Ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия 14-го типа: три случая эпилепсии младенчества с мигрирующими фокальными приступами, обусловленными мутациями гена KCNT1

Авторы:
  • A. A. Холин
    ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия; Российская детская клиническая больница ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
  • Н. Н. Заваденко
    ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
  • И. Д. Федонюк
    ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия; Российская детская клиническая больница ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
  • А. В. Антонец
    Медико-генетический центр «Геномед», Москва, Россия
  • К. Ю. Мухин
    ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», Москва, Россия
  • А. Г. Малов
    ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России, Пермь, Россия
  • М. И. Вшивков
    ГБУЗ ПК «Детская клиническая больница №9 им. П.И. Пичугина», Пермь, Россия
  • Г. В. Анисимов
    Первый Медико-педагогический центр «Лингва Бона», Пермь, Россия
  • Е. С. Ильина
    ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия; Российская детская клиническая больница ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019;119(7): 74-82
Просмотрено: 1142 Скачано: 26

Эпилептические энцефалопатии — группа патологических состояний различной этиологии, проявляющихся нейрокогнитивным дефицитом, при которых эпилептиформная активность сама по себе приводит к прогрессирующему нарушению функции мозга [1]. Наиболее тяжелыми являются ранние младенческие формы эпилептических энцефалопатий, способствующих не только интеллектуальным, но и часто к выраженным нарушениям двигательных функций. Еще несколько десятилетий назад ранние младенческие эпилептические энцефалопатии (РМЭЭ) имели исключительно клинико-электроэнцефалографическую (ЭЭГ) классификацию, но к 2016 г. было идентифицировано 35 генов, ответственных за возникновение ранней инфантильной эпилептической энцефалопатии (РИЭЭ), а для ряда мутаций были разработаны дифференцированные подходы к терапии [2]. В настоящее время в Международную базу наследственных болезней человека с менделевским наследованием (OMIM) внесено уже 70 генетических вариантов РИЭЭ с идентифицированным моногенным типом наследования, поиск новых постоянно продолжается, а база OMIM постоянно пополняется. Из 70 типов РИЭЭ описано 35 вариантов с аутосомно-доминантным типом наследования, 28 вариантов с аутосомно-рецессивным типом, 4 варианта имеют Х-сцепленный рецессивный и 3 варианта — Х-сцепленный доминантный тип наследования [3].

РМЭЭ 14-го типа с номером фенотипа по классификации OMIM 614959, обусловлена мутацией гена KCNT1. Ген KCNT1 ответственен за натрий-активируемые калиевые каналы и расположен в локусе 9q34.3; по классификации OMIM гену присвоен номер 608167. Первое клиническое описание РМЭЭ 14-го типа и 4 первых варианта идентифицированных мутаций гена KCNT1 принадлежат G. Barcia и соавт. [4]. Мутации гена KCNT1 имеют аутосомно-доминантный тип наследования, и описанные в мировой литературе клинические случаи обусловлены мутациями, возникшими de novo. Клинически РМЭЭ 14-го типа проявляется мигрирующими фокальными приступами младенчества.

Эпилепсия младенчества с мигрирующими фокальными приступами (ЭММФП; Epilepsy of infancy with migrating focal seizures — EIMFS) — достаточно редкий и обычно остающийся нераспознанным эпилептический синдром младенческого возраста. ЭММФП дебютирует в первые 6 мес жизни и характеризуется наличием практически постоянных приступов, исходящих из различных независимых очагов в обеих гемисферах, а также задержкой психомоторного развития. Впервые в 1995 г. G. Coppola и соавт. [5] на базе нейропедиатрического отделения Университета Рене Декарта (Париж) представили клиническое наблюдение 14 младенцев обоего пола с ранее не описанным эпилептическим синдромом, характеризующимся практически непрерывными мультифокальными приступами. В 2005 г. O. Dulac [6] обобщил опыт обследования 24 пациентов (самый большой в мире по числу верифицированных случаев) в клинике Saint Vincent de Paul (Париже). Авторами, описавшими первые случаи, а также в большинстве мировых публикаций эта форма эпилепсии обозначена термином «злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества» (ЗМППМ) (Malignant migrating partial seizures in infancy — MMPSI).

