Болезнь Паркинсона (БП) — одно из самых частых нейродегенеративных заболеваний, характеризующееся поэтапным прогрессированием комплекса двигательных и немоторных симптомов. Классические двигательные проявления БП (гипокинезия, ригидность, тремор покоя, нарушения ходьбы) преимущественно обусловлены утратой нигростриарных дофаминергических нейронов. Спектр немоторных симптомов более широк и часто связан не только и не столько с дегенерацией нигростриарных нейронов и дефицитом дофамина в головном мозге, сколько с другими механизмами, включая в том числе нейроэндокринные и нейрометаболические нарушения [1].
Нейроэндокринные и нейрометаболические нарушения особенно часто выявляются на развернутой и поздней стадиях БП, но могут присутствовать на любой стадии заболевания, в том числе продромальной [2]. Они могут возникать как следствие нарушения физиологических процессов или как побочный эффект лекарственной терапии и негативно влиять на дальнейшее течение болезни и темп ее прогрессирования. Нейроэндокринные показатели, в том числе уровень нейропептидов и гормонов в различных средах организма представляют собой потенциальные биомаркеры течения заболевания. Кроме того, нейроэндокринные и нейрометаболические нарушения могут служить основой для разработки таргетной терапии отдельных проявлений БП и заболевания в целом [1].
Остеопороз и костный метаболизм
Пациенты с БП имеют повышенный риск переломов, наиболее часто — бедренной кости, который, с одной стороны, связан с частыми падениями, а с другой стороны, — с нарушением костного метаболизма [1, 3, 4]. Повышенный риск падений при БП чаще всего объясняется постуральной неустойчивостью, застываниями при ходьбе, ортостатической гипотензией, моторными флуктуациями и дискинезиями, а также когнитивными нарушениями, прежде всего регуляторными. Проблема нарушения костного метаболизма при БП привлекла внимание сравнительно недавно. Метаанализ проведенных исследований выявил у лиц с БП сниженную минеральную плотность в костях скелета, особенно в шейке бедра и поясничных позвонках [3]. Малоподвижность и сниженный индекс массы тела (ИМТ) усиливают риск остеопороза, но и некоторые другие факторы, нарушающие костный метаболизм, могут способствовать потере костной массы [1].
Например, у пациентов с БП, а также с другими нейродегенеративными заболеваниями чаще выявляется дефицит витамина D по сравнению с группой контроля [5, 6]. Предполагают, что этот дефицит является характерной особенностью болезни, а не только следствием сокращения времени экспозиции солнечных лучей. Витамин D играет ключевую роль в костном метаболизме, и его дефицит приводит к потере костной массы в результате компенсаторного гиперпаратиреоза. Кроме того, витамин D влияет на функционирование головного мозга, и его рецепторы экспрессируются в дофаминергических нейронах черной субстанции. Высказано предположение, что хронический дефицит витамина D вносит вклад в патогенез БП [7]. Потенциальная связь этих двух состояний подтвердилась в исследовании P. Knekt и соавт. [8], показавшем, что дефицит витамина D повышал риск развития БП в когорте из 3173 обследованных в Финляндии лиц после поправки на другие потенциальные факторы («конфаундеры»). Предполагалось также взаимодействие между БП и дефицитом витамина D на транскрипционном уровне, однако исследования связи между полиморфизмом рецептора витамина D и риском БП дали противоречивые результаты.
Гипергомоцистеинемия является еще одним фактором, повышающим риск переломов за счет снижения минеральной плотности кости и нарушения сшивания коллагеновых волокон [9]. Повышение уровня гомоцистеина у пациентов с БП может быть связано с приемом леводопы, что опосредуется дефицитом витамина В12 и фолата. Концентрация гомоцистеина в плазме крови коррелирует также с тяжестью заболевания, однако окончательно механизмы, лежащие в основе гипергомоцистеинемии у пациентов с БП, не установлены. Тем не менее клинические исследования показывают, что пациенты с высоким уровнем гомоцистеина имеют повышенный риск переломов бедренной кости [9].
В нескольких исследованиях было показано, что бифосфонаты (ризедронат и алендронат) улучшают минеральную плотность кости и снижают риск переломов бедренной кости при БП [10].
В завершение этого раздела нужно отметить, что уровень витамина D у пациентов с БП должен рутинно измеряться и восполняться в случае дефицита. Как добавление в рацион витамина D, так и повышенное воздействие солнечных лучей показали свою эффективность в коррекции дефицита витамина D, повышении минеральной плотности кости и снижении риска перелома у пациентов с БП [11].
