Оценка реологических показателей крови у пациентов с острым ишемическим инсультом при применении препарата мексидол

Авторы:
  • Д. М. Плотников
    Кафедра неврологии и нейрохирургии ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия
  • М. Н. Штегмайер
    Кафедра неврологии и нейрохирургии ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия
  • О. И. Алиев
    НИИ фармакологии и регенеративной терапии им. Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ Российской академии наук, Томск, Россия
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019;119(3): 76-82
Просмотрено: 1045 Скачано: 81

Ишемические нарушения мозгового кровообращения представляют одну из ведущих проблем современной медицины, что связано с высоким уровнем смертности, длительной утратой трудоспособности и выраженной инвалидизацией населения. Согласно оценке глобального бремени болезней (англ: Global Burden of Disease) [1], смертность от цереброваскулярных заболеваний стоит на втором месте в мире после кардиоваскулярных заболеваний. При ишемическом инсульте (ИИ) уменьшение поступления кислорода и глюкозы вследствие нарушения макро- и микроциркуляции является ключевым моментом, запускающим каскад необратимых изменений в головном мозге [2, 3]. Ухудшение реологических свойств крови увеличивает область ишемического повреждения, вызывает локальный стаз, закупорку капилляров, снижение транспорта кислорода и гипоксию [4].

Существенный вклад в патофизиологию острого ИИ вносят клеточные элементы, главным образом эритроциты, так как они составляют 98% от клеточного объема крови. Эритроциты в сосудистом русле проходят через капилляры диаметром 5—10 мкм за счет уникальной способности мембраны эритроцита изменять форму (деформироваться) под действием разнообразных факторов (повышение напряжения в капиллярной сети, влияние лекарственных агентов) [5].

Дискоидная форма эритроцитов отвечает не только за высокую способность к деформации, но и за кислородтранспортную функцию. В процессе изменения формы эритроцита происходит перемешивание цитоплазмы внутри него, что способствует переносу кислорода и активизации процессов окси- и дезоксигенации гемоглобина. При изменениях формы, нарушениях вязкоупругих свойств мембраны эритроцитов и вязкости их внутриклеточного содержимого происходит снижение их деформируемости и повышение вязкости крови при высоких скоростях сдвига [6, 7].

В головном мозге при гипоксии наблюдается интенсивное и продолжительное усиление перекисного окисления липидов, вследствие активации процессов свободнорадикального окисления в билипидном слое биологических мембран [8, 9]. Ишемия инициирует каскад биохимических реакций, лежащих в основе тканевого повреждения. При дефиците кислорода происходит повышение сдвиговой вязкости мембраны за счет образования в мембранах клеток высокомолекулярных белковых агрегатов и изменений белково-липидной структуры мембран [9, 10]. Структурные изменения мембраны эритроцитов приводят к повышению их агрегируемости и снижению деформируемости, что усугубляет ишемию мозга.

Нарушения функционального состояния эритроцитов приводят к расстройствам микроциркуляции и являются важным фактором патогенеза ишемического нарушения мозгового кровообращения [9, 10]. За последние годы проведено большое количество экспериментальных исследований, позволивших получить неоспоримые доказательства того, что ранняя нейропротекция позволяет восстановить до 80% объема ишемизированной ткани мозга [11]. В соответствии с различными механизмами повреждения ткани мозга при ишемии установлены мишени для терапевтического вмешательства [12, 13].

Отечественный препарат мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) является наиболее эффективным и широко применяемым в мультимодальной нейропротекции, что подтверждено целым рядом клинических исследований [14—16]. Препарат нормализует клеточный энергосинтез, нарушенный при ишемии, нейтрализует свободные радикалы, стабилизирует мембрану клеток, подавляя перекисное окисление липидов [14, 17, 18]. Сочетание в структуре мексидола двух соединений — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и янтарной кислоты — обеспечивает его хорошую проходимость через гематоэнцефалический барьер, воздействие на различные мишени, следствием чего является широкий спектр эффектов препарата и высокий терапевтический потенциал [17]. К настоящему времени накоплен достаточно большой объем знаний об эффективности применения мексидола при ишемических нарушениях мозгового кровообращения. В проведенных исследованиях [15, 19] показана безопасность препарата и положительный эффект уменьшения выраженности двигательного дефицита и восстановления повседневной активности в остром периоде И.И. Наилучший клинический эффект был получен при длительной непрерывной терапии мексидолом — в начале лечения внутримышечные или внутривенные инъекции с последующим переходом на таблетированную форму [15]. В работе Ж.Ю. Чефрановой и соавт. [16] проведена оценка эффективности применения мексидола в острый период ИИ в сочетании с тромболитической терапией.