С учетом нежелательности употребления таких терминов, как «злокачественная» и «парциальные» в дефиниции эпилептических синдромов, Международная противоэпилептическая лига после вступления в силу резолюции конгресса ILAE в Барселоне в 2017 г. в принятой в том же году классификации определила эту форму эпилепсии как ЭММФП в группе эпилептических энцефалопатий и энцефалопатий развития, а также в подгруппе электро-клинических синдромов младенчества [7]. С учетом вклада ученых G. Coppola, впервые описавшего эту форму эпилепсии, и O. Dulac, давшего наиболее подробное описание клинических и нейрофизиологических критериев, предложена следующая дефиниция: синдром Коппола—Дюлака (Coppola—Dulac syndrome) [8].

ЭММФП является редкой формой эпилепсии и на сегодняшний день в мировой литературе описано около 100 случаев этой патологии. Вместе с тем число публикаций неуклонно растет в последние годы. Следует вновь подчеркнуть, что в подавляющем большинстве работ до 2017 г. дефиниция этих клинических случаев звучит именно как ЗМППМ. Очевидно, что это тяжелое заболевание встречается чаще, чем диагностируется, ввиду малой известности среди клиницистов. Так, по результатам исследования [9], из 267 пациентов с дебютом эпилептического статуса (ЭС) до 3-летнего возраста были выявлены 13 (4,9%) детей с ЭММФП (ЗМППМ), а в структуре младенческого ЭС — 8,8%.

Изначально предполагалось, что ЭММФП имеют генетическую природу, и по мере внедрения в диагностику эпилепсии генетических обследований с применением методик секвенирования ДНК нового поколения накапливается все больше данных за моногенную природу этой патологии, но с широким генетическим полиморфизмом.

К настоящему времени описаны мутации следующих генов при ЭММФП, внесенные в OMIM [3]:

— Ген SLC25A22, локализация 11p15.5, кодирует митохондриальный глутамат/протоновый переносчик, фенотип OMIM 609304 (РИЭЭ, 3-й тип, модифицированные варианты), тип наследования — аутосомно-рецессивный [10].

— Ген SCN1A, локализация 2q24.3, ответственен за вольтажзависимые натриевые каналы, фенотип OMIM 607208 (РИЭЭ, 6-й тип, модифицированные варианты), тип наследования — аутосомно-доминантный [11, 12]. Мутации гена SCN1A также ответственны за синдром Драве и генерализованную эпилепсию с фебрильными судорогами +, тип 2.

— Ген PLCB1, локализация 20p12.3, кодирует фосфолипазу С-β, фенотип OMIM 613722 (РИЭЭ 12-го типа), тип наследования — аутосомно-рецессивный [13].

— Ген SCN8A, локализация 12q13.13, ответственен за вольтажзависимые натриевые каналы, фенотип OMIM 614558 (РИЭЭ 13-го типа), тип наследования — аутосомно-доминантный [14].

— Ген KCNT1, локализация 9q34.3, ответственен за натрий-активируемые калиевые каналы, OMIM 614959 (РИЭЭ 14-го типа), тип наследования — аутосомно-доминантный [4, 15, 16].

— Ген TBC1D24, локализация 16p13.3, играет роль в клеточном транспорте, фенотип OMIM 615338 (РИЭЭ 16-го типа), тип наследования — аутосомно-рецессивный [17].

— Ген QARS, локализация 3p21.31, кодирует аминоацил-тРНК-синтетазу I класса, фенотип OMIM 615760, синдром микроцефалии, прогрессирующих приступов, церебральной и церебеллярной атрофии (Microcephaly, progressive, seizures, and cerebral and cerebellar atrophy — MSCCA), тип наследования — аутосомно-рецессивный [18].

Сводные данные о случаях ЭММФП (ЗМППМ), внесенных базу данных OMIM, представлены в таблице.

Моногенные мутации как этиологический фактор ЭММФП/ЗМППМ/синдром Копполо—Дюлака, внесенные в базу данных OMIM Примечание. АР — аутосомно-рецессивный тип наследования; АД — аутосомно-доминантный типа наследования.

Следует отметить, что мутации в гене KCNT1 также детерминируют развитие другой формы эпилепсии — аутосомно-доминантной ночной лобной эпилепсии 5-го типа. Однако виды мутаций при данной форме отличаются от таковой при РМЭЭ 14-го типа и им в базе OMIM присвоены номера .0005—.0008 (Arg928Cys, Tyr796His, Arg398Gln and Met896Ile).

