Углубленное изучение механизмов повреждения нервной ткани при рассеянном склерозе (РС) расширило наши представления о болезни и позволило считать РС не только демиелинизирующим, но и нейродегенеративным заболеванием. Традиционно Р.С. считался болезнью белого вещества (БВ) ЦНС, однако еще в прошлом столетии в нескольких патоморфологических исследованиях [1, 2] было показано наличие очагового поражения с вовлечением серого вещества (СВ). Эти предварительные данные о потенциальной патологии СВ первоначально игнорировались из-за недостатков методов гистохимического окрашивания, которые ограничивали изучение коркового С.В. Во второй половине XX века стало очевидным, что такие клинические проявления болезни, как когнитивная дисфункция [3—5] или эпилептические приступы [6—9], нельзя объяснить исключительно патологией Б.В. Появление современных методов иммуногистохимического исследования и развитие возможностей МРТ привели к более глубокому пониманию патологии СВ при Р.С. Оказалось, что вовлечение СВ может быть обширным, включая как демиелинизацию (корковые очаги), так и нейроаксональное повреждение.
Внедрение иммуногистохимических методов окрашивания улучшило визуализацию патологии СВ и позволило более подробно описать корковую демиелинизацию при Р.С. Согласно C. Gilmore и соавт. [10], очаги в коре головного мозга очень небольших размеров, но по объему демиелинизация СВ может превышать демиелинизацию Б.В. Корковые очаги демиелинизации занимают примерно 15—30% коркового СВ [10—12] и выявляются у 60—70% пациентов [13, 14].
Первоначальная классификация выделяла семь типов корковых очагов и была основана на связи между очагами и венозным кровоснабжением коры [15]. J. Peterson и соавт. [16] для практических целей разработали менее сложную классификацию, основанную на расположении очагов поражения в различных слоях коры, и выделили 3 подтипа: лейкокортикальный, интракортикальный и субпиальный. Наиболее распространенными являются субпиальные бляшки (3-й тип), на которые приходится до 60% от общего числа корковых очагов и 67% от общей площади очагового поражения, лейкокортикальные (1-й тип) и интракортикальные (2-й тип) очаги демиелинизации менее распространены [11, 17, 18]. В некоторых случаях вторично-прогрессирующего РС корковые очаги демиелинизации могут затрагивать до 68% общей поверхности коры [19]. Интенсивность повреждения нейронов в очагах 1-го типа в СВ в 3—4 раза ниже, чем в БВ [20]. В работе M. Vercellino и соавт. [21] было показано, что в корковых очагах снижение плотности нейронов может достигать 18—23%. Другие признаки патологических процессов, происходящих в СВ при РС, — утрата глиальных клеток (36%) и синаптических контактов (47%), были отмечены в работе С. Wegner и соавт. [18]. Карты вероятности поражения СВ и региональный анализ его атрофии позволили выявить специфическое топографическое распределение очагового и диффузного повреждения [22]. Большинство очагов в СВ было обнаружено в лобно-височных долях, с особой распространенностью в двигательных зонах. Высокая вероятность очаговой демиелинизации СВ наблюдается в гиппокампе, глубоком СВ и островке [23, 24], в то время как значительное увеличение распределения диффузной субпиальной демиелинизации, оцениваемой с помощью МРТ с напряженностью магнитного поля 7 Tл, наблюдается в передней поясной извилине [25]. Демиелинизация С.В. также наблюдается в лимбической системе и в мезиальной височной доле [26].