По нашему мнению, остается малоизученным вопрос об эффекте производных янтарной кислоты на реологические показатели крови у больных с острой цереброваскулярной патологией.

Цель исследования — изучение влияния препарата мексидол на реологические показатели крови у пациентов с острым ИИ.

Материал и методы

В исследование были включены 80 пациентов: 60 — с ИИ (средний возраст 62±12 лет) и 20 здоровых, вошедших в группу контроля (средний возраст 56±4 года).

Критериями включения в группу пациентов с ИИ были первичный полушарный ИИ, госпитализация в стационар в течение первых 12 ч от начала заболевания, подтвержденный диагноз ИИ по данным КТ головного мозга. Критериями исключения из исследования являлись проведение тромболитической терапии, наличие у пациента при поступлении острого инфекционно-воспалительного заболевания, наличие хронических заболеваний, влияющих на реологические показатели крови не сердечно-сосудистой этиологии (например, заболевания крови), тяжелый неврологический дефицит (по NIHSS >15 баллов), выраженные нарушения витальных функций (оценка по шкале комы Глазго <13 баллов), смерть пациента.

Пациенты с ИИ были разделены на две группы. Основную группу составили 32 больных, 16 мужчин и 16 женщин (средний возраст 62±12 лет), получавшие мексидол в дозе 500 мг/сут внутривенно в течение 20 сут. В группу сравнения вошли 28 больных, 16 мужчин и 12 женщин (средний возраст 62±11 лет), получавших сульфат магния в дозе 2000 мг/сут внутривенно в течение 20 сут.

Диагноз и патогенетический вариант развития ИИ устанавливались на основании данных анамнеза, клинической картины заболевания, неврологического и соматического статуса, общего и биохимического исследований крови, результатов КТ головного мозга, дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий, ЭКГ, Эхо-КГ. В соответствии с критериями TOAST выделены следующие подтипы инсультов: атеротромботический — 42%, кардиоэмболический — 32%, лакунарный — 13%, инсульт неуточненной этиологии — 13%. В группу пациентов, получавших впоследствии мексидол, вошли 12 больных с атеротромботическим инсультом, 10 — с кардиоэмболическим, 6 — с лакунарным и 4 — с двумя потенциально возможными причинами инсульта. В группу пациентов, получавших впоследствии магнезии сульфат, вошли 13 больных с атеротромботическим инсультом, 9 — с кардиоэмболическим, 2 — с лакунарным и 4 — с инсультом неуточненной этиологии.

В проводимом исследовании в основную группу и группу сравнения были включены пациенты с легкой и умеренной степенью тяжести инсульта, общей оценкой по шкале NIHSS при поступлении от 1 до 15 баллов. В основной группе у 7 пациентов были выявлены минимальные нарушения (NIHSS 1—4 балла) и у 15 пациентов неврологический дефицит составил 5—10 баллов по шкале NIHSS, у 10 неврологические симптомы насчитывали 11—15 баллов по шкале NIHSS. В группе сравнения выраженность неврологического дефицита составила у 4 пациентов 1—4 балла, у 13 пациентов — 5—10 баллов, у 11 пациентов 11—15 баллов по шкале NIHSS.