В 2018 г. P. Madaan и соавт. [19] выявили новую точечную мутацию у ребенка с ЭММФП (ЗМППМ) в 10-м экзоне гена KCNT1 (chr9:138650308; c.808C>C/G (p.Q270E)), пока еще не внесенную в базу данных OMIM. В этом случае заболевание протекало с выраженной фармакорезистентностью, отсутствием реакции на кетогенную терапию и терапию хинидином и в итоге закончилось смертью младенца в возрасте 9 мес.

Следует отметить, что оба пола примерно в равной степени подвержены заболеванию. Так, O. Dulac [6] наблюдал 20 детей с ЭММФП (ЗМППМ), среди которых были 9 девочек и 11 мальчиков. По собственным наблюдениям [22, 23] 36 случаев ЭММФП выявлено следующее распределение по полу: 16 мальчиков и 20 девочек. Возраст дебюта приступов при ЭММФП (ЗМППМ) варьировал от 1 сут постнатальной жизни до 6 мес (в среднем около 3 мес). За период от 1 до 10 мес приступы становились очень частыми, носили фокальный характер с различными клиническими характеристиками и исходили из разных кортикальных регионов. На ЭЭГ отмечались многочисленные эпилептиформные разряды, возникающие независимо и перемещающиеся из одного кортикального региона в другой в ходе следующих приступов. Следует иметь в виду, что многие приступы едва заметны визуально и часто остаются нераспознанными для родителей и медицинского персонала. В частности, это такие «минимальные» приступы, как кратковременные задержки дыхания, эпизоды закрывания глаз либо отведения глаз в сторону, покраснение лица и др. Наряду с классическими постприступными парезами Тодда, у детей с ЭММФП отмечались иктальные парезы (ингибиторные приступы). Лишь видео-ЭЭГ-мониторинг позволял доказать эпилептический генез этих пароксизмальных феноменов. У пациентов отмечался регресс в психомоторном развитии с развитием тетрапареза. Была отмечена высокая летальность в течение года после дебюта заболевания [5, 6, 20, 21].

В исследовании А.А. Холина [23], проведенном в 2013 г. и включавшем 19 больных, было показано, что наиболее частыми при дебюте ЭММФП являлись тонические спазмы (6 пациентов, 31,6%), приступы апноэ с цианозом (4 пациента, 21,1%), тонические версивные приступы (3 пациента, 15,7%), а также миоклонические приступы (3 пациента, 15,7%). В 1 (5,3%) случае заболевание начинались с офтальмо-тонических приступов, в 1 (5,3%) — с диалептических и в 1 (5,3%) случае — с билатеральных тонико-клонических приступов. Были также отмечены широкий полиморфизм эпилептических приступов (от 5 типов и более) и высокая их частота в дальнейшем. В развернутой стадии заболевания дети находились в состоянии мигрирующего мультифокального клинико-ЭЭГ ЭС. У всех наблюдаемых 19 (100%) детей был отмечен ЭС мигрирующих малых моторных приступов, а также следующие варианты: ЭС тонических спазмов — у 8 (42,1%), ЭС ингибиторных приступов (длительный >30 мин иктальный парез) — у 6 (31,6%), миоклонический ЭС — у 7 (36,8%), ЭС билатеральных тонико-клонических судорог — у 4 (21,1%), гемиконвульсивный ЭС — у 3 (15,8%) детей. ЭММФП практически является особой разновидностью младенческого ЭС.

Лечение ЭММФП представляет большую сложность, так как это резистентная к терапии форма эпилепсии, характеризующаяся тяжелым прогнозом. В большинстве случаев базовые, старые и новые противоэпилептические препараты в различных комбинациях, а также стероидные гормоны оказываются неэффективными, при этом препараты карбамазепиновой группы и вигабатрина склонны вызывать аггравацию приступов [6]. J. Perez и соавт. [24] в своей работе писали о пользе применения стирипентола и высоких доз клоназепама. K. Okuda и соавт. [25] продемонстировали эффективность применения препарата «добарбитуровой эры» — бромистого калия. Приступы при ЭММФП также резистентны к кетогенной диете. Хирургическое лечение представляется нецелесообразным ввиду диффузного характера поражения головного мозга и отсутствия четкого локального структурного дефекта и доминирующего очага [6].