Иммуногистохимический анализ выявил не только обширную демиелинизацию неокортекса, но и архикортикальных структур (гиппокамп), и подкорковых образований (таламус, скорлупа, бледный шар, гипоталамус, черная субстанция и мозжечок) [17, 19, 24, 27, 28]. В гиппокампальном СВ средняя площадь демиелинизации может составлять 30%, а снижение плотности нейронов коррелирует с уменьшением средней площади поперечного сечения гиппокампа [29]. При изучении патологии СВ в гиппокампе было обнаружено несколько типов интрагиппокампальных и смешанных интрагиппокампально-перигиппокампальных очагов. Кроме того, наиболее крупные смешанные очаги коррелировали с выраженностью когнитивного дефицита. Нередко в гиппокампе обнаруживалась умеренная микроглиальная активация, в основном по краям очага демиелинизации [23]. Результаты исследования R. Dutta и соавт. [30] выявили, что при сходных значениях плотности аксонов в нормально выглядящем СВ и демиелинизированных областях, плотность синаптических контактов снижена в демиелинизированном гиппокампе. Другие признаки нейродегенерации в гиппокампе, включающие нарушение аксонального транспорта, глутаматный гомеостаз и выживаемость нейронов, также изучались в этой работе [30].
В то время как объем БВ остается достаточно стабильным в течение болезни, объем СВ постепенно уменьшается [31]. Большое количество работ последних лет посвящено изучению атрофии таламуса и гипоталамуса и ее связи с нарастающей инвалидизацией и прогрессированием когнитивной дисфункции [32, 33]. M. Houtchens и соавт. [34] выявили уменьшение объема таламуса на 16,8% у пациентов с РС при сравнении с группой здоровых (контроль). Атрофия таламуса и скорлупы описана уже на ранних стадиях РС [35]. При вторично-прогрессирующем РС (ВПРС) скорость потери объема СВ может в 14 раз превышать таковую у здоровых [36]. Другая область мозга с обширной корковой демиелинизацией — мозжечок [28]. A. Kutzelnigg и соавт. [28] описали демиелинизацию примерно 38,8% мозжечковой коры у 19 пациентов с ВПРС и 36,9% — у 10 пациентов с первично-прогрессирующим РС (ППРС), при этом в образцах мозжечка также были обнаружены аксональные сфероиды и уменьшение клеток Пуркинье, что свидетельствовало о протекающей нейродегенерации.
Исследования микрочипов, выполненные на корковой ткани, выявили изменения, связанные с митохондриальной функцией в демиелинизированных зонах моторной коры [37], аксональным транспортом и синаптической функцией [38], регуляцией дифференцировки олигодендроцитов [39] и интратекальным синтезом иммуноглобулина [40]. Поражение С.В. обычно характеризуется отсутствием лимфоцитарной инфильтрации, меньшим отложением антител и белков комплемента, а также отсутствием нарушения целостности гематоэнцефалического барьера по сравнению с БВ [16, 41, 42]. В ткани мозга больных, находившихся на поздних стадиях РС, большое количество иммунных клеток было обнаружено только при поражениях СВ 1-го типа (лейкокортикальный): все другие поражения СВ были классифицированы как относительно «невоспалительные» [15—17]. С. Lucchinetti и соавт. [43] показали, что степень лимфоцитарной инфильтрации СВ зависит от стадии заболевания: пенистые макрофаги, участвующие в текущей демиелинизации, были найдены при биопсии в активных очагах СВ у 66% пациентов с ранним РС, но редко выявлялись в СВ у пациентов с ВПРС [44]. Несмотря на доказательства роли Т-лимфоцитов CD4+ в патогенезе заболевания, по данным аутопсийных исследований, Т-клетки CD8+ чаще выявляются в СВ и в паренхиме мозга, чем Т-лимфоциты CD4+ [44, 45]. Наличие периваскулярных T-клеток CD8+ наблюдалось в 77% интракортикальных очагов при биопсии с различной частотой в зависимости от области исследования (с уменьшением числа от лейкокортикальных до интракортикальных очагов и наименьшим — в субпиальных бляшках) [16, 44]. Периваскулярные Т- и В-клеточные инфильтраты также описаны в интракортикальных и субпиальных очагах при прогрессирующем РС, особенно при наличии признаков активации воспаления [46]. Причины гетерогенного распределения T-клеток CD8+ в коре головного мозга, их относительно более высокая частота в лейкокортикальных и интракортикальных бляшках по сравнению с субпиальными очагами, а также их локализация в периваскулярных муфтах в настоящее время не ясны [44]. Кроме того, продемонстрирована тесная топографическая связь между субпиальными очагами и менингеальными воспалительными инфильтратами, которые, по мнению некоторых исследователей [19, 43, 47, 48], способствуют как корковой демиелинизации, так и прогрессированию инвалидизации при Р.