Хроническая инсомния представляет собой повторяющиеся нарушения инициации, длительности, консолидации или качества сна, которые возникают, несмотря на наличие условий для нормального сна, и проявляются различными вариантами ухудшения дневного самочувствия: повышенной дневной сонливостью, снижением внимания, памяти, повышенной утомляемостью, эмоциональной лабильностью. Кроме того, инсомния является фактором риска развития других соматических и психических расстройств: повышает риск развития артериальной гипертензии [1], хронической болезни почек [2], сахарного диабета [3], инфарктов и инсультов [4, 5]. Современное общество характеризуется высокой распространенностью инсомнии, более 1/3 населения сообщают о ее симптомах [6].

Этиология и патофизиология инсомнии включает генетическую предрасположенность, поведенческие и физиологически факторы, которые суммарно проявляются в гиперактивации симпатической нервной системы [7]. Предполагают, что такая гиперактивация, повышенная в ночное время, может быть значимой для развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.

Среди сосудистых заболеваний головного мозга предметом пристального изучения являются немые инфаркты (НИ). НИ мозга — небольшие субкортикальные инфаркты, не сопровождающиеся клинической картиной инсульта, в отличие от таких же по размерам и патогенезу инфарктов, которые проявляются остро возникающей очаговой неврологической симптоматикой и называются лакунарными инфарктами (ЛИ). Основоположником изучения патогенеза ЛИ и НИ был С. Fisher [8], который в период 1955—1973 гг. опубликовал ряд работ, основанных на клинико-патологоанатомических сопоставлениях. Он описал клинические варианты ЛИ и соответствующие им патоморфологические изменения в виде заполненных жидкостью полостей (лакун), которые образовывались на месте малых субкортикальных инфарктов, возникших вследствие окклюзии мелкой перфорирующей артерии.

Внедрение в практику МРТ головного мозга позволило прижизненно фиксировать наличие ЛИ и НИ, что определило стремительное развитие исследований в этой области. Современные эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что ЛИ составляют 25% всех ишемических инсультов, а НИ встречаются значительно чаще, чем ЛИ, и наблюдаются более чем у 20% пожилых, которые считают себя здоровыми [9, 10]. Только часть ЛИ и НИ трансформируется в лакуны. Другими вариантами исхода НИ и ЛИ являются очаги гиперденсного белого вещества или полное исчезновение очаговых изменений [11, 12]. Множественные Н.И. и диффузное поражение белого вещества (лейкоареоз) являются проявлением хронической прогрессирующей патологии мелких артерий и основной причиной нарушения походки и деменции у пожилых [10, 13]. Патогенез развития НИ до конца не понятен и является предметом пристального изучения ввиду их высокой распространенности и клинической значимости. Доказанными факторами риска развития НИ являются возраст, артериальная гипертензия, атеросклероз сонных артерий и метаболический синдром [9]. Роль инсомнии в развитии НИ практически не изучалась.

Провели комплексное обследование 76 мужчин 40—85 лет с наличием доказанных факторов риска НИ.

Критерии включения больных в исследования: возраст от 40 до 85 лет, мужской пол, наличие хотя бы одного значимого фактора риска НИ (гипертоническая болезнь, сахарный диабет, ожирение, атеросклероз брахиоцефальных артерий). Критерии исключения: наличие симптомного острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, тяжелая степень обструктивного апноэ сна (индекс апноэ/гипопноэ — ИАГ ≥30), несосудистые заболеваниями головного мозга (рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, опухоли), деменция, фибрилляция предсердий, пороки клапанов сердца, онкологические заболевания, прием антикоагулянтов.

Для верификации НИ всем пациентам выполняли МРТ головного мозга на аппарате Magnetom Verio фирмы «Siemens» с напряженностью магнитного поля 3 Тл. Стандартное обследование проходило с использованием T1- и T2-ВИ в трех плоскостях и тяжело-взвешенных по T2 в аксиальной плоскости (TIRM), по которым определяли наличие и количество очагов сосудистого генеза и их размеры. К НИ мозга относили очаги гиперинтенсивности на T2- и TIRM-изображениях в субкортикальных, перивентрикулярных и глубинных отделах полушарий и содержащие жидкость полости (лакуны), окруженные гиперденсным кольцом от 3 до 15 мм в диаметре на аксиальных срезах.