Наблюдаемые авторами ранее [22, 23] случаи ЭММФП (ЗМППМ) также свидетельствуют о фармакорезистентности этой патологии. Монотерапия не оказывала существенного эффекта на течение заболевания у всех пациентов. Ни одного пациента не удалось полностью избавить от эпилептических приступов, при этом противоэпилептическая терапия была полностью неэффективной в 57,9%, снижение приступов более 50% отмечалось у 31,6% пациентов, более 75% — лишь у 10,5% пациентов. Относительно эффективными оказались комбинации вальпроатов с барбитуратами (фенобарбитал, гексамидин) и бензодиазепинами. Из препаратов бензодиазепиновой группы наибольшей эффективностью обладал фризиум в дозировке 1 мг/кг/сут. У 2 пациентов положительный эффект отмечался на фоне комбинации фризиума с леветирацетамом, в 1 случае произошло улучшение на фоне комбинации бензодиазепинов с топираматом. У 1 пациента урежение приступов наблюдалось на фоне применения бромида натрия (30 мг/кг/сут), однако выявлялись побочные эффекты в виде гиперсомнии. Применение высоких доз витамина В6 было умеренно позитивным в 2 случаях. Этосуксимид, ламотриджин, руфинамид и фенитоин не оказывали существенного позитивного эффекта. Также был зафиксирован случай у младенца с криптогенной фокальной лобной эпилепсией на фоне применения карбамазепина фармакоиндуцированной трансформации заболевания в ЭММФП. Гормональная терапия вызывала лишь временный умеренный позитивный эффект в 8 случаях, а в 5 случаях была абсолютно неэффективной [9, 22, 23].

В экстренном купировании ЭС при ЭММФП (а это в первую очередь касалось статуса билатеральных тонико-клонических судорог и гемиконвульсивного статуса) бензодиазепины (реланиум, мидазолам) у 12 (63,2%) также были эффективны лишь временно, а у 7 (36,8%) пациентов полностью неэффективны. Позитивный эффект на ЭС при ЭММФП оказывало применение гамма-оксимасляной кислоты (ГОМК) (натрия оксибат) в дозировке 100—150 мг/кг со скоростью 400 мг/мин: у 4 детей с билатеральным тонико-клоническим и у 3 — гемиконвульсивным ЭС, у 6 детей, резистентных к бензодиазепинам, с временным регрессом либо уменьшением клинико-энцефалографических приступных явлений (у 1 ребенка). У 3 пациентов с ЭММФП существенный позитивный эффект в купировании ЭС оказывали инъекционные вальпроаты (конвулекс), особенно в случаях тонико-вегетативных приступов с эпизодами апноэ с аггравацией на фоне применения бензодиазепинов [9].

В последние годы накапливается опыт дифференцированного применения противоэпилептических препаратов при различных генетических мутациях. Так, перспективным в случае эпилепсии с мутацией гена KCNT1 может оказаться назначение хинидина. Однако и этот препарат не является панацеей. В 2018 г. E. Abdelnour и соавт. [26], наряду с публикацией собственного опыта применения хинидина у 3 детей с РМЭЭ 14-го типа, обобщили данные мировой литературы об эффективности этого препарата при мутации гена KCNT1. Из 11 детей только 1 пациента удалось избавить от приступов (что безусловно контрастирует с данными о невозможности достижения ремиссии при этом типе эпилептической энцефалопатии), у 4 детей было достигнуто существенное улучшение клинической картины заболевания; однако у 5 пациентов не было существенного улучшения течения заболевания, а у 1 ребенка наступила аггравация приступов с более чем 10-кратным их учащением. Применяли хинидин с постепенной титрацией дозы препарата от 10 до 34—73 мг/кг/сут с концентрацией препарата в крови в границах 0,4—5,0 мкг/мл; суточную дозу делили на 3 приема. Побочные эффекты заключались в депигментации кожных покровов и удлинении интервала QT на ЭКГ, что требовало частого динамического контроля ЭКГ.

Цель настоящего исследования — выявление клинических и нейрофизиологических особенностей эпилептической энцефалопатии, обусловленной мутациями гена KCNT1, описание терапевтических тактик при этом редком заболевании.

