Семейную височную эпилепсию (СВЭ) как одну из форм моногенной эпилепсии впервые описали в 1996 г. S. Berkovic и соавт. [1]. В настоящее время, согласно базе данных OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)^​1​᠎, выделяют 8 типов СВЭ, как правило, с доминантным наследованием, которые различаются клинико-электроэнцефалографическими особенностями, наличием либо отсутствием структурных изменений височной доли и мутациями в определенном гене.

СВЭ 5-го типа (ОМIМ 614417) обусловлена мутацией гена СРА6 (carboxypeptidase A6), расположенного на 8-й хромосоме в локусе 8q13.2 (ОМIМ 609562). Ген CPA6 экспрессируется в головном мозге и других тканях человека и животных, особенно активно — во время развития организма. Кодируемый им фермент карбоксипептидаза A6 (CPA6) является членом подсемейства A/B металлокарбопептидаз M14 [2]. Активная форма пептидазы CPA6 плотно связывается с внеклеточным матриксом, где удаляет C-концевые гидрофобные аминокислоты из пептидов и белков [3]. Мутации в гене CPA6 идентифицированы сначала при аутосомно-рецессивных фебрильных судорогах и у пациентов с СВЭ [2, 4], позднее — при ювенильной миоклонической эпилепсии [3]. Кроме того, у пациентов с фокальной эпилепсией и фебрильными судорогами было выявлено увеличение метилирования промотора гена CPA6 [5].

Учитывая, что в отечественной литературе случаи СВЭ 5-го типа пока не описаны, приводим собственное клиническое наблюдение.

Пациентка Анна Т., 16 лет, находилась под наблюдением в течение 2 лет. Основной жалобой больной были приступы системного головокружения, как правило, левой направленности, сопровождавшиеся вестибулярной атаксией, тошнотой и рвотой, а иногда и нарушением сознания.

Из анамнеза жизни: наследственность по эпилепсии в семье не отягощена. Больная родилась от первой беременности, протекавшей на фоне легкой анемии и кольпита у матери, срочных родов с оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов. На первом году жизни наблюдалась неврологом по поводу синдрома вегето-висцеральных дисфункций. Нервно-психическое развитие протекало в соответствии с возрастом.

Из анамнеза заболевания: первый сильный приступ, послуживший поводом для госпитализации, произошел 06.10.16, в возрасте 14 лет. Утром, когда девочка находилась дома одна, возникло сильное головокружение влево, которое сочеталось со рвотой и общей слабостью, невозможностью ходить и даже стоять. Пациентка смогла позвонить родственникам по телефону и сказать, что ей плохо, пыталась ползти к двери, чтобы открыть ее, но потеряла сознание. Бабушка, пришедшая примерно через 20 мин после начала приступа, обнаружила девочку без сознания, с признаками непроизвольного мочеиспускания и дефекации. После возвращения сознания обращали на себя внимание необычно широко открытые глаза «навыкате» и выраженная «вялость». По скорой помощи девочка была госпитализирована в инфекционную больницу с подозрением на гастроэнтерит.

После выписки из стационара пациентка обследовалась амбулаторно у невролога по поводу «синкопального состояния». По данным энцефалографии (ЭЭГ) бодрствования от 31.10.16 выявлены элементы эпилептиформной активности в темпоропариетальной зоне слева. При рентгенографии шейного отдела позвоночника патологии не обнаружено. При транскраниальной допплерографии определен атипичный уровень входа обеих позвоночных артерий в костный канал (С4) без гемодинамических нарушений.