Основная группа и группа сравнения были сопоставимы по полу, возрасту, степени неврологического дефицита (рис. 1, 2)

Рис. 1. Динамика неврологического статуса в баллах по шкале NIHSS у пациентов с ИИ, получавших мексидол и сульфат магния.
Рис. 2. Динамика способности пациентов к самообслуживанию в баллах по шкале Бартел у пациентов с ИИ, получавших мексидол и сульфат магния.
и данным лабораторных исследований (табл. 1, 2).
Таблица 2. Деформируемость эритроцитов при различных скоростях сдвига у пациентов с ИИ, получавших мексидол и сульфат магния Примечание. * — достоверные различия между значениями у пациентов с ИИ, получавших мeксидол, и в контрольной группе (p<0,05); # — достоверные различия между значениями у пациентов с ИИ, получавших мeксидол и сульфат магния (p<0,05).
Таблица 1. Вязкость крови (мПа·с) при различных скоростях сдвига у пациентов с ИИ, в группах получавших мексидол/сульфат магния, и в группе здоровых Примечание. * — достоверные различия между значениями у пациентов с ИИ, получавших мексидол, и в контрольной группе (p<0,05); # — достоверные различия между значениями у пациентов с ИИ, получавших мексидол и сульфат магния (p<0,05).

В группу контроля вошли 20 здоровых, 9 мужчин и 11 женщин (средний возраст 56±4 года) без сердечно-сосудистой патологии, не имевших в течение 3 мес клинических и лабораторных признаков острых или обострения хронических заболеваний.

Все пациенты с подтвержденным диагнозом ИИ получали базисную терапию (согласно приказу МЗ РФ № 1740н): антигипертензивные средства, статины, антиагрегантные препараты (ацетилсалициловая кислота 75—125 мг в сутки. 2 пациента из основной группы получали антикоагулянты: 1 — эноксапарин натрия в дозе 20 мг в сутки подкожно, 1 — варфарин 2,5 мг в сутки. В группе сравнения 1 пациент получал эноксапарин натрия в дозе 20 мг в сутки подкожно, и 1 — варфарин 2,5 мг в сутки. Перевод на антикоагулянтную терапию был осуществлен в связи с выявленной мерцательной аритмией. Инфузионная терапия проводилась 0,9% раствором натрия хлорида в объеме 400 мл в сутки в течение 20 дней. Этот раствор использовался в качестве инфузионной среды для введения мексидола в основной группе и магнезии сульфата в группе сравнения.

У пациентов с ИИ при поступлении, на 3—5-е и на 18—20-е сутки оценивались тяжесть неврологического дефицита по шкале NIHSS и функциональное состояние согласно индексу активности повседневной жизнедеятельности Бартел. Для обозначения реперной точки этот индекс оценивался и при поступлении; учитывались только те возможности пациентов, которые могли быть оценены. Забор крови для исследования реологических показателей проводился из локтевой вены методом свободного вытекания. В качестве антикоагулянта использовали 3,8% раствор натрия цитрата в объемном соотношении с кровью 1:9. У пациентов с ИИ первый забор крови проводили при поступлении, повторная оценка гемореологических показателей проводилась на 3—5-е сутки и перед выпиской из стационара на 18—20-й день. У пациентов из группы контроля кровь на исследование гемореологических показателей забиралась однократно, в утренние часы.

Исследовались следующие гемореологические показатели: вязкость цельной крови, вязкость плазмы, гематокрит, агрегация и деформируемость эритроцитов, уровень фибриногена в плазме. Вязкость крови измеряли в диапазоне скоростей сдвига 3—300 –1 методом ротационной вискозиметрии на ротационном гемовискозиметре АКР-2 и выражали в мПа·с. Вязкость плазмы оценивалась при скорости сдвига 300 с–1 и выражали в мПа·с. Оценка гематокрита проводилась методом центрифугирования в стеклянных капиллярах, показатель рассчитывали в процентах. Спонтанную агрегацию эритроцитов в цельной крови оценивали методом силлектометрии, результаты описывались в секундах как полупериод агрегации эритроцитов (Т½). Деформируемость эритроцитов оценивали методом лазерной дифрактометрии в диапазоне скоростей сдвига 90—890 с–1, результаты записывались в виде индекса деформируемости эритроцитов. Содержание фибриногена в плазме определяли с использованием тест-системы МультиТех-Фибриноген производства фирмы «Технология-Стандарт» на оптическом коагулометре ACL200.