Материал и методы

За период 2017—2019 гг. обследованы 3 неродственные девочки русской национальности (М.В. — 3 года и 3 мес, Т.В. — 9 мес и M.У. — 5 мес) с клинической картиной эпилепсии младенчества с мигрирующими фокальными приступами (ЭММФП) и идентифицированными мутациями в гене KCNT1. Секвенирование ДНК нового поколения (панель Наследственные эпилепсии) осуществлялось на платформе IlluminaNextSeq 500 (США). Мониторинг видео-ЭЭГ проводился посредством системы Энцефалан-Видео на базе РМ-ЭЭГ-19/26 ЭНЦЕФАЛАН-РМ (НПКФ «Медиком МТД», Россия).

Результаты и обсуждение

То, что все приведенные клинические случаи РМЭЭ 14-го типа с картиной ЭММФП принадлежали к женскому полу, вероятно было случайным, поскольку мутация является аутосомно-доминантной и предполагает равную вероятность распределения по полу.

У девочки Т.В. была обнаружена ранее известная мутация в 9-й хромосоме 138651532G>A с аминокислотной заменой глицина на серин в 288 позиции — Gly288Ser (OMIM: 608167.0010). У пациентки М.В. выявлена ранее не описанная мутация в 12-м экзоне гена KCNT1 (chr9:138656907C>T) с аминокислотной заменой Arg356Trp. У больной М.У. определили ранее не описанную гетерозиготную мутацию в 15-м экзоне гена KCNT1 (chr9:138660712A>G), приводящую к аминокислотной замене в 480-й позиции белка (p.Asp480Gly).

У М.В. был отмечен дебют заболевания в возрасте 4 мес с гипомоторных диалептических и тонических версивных приступов. Эпилепсия у Т.В. дебютировала в возрасте 4,5 мес с гипомоторных приступов с офтальмоклониями и гиперемией лица. У М.У. отмечались неонатальные судороги на 2-е сутки жизни с билатеральными тонико-клоническими приступами, цианозом, с последующим развитием ЭС альтернирующих гемиконвульсий. В дальнейшем у всех девочек развились полиморфные приступы мультирегионального генеза вплоть до мигрирующего ЭС с характерной электро-клинической картиной ЭММФП (ЗМППМ). Характерный ээг-паттерн представлен на рисунке.

ЭЭГ при статусном течении фокальных приступов по типу ингибиторных, малых моторных и тонических спазмов с версивным левосторонним компонентом пациентки Т.В., 9 мес, с диагнозом РМЭЭ 14-го типа. а. — появление регионального иктального ЭЭГ-паттерна в левой лобной области в виде регулярной пилообразной активности α1-поддиапазона с переходом в τ-диапазон с билатеральным распространением; б — смена латерализации иктальной активности в лобных отделах на правополушарную в виде быстрой эпилептиформной активности с включением спайков, а также присоединением аркообразных и пилообразных α- и τ-форм; в левой лобной области иктальный паттерн накладывается на иррегулярное δ-замедление; в — временное «стихание» иктального паттерна в левой лобной области. Правополушарная иктальная аркообразная и пилообразная активность лобной акцентуации вовлекает височные регионы, а также наблюдается диффузное повышение δ-форм; г — диффузное распространение иктальной эпилептиформной активности с включением множественных спайков и быстрых регулярных пик-волновых комплексов. При этом отмечается независимое сочетание иктальных паттернов региональной правополушарной задневисочной и левополушарной лобной акцентуаций; д — иктальный паттерн доминирует в правой теменно-височной области с клиническим левосторонним версивным компонентом приступа; е — иктальный паттерн в правом теменно-височно-лобном регионе с возникновением периодических спазмов с левосторонним версивным компонентом; ж — фрагментация иктального паттерна в правой лобно-височно-теменной области с присоединением иррегулярного δ-замедления; з — реактивация иктальной активности в левой лобной области с правосторонним версивным компонентом приступа.

В структуре кинематики эпилептических приступов у пациентки М.В. наблюдались гипомоторные диалептические, тонические версивные с альтернативной латерализацией (преимущественно правосторонние, с отведением правой руки и версией головы вправо), серийные тонические экстензорные спазмы, тонико-вегетативные приступы с апноэ и цианозом, билатеральные тонические с гиперемией кожных покровов, гипомоторные с оральными автоматизмами, асимметричные тонические с присоединением клонического компонента, альтернирующей латерализации и переходом в билатеральные тонико-клонические приступы, а также так называемые «тонико-вибраторные» варианты приступов вслед за тоническими спазмами.