Пароксизмы головокружения стали повторяться с частотой до нескольких раз в неделю, как правило, по утрам. Они длились от нескольких минут до часа. Через 5—10 мин после их начала появлялись тошнота, а изредка и рвота, приносившая некоторое облегчение. Сократить длительность приступа пациентка могла только с помощью засыпания. Если в период приступа больная была дома, то сразу ложилась спать. Если находилась в школе, то звонила родственникам, чтобы те сопроводили ее до дома, поскольку могла идти только с поддержкой или «по стеночке». Сонливость после приступа могла сохраняться в течение суток, однако на следующее утро пациентка чувствовала себя «практически здоровой». В связи с пароксизмами она прекратила посещать танцевальный кружок, в котором занималась с детства. Кроме того, в течение 3 мес после дебюта заболевания у пациентки постепенно ухудшились память и успеваемость в школе, появились раздражительность и агрессивность.

Поступила для обследования в неврологическое отделение Детской клинической больницы им. П.И. Пичугина 13.01.17. При первом нейровизуаляционном обследовании общемозговой и очаговой неврологической симптоматики у больной выявлено не было. Не было также отмечено патологии в общем и биохимическом анализах крови.

В дальнейшем в ходе ЭЭГ-мониторирования в бодрствовании была зарегистрирована негрубая эпилептиформная активность в виде острых волн и комплексов «острая—медленная волна» в лобно-теменно-височных отведениях с двух сторон и тенденцией к распространению по полушариям, а во сне — единичные комплексы «спайк—медленная волна» с акцентом в левых лобных отведениях в структуре паттерна гипнагогической гиперсинхронизации (рис. 1).

При МРТ головного мозга очаговых изменений обнаружено не было, однако отмечалось ретроцеребеллярное расширение арахноидального пространства. Проводился дифференциальный диагноз эпилепсии с транзиторными ишемическими атаками в вертебрально-базилярной системе и вестибулярной мигренью.

Больная была выписана с диагнозом: идиопатическая фокальная эпилепсия, вестибулярные приступы. Ей было назначено лечение вальпроевой кислотой 30 мг/кг/сут (в гранулах). После выписки приступы стали возникать реже, протекать легче, тем не менее сохранялись. В связи с их повторением в школе и трудностями с усвоением школьного материала в марте 2017 г. пациентка была переведена на индивидуальное обучение, хотя продолжала поддерживать внеучебные отношения с одноклассниками.

После двух эпизодов выраженного системного головокружения с падением и рвотой, возникших с интервалом в неделю, вновь 11.10.17 поступила в неврологическое отделение вышеуказанной больницы. По данным ЭЭГ, записанной во второй стадии сна, были зарегистрированы элементы пароксизмальной активности в виде комплексов «острая—медленная волна» в лобно-височной области. Диагноз и лечение в процессе пребывания больной в стационаре изменены не были.

В течение 2 нед после выписки приступов не было, однако 28.11.17 вновь произошел приступ длительностью более получаса, протекавший не только с нарушением сознания, но и (впервые) с судорогами. Приступ развился на улице. Появились головокружение влево и одышка с затруднением выдоха, а через несколько минут — двукратная рвота. В начале пароксизма девочка нажала кнопку вызова на телефоне и, хотя уже не могла говорить, бабушка слышала разговоры людей, находившихся вокруг больной, и смогла найти внучку. Со слов пациентки, она упала из-за сильного головокружения и не могла встать, 2 раза «отключалась» на 3—5 мин. Врач скорой помощи зафиксировал выраженный горизонтальный нистагм, кратковременные тонико-клонические генерализованные судороги и госпитализировал девочку в неврологическое отделение для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения Городской клинической больницы № 4 с подозрением на субарахноидальное кровоизлияние или инсульт в вертебрально-базилярной системе.

При поступлении в больницу никакой очаговой симптоматики, в том числе нистагма, не наблюдалось. По данным ЭЭГ бодрствования были выявлены признаки «снижения порога судорожной готовности» головного мозга в виде билатерально-синхронных вспышек гиперсинхронных тета- и дельта-волн. При К.Т. головного мозга макроструктурных патологических изменений не было обнаружено. После обследования больная была выписана с диагнозом: идиопатическая эпилепсия, комплексные парциальные приступы, состояние после генерализованного приступа. Было высказано предположение о наличии у больной первичной эпизодической атаксии 2-го типа.