Для объективизации и оценки выраженности нарушений сна всем пациентам проводились ночное полисомнографическое исследование в условиях лаборатории сна на приборе Nicolet one с регистрацией электроэнцефалограммы в 4 отведениях, электроокулограммы, электромиограммы, положения тела в постели, ороназального потока воздуха, дыхательных движений брюшной и грудной стенок, уровня насыщения крови кислородом (сатурация) и ЭКГ. По результатам полисомнографии оценивали общее время сна, латентность устойчивого сна, эффективность сна, ИАГ.

Диагностику атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий проводили на УЗ-сканере ALPIO-300 фирмы «Toshiba» (Япония) с соблюдением методических условий Мангеймского консенсуса (Mannheim Carotid Intima—Media Thickness and Plaque Consensus (2004—2006—2011) [14].

Наличие и выраженность когнитивных нарушений оценивали с помощью батареи тестов для оценки лобной дисфункции (Frontal Assesment Battery — FAB) и краткой шкалы оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE). Для определения эмоционально-волевых нарушений использовали Госпитальную шкалу тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale — HADS).

Лабораторная диагностика включала оценку дисфункции эндотелия (фактор фон Виллебранда, гомоцистеин), маркеров воспаления (С-реактивный белок ультрачувствительный — hsСРБ), параметров гемостаза (АПТВ, фибриноген, АТ III, Р-селектин, D-димер, PAI-1). С целью интегральной оценки плазменного гемостаза использовали глобальный тест тромбодинамики (ТД) с расчетом скорости роста сгустка (V). Все исследования выполняли в отделе лабораторной диагностики Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова на биохимическом анализаторе Unicel DxC600 («Beckman Coulter», США), анализаторе гемокоагуляции ACL Elite Pro фирмы «Instrumentation Laboratory» (США), иммунохемилюминесцентном анализаторе Immulite 2000 («Siemens», Германия), регистраторе тромбодинамики Т2 («Гемакор», Россия).

Артериальная гипертензия была диагностирована у 63 (85%) больных, атеросклероз сонных артерий — у 53 (70%), диабет — у 9 (12%), нарушение толерантности к глюкозе — у 25 (33%), ожирение — у 20 (26%) пациентов. В зависимости от выраженности сосудистого поражения головного мозга были выделены две группы пациентов. В 1-ю группу вошли 20 мужчин, у которых по данным МРТ было выявлено не более 4 мелких сосудистых очагов, 2-ю группу составили 56 мужчин с множественными сосудистыми очагами (от 5 до 25). Характеристики очагов соответствовали критериям НИ.

Сравнение выделенных групп по распространенности факторов риска (табл. 1)

В 1-й и 2-й группах больных была выявлена высокая частота тревоги и депрессии по шкале HADS — у 35 и 59% пациентов соответственно (р=0,07). Выраженность тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с множественными очагами тоже была несколько выше, но эти различия не достигли уровня статистической значимости.

При оценке когнитивных функций по шкалам MMSE и FAB было выявлено наличие умеренных когнитивных расстройств у 13 (65%) пациентов 1-й группы и у 38 (68%) во 2-й. Сравнение выраженности когнитивных нарушений по средним значениям показало отсутствие различий между группами по шкале MMSE и несколько более выраженные когнитивные нарушения по шкале FAB во 2-й группе (см. табл. 2).

Клинически диагноз «инсомния» был поставлен у 35 (46%) пациентов. Достоверно большая частота таких случаев была во 2-й группе по сравнению с 1-й (54 и 25% соответственно, р<0,05). Объективная оценка сна по данным полисомнографии выявила тенденцию к уменьшению общего времени сна и увеличению латентности устойчивого сна у пациентов с множественными НИ мозга. Достоверные различия между группами были определены только по эффективности сна со снижением этого показателя во 2-й группе (см. табл. 2).

Изучение маркеров сосудистого поражения головного мозга показало, что распространенность нарушений гемостаза, дисфункции эндотелия и признаков воспаления была выше референтных значений в обследованных группах и составляла по уровню гомоцистеина 57 и 71% соответственно в 1-й и 2-й группах (р>0,05), повышение фактора фон Виллебранда — 40 и 34% (р>0,05), уровня hsСРБ — 50 и 48% (р>0,05), PAI-1 — 60 и 58% (р>0,05), D-димера — 35 и 28% (р>0,05). При сравнении по группам показателей дисфункции эндотелия (гомоцистеин и фактор фон Виллебранда), маркеров воспаления (hsСРБ) и отдельных маркеров гемостаза (АПТВ, фибриноген, АТ III, Р-селектин, PAI-1 и D-димер) достоверных различий выявлено не было. Единственным из исследованных показателей, значение которого значимо выше в группе с множественными НИ, была скорость роста сгустка, определяемая с помощью теста ТД (табл. 3).