У пациентки Т.В. отмечались гипомоторные приступы с офтальмоклониями и гиперемией лица, фокальные миоклонии в левых конечностях, асимметричные тонические версивные альтернативной латерализации, ингибиторные (тормозные) приступы с иктальными парезами конечностей.

У больной М. У. развились неонатальные судороги с билатеральными тонико-клоническими приступами, цианозом, с последующим возникновением ЭС альтернирующих гемиконвульсий, серийные тоническиие спазмы, офтальмотонические и альтернирующие асимметричные тонические и версивные приступы.

При нейровизуализации (МРТ на аппаратах 1,5 Тл) у пациенток не выявляла диспластических изменений головного мозга, а также каких-либо грубых структурных изменений выявлено не было. Наблюдалась лишь субатрофия в сочетании с умеренной задержкой показателей миелинизации.

Применение противоэпилептических препаратов у всех пациенток было неэффективным с невозможностью добиться клинической ремиссии приступов. Тем не менее продолжались попытки подбора более эффективных препаратов с учетом отечественного и мирового опыта, в том числе обсуждался вопрос о возможности применения хинидина.

У пациентки М.В. обнаружилась резистентность к вальпроатам, ламотриджину, топирамату, леветирацетаму, оксакарбазепину, этосуксимиду, зонизамиду, бензодиазепинам и кортикостероидам, но выявился умеренный положительный эффект на комбинированную терапию: прием барбитурата (паглюферал 1) 37,5 мг 2 раза в сутки и введение руфинамида с постепенной титрацией дозы до 150 мг 2 раза в сутки.

У Т.В. были отмечены невоспримчивость к вальпроатам и кортикостероидам, аггравация на применение леветирацетама, окскарбазепина и барбатуратов (паглюферал 1), но умеренный позитивный эффект на комбинацию бензодиазепина (нитразепам 2,5 мг 2 раза в сутки) и топирамата (топамакс 12,5 мг 2 раза в сутки).

У М.У. наблюдался временный позитивный ответ на вальпроаты (депакин в сиропе) и леветирацетам (кеппра в сиропе) с последующим эффектом «ускользания» от терапии, а также непродолжительный положительный эффект на гормональную пульс-терапию (дексаметазон). На фоне применения окскарбазепина в сиропе (трилептал) вслед за временным периодом улучшения была зафиксирована аггравация эпилептических приступов с их умеренным снижением на фоне отмены препарата. В настоящее время пациентка принимает комбинированную терапию: барбитурат и топирамат (фенобарбитал 75 мг 3 раза в сутки + топамакс 12,5 мг 2 раза в сутки) с умеренным позитивным эффектом, чередованием положительных и отрицательных результатов.

Таким образом, ген KCNT1 является главным геном, детерминирующим развитие такого редкого тяжелого эпилептического синдрома, как ЭММФП (ЗМППМ)/синдром Копполо—Дюлака. Все дети с фармакорезистентной эпилептической энцефалопатией нуждаются в комплексном обследовании, включающем видео-ЭЭГ-мониторирование в динамике, нейровизуализацию хорошего качества и обязательное генетическое обследование методами экзомного секвенирования нового поколения, такими как панель «наследственные эпилепсии», клиническое и полноэкзомное секвенирование. Накопление международного опыта о дифференцированном подходе к лечению эпилепсий, обусловленных различными генетическими мутациями, позволит повысить шансы на избавление от эпилептических приступов, улучшить показатели психического и моторного развития, что в итоге повысит качество жизни пациентов и их родителей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Холин Алексей Александрович — e-mail: drkholin@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-2379-3739

Заваденко Николай Николаевич — e-mail: zavadenko@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0103-7422

Федонюк Инесса Дмитриевна — e-mail: inessadoc@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0001-9818-6154

Антонец Анна Валерьевна — e-mail: a.antnts@geno-med.ru; https://orcid.org/0000-0002-8074-1890

Мухин Константин Юрьевич — e-mail: center@epileptologist.ru; https://orcid.org/0000-0001-8855-7740

Малов Александр Германович — e-mail: malovag1959@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-2946-9158

Вшивков Михаил Иванович newrolog.m@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-6900-4320

Анисимов Григорий Владимирович — e-mail: lingva-bona@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-3109-6493

Ильина Елена Степановна — e-mail: doc_ilina_ec@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-5469-605X

Как цитировать:

Холин A.A., Заваденко Н.Н., Федонюк И.Д., Антонец А.В., Мухин К.Ю., Малов А.Г., Вшивков М.И., Анисимов Г.В., Ильина Е.С. Ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия 14-го типа: три случая эпилепсии младенчества с мигрирующими фокальными приступами, обусловленными мутациями гена KCNT1. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(7, вып. 2):74-82. https://doi.org/10.17116/jnevro201911907274

Автор, ответственный за переписку: Холин Алексей Александрович — e-mail: drkholin@mail.ru

Список литературы:

  1. Engel JR, International League Against Epilepsy (ILAE). A Proposed Diagnostic Schema for People with Epileptic Seizures and with Epilepsy. Epilepsia. 2001;42(6):796-803.
  2. Шарков А.А., Шаркова И.В., Белоусова Е.Д., Дадали Е.Л. Генетика и дифференцированное лечение ранних эпилептических энцефалопатий. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(9-2):67-73. https://doi.org/10.17116/jnevro20161169267-73
  3. OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) — An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. Updated February 1, 2019. https://omim.org/phenotypicSeries/PS308350?sort=phenotype
  4. Barcia G, Fleming MR, Deligniere A, Gazula V-R, Brown MR, Langouet M, Chen H, Kronengold J, Abhyankar A, Cilio R, Nitschke P, Kaminska A, Boddaert N, Casanova J-L, Desguerre I, Munnich A, Dulac O, Kaczmarek LK, Colleaux L, Nabbout R. De novo gain-of-function KCNT1 channel mutations cause malignant migrating partial seizures of infancy. Nature Genet. 2012;44:1255-1259. https://doi.org/10.1038/ng.2441
  5. Coppola G, Plouin P, Chiron C, Robain O, Dulac O. Migrating partial seizures in infancy: a malignant disorder with developmental arrest. Epilepsia. 1995;36(10):1017-1024.
  6. Dulac O. Malignant migrating partial seizures in infancy. In: Eds.: J. Roger, M. Bureau, Ch. Dravet, P. Genton, C.A. Tassinari, P. Wolf. Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence (4rd ed.). John Libbey; 2005.
  7. Scheffer IE, Berkovich S, Capovilla G, Connolly MB, French J, Guilhoto L, Hirsch E, Jain S, Mathern GW, Mosche SL, Nordli DR, Perucca E, Tomson T, Wiebe S, Zhang YH, Zuberi SM. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017;58(4):512-521. https://doi.org/10.1111/epi.13709
  8. Kholin AA. Malignant migrating partial seizures in infancy or Coppola-Dulac syndrome. Materials of 29-th International Epilepsy Congress. Rome; 2011.
  9. Холин А.А. Эпилептический статус в младенческом и раннем детском возрасте: Дис... д-ра мед. наук. М. 2000.
  10. Poduri A, Heinzen EL, Chitsazzadeh V, Lasorsa FM, Elhosary PC, LaCoursiere CM, Martin E, Yuskaitis CJ, Hill RS, Atabay KD, Barry B, Partlow JN, Bashiri FA, Zeidan RM, Elmalik SA, Kabiraj MM, Kothare S, Stödberg T, McTague A, Kurian MA, Scheffer IE, Barkovich AJ, Palmieri F, Salih MA, Walsh CA. SLC25A22 is a novel gene for migrating partial seizures in infancy. Ann Neurol. 2013;74(6):873-882. https://doi.org/10.1002/ana.23998
  11. Freilich ER, Jones JM, Gaillard WD, Conry JA, Tsuchida TN, Reyes C, Dib-Hajj S, Waxman SG, Meisler MH, Pearl PL. Novel SCN1A mutation in a proband with malignant migrating partial seizures of infancy. Arch Neurol. 2011;68(5):665-671. https://doi.org/10.1001/archneurol.2011.98
  12. Carranza Rojo D, Hamiwka L, McMahon JM, Dibbens LM, Arsov T, Suls A, Stödberg T, Kelley K, Wirrell E, Appleton B, Mackay M, Freeman JL, Yendle SC, Berkovic SF, Bienvenu T, De Jonghe P, Thorburn DR, Mulley JC, Mefford HC, Scheffer IE. De novo SCN1A mutations in migrating partial seizures of infancy. Neurology. 2011;77(4):380-383. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e318227046d
