 82 детей с РАС по сравнению с 55 детьми из контрольной группы. Однако при повторном анализе этой же базы данных [48] связь между биомаркерами воздействия ртути и РАС была обнаружена. Отсутствие существенных различий в концентрации ртути в крови у детей с РАС и контролем также отмечалось в ряде исследований в США [49] и на Ямайке [50], даже с учетом поправки на частоту потребления рыбы и другие источники ртути.

Представляет интерес исследование [51], в котором определялся уровень ртути в материнской (II триместр беременности) и пуповинной крови, однако связи с РАС не было обнаружено.

Отрицательные результаты были получены и в других работах [52, 53].

Отмеченные противоречия данных могут быть обусловлены рядом факторов. Прежде всего обращено внимание на особенности изучаемых групп обследованных. В частности, было установлено, что на результаты исследований могут влиять гендерные различия выборок. Так, в одном из исследований [54] положительная ассоциация между уровнем ртути и РАС была выявлена у мальчиков и отсутствовала у девочек. Оказалось также, что на полученные данные могут оказывать влияние экономическое развитие страны [39] и потенциальные конфликты интересов исследователей [55].

Но наибольшее внимание уделяется функционированию детоксикационных систем ребенка [41] и особенностям влияния ртути на головной мозг [56].

ЦНС считается основной мишенью токсического действия ртути. Нейротоксичность ртути определяется ее повреждающим воздействием на все цитоплазматические органеллы нейронов и клеток глии, включая митохондрии, эндоплазматический ретикулум и др. [57].

Кроме того, одним из ключевых механизмов развития процессов нейротоксичности ртути является нейровоспалительная реакция. Предполагается, что ртуть-индуцированная продукция фактора некроза опухоли (TNF-α) в головном мозге может оказывать значительное влияние на развитие аутизма [58]. Перинатальное воздействие неорганической ртути (iHg) также приводит к индукции аутоиммунного ответа головного мозга, характеризующегося инфильтрацией хелперных T-клеток CD4+ и накоплением IgG, способного взаимодействовать с клетками головного мозга [59]. Кроме того, исследования подтвердили, что воздействие ртути увеличивает активность систем презентации антигена [31]. Наконец, ртуть способна активировать фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и высвобождение IL-6 из тучных клеток человека, что может способствовать разрушению гематоэнцефалического барьера и формированию воспаления головного мозга [60].

Из глиальных элементов выделяют особую роль микроглии [61]. Было показано [62], что микроглиальные иммунные цитокины могут стимулироваться воздействием ртути. Кроме того, MeHg повышает продукцию глиального IL-6, который может рассматриваться как медиатор нейротоксичности [63].

В аспекте нейротоксичности ртути рассматривается и окислительный стресс. Считают [64], что первичной мишенью прооксидантного действия ртути являются антиоксидантные селенопротеины из-за высокого сродства ртути к группе -SeH. В частности, аффинность ртути к группе -SeH значительно выше, чем тиоловых групп [61]. Соответственно показано, что MeHg ингибирует активность глутатионпероксидаз и тиоредоксинредуктаз [65]. Ртуть-индуцированная активация NADPH-оксидазы может частично опосредовать увеличение продукции активных форм кислорода (АФК) [66]. Ртуть также способна вызывать изменения в митохондриальной цепи переноса электронов, что в конечном итоге приводит к нарушению энергетического гомеостаза и излишней продукции АФК [67].

В свою очередь, увеличение продукции АФК и окислительный стресс могут, по меньшей мере частично, опосредовать нейротоксические эффекты ртути. В частности, было продемонстрировано, что АФК-индуцированная активация сигнальных путей ERK½ и р38 связана с митохондриально-зависимым апоптозом нейроналов при действии MeHg [68]. Индуцированное MeHg продуцирование АФК снижает регуляцию активности глутаминсинтетазы, что влияет на использование глутамата [69]. Вместе с уменьшением его поглощения такие изменения могут приводить к чрезмерному накоплению глутамата и процессам эксайтотоксичности [70]. В этом случае окислительный стресс и вызванная им токсичность глутамата могут определять цитоскелетные изменения в нейронах [71].

Таким образом, в литературе имеется достаточно большое число исследований, свидетельствующих о влиянии избыточного содержания ртути на развитие РАС. С учетом механизмов нейротоксичности ртути, многие из которых соответствуют представлениям о патогенезе РАС, могут быть определены основные направления дальнейших исследований в обсуждаемой области: 1) определение воздействия ртути на материнский организм, особенно в период беременности, с целью определения возможности превентивной коррекции развития РАС у детей; 2) уточнение уровня ртути в организме ребенка с РАС в качестве одного из параметров, определяющих психометаболические нарушения; 3) разработка подходов к модуляции уровня ртути в организме ребенка с РАС.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 18−315−00103.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: tinkov.a.a@gmail.com