Результаты оценивали с использованием SPSS Statistics 17.0 и Microsoft Excel (2010). Для всех имеющихся выборок данных проверяли гипотезу нормальности распределения количественных показателей (по критерию Колмогорова—Смирнова). Данные представлены в виде Me [Q1; Q3], где Me — медиана, Q1 и Q3 — нижний и верхний квартили. Для оценки достоверности различий признаков, не подчиняющихся нормальному распределению, использовали непараметрический критерий U Манна—Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты и обсуждение

Все 60 пациентов прошли полный курс лечения. При обследовании неврологических нарушений по шкале NIHSS и индексу Бартел в первые 12 ч после развития инсульта, на 3—5-е сутки и на 18—20-е сутки была отмечена положительная динамика восстановления утраченных функций у пациентов в обеих группах (см. рис. 1, 2).

На момент поступления в стационар у всех пациентов с ИИ имелись выраженные изменения гемореологических параметров, которые можно комплексно охарактеризовать как синдром повышенной вязкости крови. В первые часы после поступления пациентов с острым ИИ в стационар выявлялось достоверное повышение вязкости крови при скоростях сдвига 3, 5, 7 и 10 с–1 по сравнению с вязкостью крови группы контроля (см. табл. 1). К 3—5-м суткам после ИИ у пациентов, получавших мексидол, определялись достоверно более низкие показатели вязкости крови при скоростях сдвига 3, 5, 7 с–1 по сравнению с пациентами, получавшими сульфат магния (см. табл. 1). К 18—20-м суткам заболевания у пациентов основной группы вязкость крови на скоростях сдвига от 3 до 100 с–1 была достоверно ниже, чем у пациентов группы сравнения (см. табл. 1).

Вязкость крови — интегральный показатель, в стандартных условиях она определяется гематокритом, вязкостью плазмы, деформируемостью и агрегацией эритроцитов. Различия вязкости крови у пациентов, получавших мексидол, и пациентов, получавших сульфат магния, связаны с изменениями как макрореологических (гематокрит, вязкость крови и плазмы), так и микрореологических (агрегация и деформируемость эритроцитов) показателей.

При поступлении в группе пациентов, получавших мексидол, гематокрит составил 43,0% [38,1; 44,4], что не отличалось от величины гематокрита в группе сравнения 43,5% [39,4; 45,0], p>0, 005. В группе пациентов, получавших мексидол, к концу периода стационарного лечения (18—20-е сутки) гематокрит составил 41,0% [38,5; 43,0], что достоверно отличалось от величины гематокрита в группе сравнения 46,0% [41,8; 55,0], p=0,026. В группе пациентов, получавших мексидол, к 18—20-м суткам лечения наблюдалось достоверно более низкое содержание фибриногена в плазме крови: основная группа 3,1 г/л [2,7; 4,0], группа сравнения 3,8 [3,3; 5,3], p=0,017. Более выраженное снижение гематокрита в основной группе можно объяснить улучшением вязко-эластических свойств мембран эритроцитов, а снижение уровня фибриногена, как одного из маркеров острой воспалительной реакции при остром инсульте и предиктора его плохого исхода — ослаблением катехоламинового стресса.

Вязкость плазмы у больных с ИИ составила в основной группе 1,6 мПа·с [1,6; 1,7], в группе сравнения 1,7 мПа·с [1,6; 1,8], что достоверно не отличалось от уровня показателя в контрольной группе — 1,6 мПа·с [1,5; 1,6], (p>0,05).

У пациентов с острым ИИ в первые часы заболевания была достоверно повышена агрегация эритроцитов, о чем свидетельствует снижение полупериода агрегации эритроцитов: основная группа Т½=3,6 [2,6; 6,5] с, группа сравнения Т½=5,4 с [3,2; 10,2] — по сравнению с группой контроля Т½=8,8 с [7,5; 10,3] (p<0,05).