Через неделю после выписки у пациентки возобновились приступы головокружения, повторявшиеся с частотой от 1 до 3 раз в мес. В связи с подозрением на наследственный генез пароксизмов было решено провести молекулярно-генетическое исследование. При секвенировании ДНК по панели «Наследственные эпилепсии» в лаборатории молекулярной патологии «Геномед» 09.04.18 была обнаружена описанная ранее при СВЭ 5-го типа гетерозиготная мутация в 6 экзоне гена СРА6 (chr8:68419071T>C, rs376266840), приводящая к замене аминокислоты в 196 позиции белка (p.Hisl96Arg, NM_020361.4). Кроме того, 12.07.18 методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру в 6 экзоне гена CPA6 у пациентки была подтверждена нуклеотидная замена chr8:68419071T>C в гетерозиготном состоянии.

Последний, третий раз больная была госпитализирована в неврологическое отделение Детской клинической больницы им. П.И. Пичугина 04.05.18. В ходе ЭЭГ-мониторирования в бодрствовании была зарегистрирована эпилептиформная активность в виде комплексов «острая—медленная волна» в центрально-теменно-височных отведениях, более четко — слева, а во сне — острые волны и комплексы «острая—медленная волна» в лобно-височных областях, преимущественно в структуре физиологических паттернов сна (рис. 2).

Учитывая наличие редких приступов головокружения, затруднений в учебе и эпилептиформной активности при ЭЭГ, а также жалоб на боли в животе после приема вальпроатов, было решено перейти на альтернативную монотерапию: пациентке был назначен леветирацетам 40 мг/кг/сут. Больная была выписана с диагнозом: семейная височная эпилепсия, тип 5.

После замены антиконвульсанта пациентка отметила исчезновение болей в животе и улучшение внимания и памяти. Сдав по индивидуальному графику экзамены за 9-й класс, девочка поступила в автотранспортный колледж и стала заниматься «вместе со всеми». Летом 2018 г. приступов у нее не было, однако позднее, осенью они стали повторяться. Пациентка перенесла 6 приступов, развивавшихся, как правило, по утрам, что давало ей возможность сразу ложиться спать на 2—3 ч, и рвоты не возникало. Только один пароксизм (31.10.18), проявлявшийся головокружением не влево, как обычно, а вправо, сопровождался повышением артериального давления до 140/90 мм рт.ст. и однократной рвотой.

Таким образом, ведущим проявлением заболевания в описанном наблюдении были фокальные приступы системного головокружения длительностью от нескольких минут до часа, сопровождавшиеся вестибулярной атаксией и иногда рвотой, возникавшие в период бодрствования с частотой до нескольких раз в неделю. Кроме того, в течение нескольких месяцев присоединились признаки когнитивных (ухудшение памяти и успеваемости в школе) и эмоциональных (раздражительность и агрессивность) нарушений. При ЭЭГ бодрствования и сна выявлялась невыраженная эпилептиформная активность в теменно-височной и лобно-височной зонах. При нейровизуализации значимых изменений не определялось. За время наблюдения в течение 2 лет у пациентки возникли два «тяжелых» приступа, сопровождавшиеся нарушением сознания и потребовавшие дифференциальной диагностики с транзиторными ишемическими атаками в вертебрально-базилярной системе. Точный диагноз заболевания «семейная височная эпилепсия 5-го типа» был установлен только при молекулярно-генетическом исследовании, которое позволило обнаружить мутации гена СРА6.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Малов А.Г. — https://orcid.org/0000-0002-2946-9158; e-mail: malovag1959@mail.ru

Кулеш А.А. — https://orcid.org/0000-0001-6061-8118; e-mail: aleksey.kulesh@gmail.com

Вшивков М.И. — https://orcid.org/0000-0002-6900-4320; e-mail: newrolog.m@yandex.ru

Автор, ответственный за переписку: Малов Александр Германович — e-mail: malovag1959@mail.ru