  13. Poduri A, Chopra SS, Neilan EG, Elhosary PC, Kurian MA, Meyer E, Barry BJ, Khwaja OS, Salih MA, Stödberg T, Scheffer IE, Maher ER, Sahin M, Wu BL, Berry GT, Walsh CA, Picker J, Kothare SV. Homozygous PLCB1 deletion associated with malignant migrating partial seizures in infancy. Epilepsia. 2012;53(8):146-150. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2012.03538.x
  14. Ohba C, Kato M, Takahashi S, Lerman-Sagie T, Lev D, Terashima H, Kubota M, Kawawaki H, Matsufuji M, Kojima Y, Tateno A, Goldberg-Stern H, Straussberg R, Marom D, Leshinsky-Silver E, Nakashima M, Nishiyama K, Tsurusaki Y, Miyake N, Tanaka F, Matsumoto N, Saitsu H. Early onset epileptic encephalopathy caused by de novo SCN8A mutations. Epilepsia. 2014;55(7):994-1000. https://doi.org/10.1111/epi.12668
  15. Ishii A, Shioda M, Okumura A, Kidokoro H, Sakauchi M, Shimada S, Shimizu T, Osawa M, Hirose S, Yamamoto T. A recurrent KCNT1 mutation in two sporadic cases with malignant migrating partial seizures in infancy. Gene. 2013;531(2):467-471. https://doi.org/10.1016/j.gene.2013.08.096
  16. Vanderver A, Simons C, Schmidt JL, Pearl PL, Bloom M, Lavenstein B, Miller D, Grimmond SM, Taft RJ. Identification of a novel de novo p.Phe932Ile KCNT1 mutation in a patient with leukoencephalopathy and severe epilepsy. Pediatr Neurol. 2014;50(1):112-114. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2013.06.024
  17. Milh M, Falace A, Villeneuve N, Vanni N, Cacciagli P, Assereto S, Nabbout R, Benfenati F, Zara F, Chabrol B, Villard L, Fassio A. Novel compound heterozygous mutations in TBC1D24 cause familial malignant migrating partial seizures of infancy. Hum Mutat. 2013;34(6):869-872. https://doi.org/10.1002/humu.22318
  18. Zhang X, Ling J, Barcia G, Jing L, Wu J, Barry BJ, Mochida GH, Hill RS, Weimer JM, Stein Q, Poduri A, Partlow JN, Ville D, Dulac O, Yu TW, Lam AT, Servattalab S, Rodriguez J, Boddaert N, Munnich A, Colleaux L, Zon LI, Söll D, Walsh CA, Nabbout R. Mutations in QARS, encoding glutaminyl-tRNA synthetase, cause progressive microcephaly, cerebral-cerebellar atrophy, and intractable seizures. Am J Hum Genet. 2014;94(4):547-558. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2014.03.003
  19. Madaan P, Jauhari P, Gupta A, Chakrabarty B, Gulati S. A quinidine non responsive novel KCNT1 mutation in an Indian infant with epilepsy of infancy with migrating focal seizures. Brain Dev. 2018;40(3):229-232. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2017.09.008
  20. Veneselli E, Perrone MV, Di Rocco M, Gaggero R, Biancheri R. Malignant migrating partial seizures in infancy. Epilepsy Res. 2001;46(1):27-32.
  21. Coppola G. Malignant migrating partial seizures in infancy: an epilepsy syndrome of unknown etiology. Epilepsia. 2009;50(5):49-51.
  22. Холин А.А., Ильина Е.С., Колпакчи Л.М., Федонюк И.Д., Михайлова С.В., Семыкина Л.И., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества. Клиническое наблюдение 6 случаев. Русский журнал детской неврологии. 2007;2(2):25-38.
  23. Холин А.А. Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества или синдром Коппола—Дюлака. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(3):21-27.
  24. Perez J, Chiron C, Musial C, Rey E, Blehaut H, d’Athis P, Vincent J, Dulac O. Stiripentol: efficacy and tolerability in epileptic children. Epilepsia. 1999;40(11):1618-1622.
  25. Okuda K, Yasuhara A, Kamei A, Araki A, Kitamura N, Kobayashi Y. Successful control with bromide of two patients with malignant migrating partial seizures in infancy. Brain Dev. 2000;22(1):56-59.
  26. Abdelnour E, Gallentine W, McDonald M, Sachdev M, Jiang YH, Mikati MA. Does age affect response to quinidine in patients with KCNT1 mutations? Report of three new cases and review of the literature. Seizure. 2018;55:1-3. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2017.11.017