С. Субпиальная демиелинизация и атрофия коры более выражены в глубоких инвагинациях кортекса [18, 28, 49]. Вероятно, региональные различия движения цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и/или ее застой могут вести к формированию экранированной ниши (или микроокружению) для персистенции лимфоидных структур в пределах мозговых борозд. Существует предположение, что подобная ситуация может поддерживать местный иммунный ответ, особенно обогащенный B-лимфоцитами CD20+ и плазмобластами, но также включающий Т-клетки CD4+ и CD8+ фенотипов и макрофаги, которые хронически генерируют воспалительные, цитотоксические и, возможно, миелинотоксические медиаторы, циркулирующие в ЦСЖ и свободно распространяющиеся по всему субарахноидальному пространству. Эти медиаторы могут пересекать пиальную мембрану по отношению к соседствующему СВ и опосредовать диффузное и очаговое субпиальное повреждение СВ при РС [50]. Высвобождение и циркуляция специфических, но пока еще неизвестных факторов в ЦСЖ, находящихся в коре головного мозга, может объяснить тот факт, что субпиальная корковая демиелинизация является одной из наиболее специфических особенностей патологических изменений при РС [51]. У пациентов с обширным менингеальным воспалением и эктопическими В-клеточными фолликулами выявлены более выраженная демиелинизация СВ и постепенная утрата нейронов с I по IV слои коры [49]. Вместе с тем следует отметить, что у пациентов с эктопическими В-клеточными фолликулами отмечено более агрессивное течение болезни, более ранний дебют заболевания и ранняя смертность [48]. Описанные в глубоких бороздах височной, поясничной, инсулярной и лобной коры эктопические B-клеточные фолликулоподобные структуры у пациентов с ранним ремиттирующим и прогрессирующим РС [43, 44, 46] являются иммунореактивными для вируса Эпштейна—Барр (ВЭБ) [48]. На основании нескольких эпидемиологических исследований появилась гипотеза об участии ВЭБ в патогенезе РС [52—54], а белки ВЭБ и РНК были обнаружены в B-клетках в мозговых оболочках и периваскулярных пространствах пациентов с РС с обширными менингеальными инфильтратами и корковой демиелинизацией [55—57]. Было высказано предположение о том, что неспособность контролировать латентную ВЭБ-инфекцию в таком иммунно-привилегированном месте, как субарахноидальное пространство, может привести к рецидивированию интратекальной реактивации ВЭБ и повреждению тканей в близлежащем СВ [58, 59]. Тем не менее в ряде других исследований [60, 61] не удалось обнаружить ВЭБ в головном мозге или в бляшках пациентов с РС.
Поведение активированной микроглии и ее фенотип при корковых поражениях при РС еще также предстоит определить. Показано, что число активированных клеток микроглии и степень их активации коррелируют с плотностью фрагментированных нейронов при очаговом поражении СВ [16], что свидетельствует об уязвимости дендритов и аксонов к микроглиальной активации [62]. В посмертных гомогенатах демиелинизированных и недемиелинизированных областей коры головного мозга, полученных от больных с РС, было установлено, что демиелинизация СВ связана с повышенной активностью миелопероксидазы, которая экспрессируется CD68-позитивным подтипом активированной микроглии, выявленной в активных участках демиелинизации СВ по краю бляшки, но не микроглией, присутствующей в соседней недемиелинизированной коре [63]. Кроме того, наличие активированной микроглии при поражениях CВ у пациентов с РС коррелирует с очаговой потерей переносчиков глутамата [64]. Механизмы повреждения СВ при РС остаются недостаточно изученными.
Существуют две концепции: поражение СВ первично и идет параллельно с изменениями в БВ либо вторично, т. е. является следствием патологического процесса в БВ [20]. Более детальное изучение патологии СВ с помощью новейших методов МРТ, вероятно, позволит внести больший вклад в понимание патогенеза патологических изменений как в корковом, так и в глубинном СВ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
e-mail: nkhachanova@gmail.com