При динамической оценке агрегации эритроцитов у пациентов на фоне терапии мексидолом и сульфатом магния не было получено достоверных различий, p>0,05.

Заслуживают особого внимания изменения функциональных свойств эритроцитов в связи с проводимой терапией ИИ. У всех пациентов с ИИ, включенных в исследование, при измерении реологических параметров в первые 12 ч после появления симптомов диагностировано статистически достоверное нарушение деформируемости эритроцитов при всех скоростях сдвига (90—890 с–1), что отражалось в достоверно более низком индексе деформируемости эритроцитов по сравнению с реологическими показателями группы контроля.

При сравнении деформируемости эритроцитов у пациентов с ИИ к 3—5-м и 18—20-м суткам исследования выявлены достоверные различия между группами пациентов, получавших мексидол и сульфат магния (см. табл. 2). Выявлено достоверное улучшение деформируемости эритроцитов у пациентов, получавших мексидол, уже к 3—5-м суткам лечения, что отражалось в достоверно более высоком индексе деформируемости эритроцитов при скоростях сдвига 90 и 890 с–1. К 18—20-м суткам терапии мексидолом у пациентов основной группы выявлено достоверное увеличение деформационной способности эритроцитов, что отражалось в достоверно более высоком индексе деформируемости эритроцитов при скоростях сдвига 90, 180 и 360 с–1 (см. табл. 2).

В изменении функциональных свойств эритроцитов придается большое значение активации процессов перекисного окисления липидов, что вызывает повреждение липидного бислоя мембран с повышением его проницаемости и нарушение функционирования липидзависимых транспортных систем [7, 8]. Мексидол ингибирует свободнорадикальное окисление липидов мембран, связывает перекисные радикалы, повышает активность антиоксидантных ферментов, ответственных за образование и расходование активных форм кислорода, и таким образом улучшает функциональные свойства эритроцитов и оказывает позитивное воздействие на основные звенья патогенеза ИИ.

Таким образом, применение препарата мексидол у пациентов с острым ИИ улучшает реологические свойства крови на клеточном уровне, способствуя улучшению микроциркуляции.

Вывод

Синдром повышенной вязкости крови является важным механизмом формирования нарушения кровоснабжения мозга у больных острым ИИ.

Применение мексидола в дозе 500 мг в сутки в течение 20 дней позволяет уменьшить показатели вязкости крови в динамике острого И.И. Улучшение показателей вязкости крови к 18—20-м суткам терапии мексидолом связано с уменьшением уровня гематокрита, снижением уровня фибриногена в плазме крови и повышением деформируемости эритроцитов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Плотников Д.М. — https://orcid.org/0000-0002-5528-1634

Штегмайер М.Н. — https://orcid.org/0000-0003-0142-6356

Алиев О.И. — https://orcid.org/0000-0001-9788-1235

Автор, ответственный за переписку: Плотников Д.М. — e-mail: plot1967@yandex.ru

Автор, ответственный за переписку: Курпатов Илья Геннадьевич — e-mail: kurpatov-i@mail.ru

Список литературы:

  1. Feigin V, Forouzanfar M, Krishnamurthi R, Mensah G, Connor M, Bennett D, Moran A, Sacco R, Anderson L, Truelsen T, O’Donnell M, Venketasubramanian N, Barker-Collo S, Lawes C, Wang W, Shinohara Y, Witt E, Ezzati M, Naghavi M, Murray C. Global and regional burden of stroke during 1990—2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. The Lancet. 2014;383(9913):245-255. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61953-4
  2. Шандалин В.А., Фонякин А.В., Гераскина Л.А., Суслина З.А Прогностичские факторы сердечно-сосудистых осложнений после ишмического инсульта. Кардиология. 2015;55(11):61-68. https://doi.org/10.18565/cardio.2015.11.61-68
  3. Azhermacheva M, Burkova K, Plotnikov D, Alifirova V, Solovtsov M. Endothelial dysfunction in acute ischemic stroke. Journal of the Neurological Sciences. 2013;333:242. https://doi.org/10.1016/j.jns.2013.07.941
  4. Dashe JF. Hyperviscosity and stroke. In: Bogousslavsky J., Caplan L. (eds.) Uncommon causes of stroke, 3’ ed. New York: Cambridge University Press; 2008. https://doi.org/10.1017/cbo9780511544897.048
  5. Sigle JP, Buser А. Hyperviscosity syndrome. Blood. 2011;117:5:1446-1448. https://doi.org/10.1182/blood-2010-04-279869
  6. Fasano A, Sequeira A. Hemorheology and Hemodynamics. Hemomath. 2017;1-77. https://doi.org/10.1007/978-3-319-60513-5_1
  7. Mohandas N, Gallagher P. Red cell membrane: past, present, and future. Blood. 2008;112(10):3939-3948. https://doi.org/10.1182/blood-2008-07-161166
  8. Tsuda K. Oxidative Stress and Membrane Fluidity of Red Blood Cells in Hypertensive and Normotensive Men. International Heart Journal. 2010;51(2):121-124. https://doi.org/10.1536/ihj.51.121
  9. Revnic C, Revnic F. The impact of oxidative stress upon membrane fluidity and cytoplasmic lipids peroxidation in red blood cells from hypertensive patients of different ages with stroke. Alzheimer’s & Dementia. 2012;8(4): 295. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2012.05.795
  10. Manno S, Takakuwa Y, Mohandas N. Identification of a functional role for lipid asymmetry in biological membranes: Phosphatidylserine-skeletal protein interactions modulate membrane stability. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99:1943-1948. https://doi.org/10.1073/pnas.042688399
  11. Ginsberg M. Neuroprotection for ischemic stroke: Past, present and future. Neuropharmacology. 2008;55(3):363-389. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2007.12.007
  12. Сергеев Д.В., Пирадов М.А., Максимова М.Ю., Домашенко М.А., Сергеева А.Н., Охтова Ф.Р. Новые возможности нейропротекции при ишемическом инсульте. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2011;4:56-63. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2011-348
  13. Стаховская Л.В., Тютюмова Е.А., Федин А.И. Современные подходы к нейропротективной тепапии ишемичского инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(8-2):75-80. https://doi.org/10.17116/jnevro20171178275-80
  14. Янишевский С.Н., Цыган Н.В., Голохвастов С.Ю., Андреев Р.В., Литвиненко И.В., Карпова О.С., Яковлева В.А. Современные стратегии защиты при гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга. Журнала неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова» (приложение «Инсульт). 2017;12(2):78-86. https://doi.org/10.17116/jnevro201711712278-86
  15. Стаховская Л.В., Шамалов Н.А., Хасанова Д.Р., Мельникова Е.В., Агафьина А.С., Голиков К.В., Богданов Э.И., Якупова А.А., Рошковская Л.В., Лукиных Л.В., Локштанова Т.М., Повереннова И.Е., Щепанкевич Л.А. Результаты рандомизированного двойного слепого мультицентрового плацебо-контролируемого в параллельных группах исследования эффективности и безопастности мексидола при длительной последовательной терапии у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах полушарного ишемического инсульта (ЭПИКА). Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2017;117(3-2):55-65. https://doi.org/10.17116/jnevro20171173255-65
  16. Чефранова Ж.Ю., Макотрова Т.А., Удачин В.А., Колединцева Е.В. Оценка эффективности применения мексидола в сочетании с тромболитической терапией у больных с ишемическим инсультом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(4):49-52.
  17. Воронина Т.А. Мексидол: спектр фармакологических эффектов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;12:86-90. https://doi.org/10.17116/jnevro201211722286-90
  18. Торшин И.Ю., Громова О.А., Сардарян И.С., Федотова Л.Э. Сравнительный хемореактомный анализ мексидола. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (Приложение «В помощь практикующему врачу»). 2017;1(2):75-84. https://doi.org/10.17116/jnevro20171171275-84
  19. Танашян M.М., Лагода О.В., Антонова К.В. Сосудистые заболевания головного мозга: перспективы патогенетической метаболической гемангиокоррекции. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2015;9:71-75. https://doi.org/10.17116/jnevro20151159170-75