Настоящее исследование выявило распространенность более высоких по сравнению с нормой показателей эндотелиальной дисфункции, воспаления и нарушений гемостаза у пациентов обеих групп, в то же время только выраженность гиперкоагуляции, определяемая по тесту ТД, имела значимую связь с количеством НИ мозга.

Результаты корреляционного анализа подтвердили наличие связи между эффективностью сна и количеством сосудистых очагов (r=0,29; p<0,05) и эффективностью сна и скоростью роста сгустка (r=0,24; p<0,05). Эти данные позволяют предположить, что инсомния, проявляющаяся уменьшением времени сна и его фрагментацией, является одной из причин развития гиперкоагуляции с тромбозом мелких сосудов и развитием НИ мозга.

Малые субкортикальные инфаркты (ЛИ и НИ) выделяют в отдельный подтип ишемических инфарктов, что подразумевает наличие специфических факторов риска и особенностей патогенеза этих инфарктов в отличие от атеротромботических и кардиоэмболических корково-подкорковых инфарктов. Точный механизм, определяющий развитие НИ, неизвестен. Патогенез малых субкортикальных инфарктов может быть связан с патологией мелких артерий (артериолосклероз), микроэмболией, гипоперфузией, эндотелиальной дисфункцией, вазоконстрикцией, нарушением ауторегуляции и неспецифическим воспалением [15]. Настоящее исследование показало значимую распространенность повышения уровня наиболее часто оцениваемых лабораторных маркеров сосудистого поражения (гомоцистеина, фактора фон Виллебранда, уровня hsСРБ, PAI-1, D-димера) у пациентов с наличием факторов сосудистого риска. Однако связи этих изменений с выраженностью сосудистого поражения выявить не удалось, что не позволяет делать вывод об их прогностической значимости.

Ограничением исследования являлось обследование пациентов на начальном этапе развития патологического процесса, когда уровень когнитивных нарушений не достигает стадии деменции, что не дает возможности рассматривать проблему в целом и делать окончательные выводы о роли исследованных лабораторных маркеров и инсомнии в развитии Н.И. Исключение пациентов с деменцией из обследования было обусловлено интересом к изучению наиболее значимых факторов риска и механизмов, запускающих развитие патологии мелких артерий, т. е. той стадии, когда лечение и профилактика прогрессирования могут быть наиболее эффективными.

Роль инсомнии в развитии патологии мелких церебральных сосудов и сосудистых когнитивных нарушений неизвестна. Результаты недавно выполненного метаанализа [16] показали связь инсомнии с деменцией альцгеймеровского типа. Предполагают, что уменьшение продолжительности сна и его фрагментация приводят к прогрессированию нейродегенеративных заболеваний из-за ухудшения дренажной функции и накопления токсинов, в том числе β-амилоида, так как удаление токсинов с участием глимфатической системы осуществляется преимущественно во время сна [16].

Можно предположить, что выявленное в настоящем исследовании прогрессирование поражения белого вещества головного мозга при дефиците сна также может быть связано со снижением дренажной функции, если придерживаться представлений J. Wardlaw и соавт. [15] о значимом токсическом действии компонентов плазмы, проникающих в ткань мозга при поражении мелких сосудов вследствие нарушения гематоэнцефалического барьера. С другой стороны, полученные данные о более выраженном нарушении плазменного гемостаза у пациентов с множественными НИ и наличие связи между выраженностью инсомнии и активацией плазменного гемостаза позволяют предположить, что инсомния может быть добавочным фактором риска тромботического поражения мелких артерий. Определяя роль инсомнии в развитии НИ, можно заключить, что уменьшение продолжительности сна и его фрагментация могут способствовать прогрессированию поражения мозга, вызванного патологией мелких артерий. Получены предварительные данные о возможной роли инсомнии в развитии как ишемического (через активацию плазменного гемостаза), так и токсического (из-за снижения дренажной функции) поражения белого вещества мозга при патологии мелких церебральных сосудов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: olvitikhomirova@gmail.com