Сахарный диабет и метаболизм глюкозы
Связь между БП и сахарным диабетом 2-го типа (СД2) только в самые последние годы стала объектом пристального внимания исследователей, хотя отдельные наблюдения публиковались давно [12, 13]. 2,9% пациентов с БП имеют диагноз диабета, по сравнению с 1,6% популяции без БП. В ранних исследованиях частота нарушения толерантности к глюкозе достигала 80% у пациентов с БП, но современные эпидемиологические данные более противоречивы. В недавнем метаанализе исследований «случай—контроль» была описана отрицательная связь между нарушением толерантности к глюкозе и БП (OR=0,75; 95% ДИ 0,58—0,98), то есть у больных с БП нарушение толерантности к глюкозе встречалось реже, чем в общей популяции [14]. Исследования по типу «случай—контроль» подвержены ошибке отбора и, как правило, вовлекают лиц, посещающих специализированные клиники. Более того, они не позволяют определить, что развилось раньше: БП или диабет, — это делает результаты поиска связи лишь ориентировочными. Неудивительно, что указанные результаты противоречат другому метаанализу, основанному на проспективных исследованиях, в которых первоначально имеющийся СД2 был признан фактором риска будущей БП [15]. Противоречивые результаты могут быть объяснены гетерогенностью дизайна исследований, возможностью ошибочного диагноза и непринятием во внимание предполагаемого модулирующего эффекта антидиабетических препаратов на проявление БП [1].
СД2 может также оказывать модифицирующий эффект на фенотип БП и темп прогрессирования заболевания. Исследование по типу «случай—контроль» показало, что больные БП с предшествующим диабетом имеют более выраженные двигательные симптомы, более высокий балл по двигательной части шкалы UPDRS и нуждаются в более высоких дозах леводопы. Клинические исследования показали, что наличие СД2 ассоциировано с более значительными затруднениями при ходьбе и когнитивными нарушениями [16]. Эта ассоциация имеет важное клиническое значение, поскольку аксиальные двигательные симптомы и когнитивные нарушения меньше поддаются дофаминергической терапии и являются основной причиной инвалидизации. Недостаточность терапевтического ответа может носить вторичный характер по отношению к вовлечению недофаминергических систем, поскольку фенотипическая вариабельность не объяснялась степенью нигростриальной дофаминергической денервации, выявляемой при позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с (11С)-дигидротетрабеназином, которая была сопоставима у больных БП с наличием и отсутствием СД2 [16].
Связь между БП и СД2 может быть опосредована цереброваскулярной патологией. Однако связь между БП и СД2 остается значимой даже после поправки на сосудистые факторы риска и исключения участников с клиническими признаками цереброваскулярных заболеваний [15]. Более того, МРТ не выявила различий между группами больными БП с наличием или отсутствием СД2 по частоте микроваскулярных изменений [16].
Важно отметить, что терапия леводопой вызывает снижение толерантности к глюкозе, гипергликемию и гиперинсулинемию [17]. С другой стороны, бромокриптин повышает чувствительность к инсулину и улучшает гликемический контроль, особенно если вводится в период суточного пика выделения дофамина в головном мозге. Однако проявления инсулинорезистентности и нарушения толерантности к глюкозе отмечены у больных БП до начала приема дофаминергических средств, что поддерживает гипотезу о связи между нарушением метаболизма глюкозы и развитием БП [1, 13]. В основе БП и СД2 могут также лежать такие общие механизмы, как митохондриальная дисфункция, нейровоспаление, патологическая агрегация белков. В связи с этим применение антидиабетических препаратов, обеспечивающих повышение чувствительности к инсулину (например, метформина или тиазолидиндионов) может оказывать нейропротективный эффект у отдельной части больных БП [18].
Особое внимание привлекает нейропротективный потенциал агонистов рецепторов PPAR-γ (таких как пиоглитазон и розиглитазон). Он был подтвержден в ретроспективном когортном исследовании, показавшем снижение частоты развития БП на 28% у пациентов с СД, получающих тиазолидиндионы, по сравнению с другими противодиабетическими препаратами. Тем не менее последующее плацебо-контролируемое исследование не выявило замедления прогрессирования БП у пациентов, принимавших пиоглитазон в дозе 15 или 45 мг/сут [19].
Более обнадеживающие результаты получены в клинических испытаниях эксенатида — синтетического агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), зарегистрированного для лечения СД2 [20]. К концу году в группе больных, которым вводился препарат, отмечено клинически значимое улучшение в моторной (5,6 баллов в 3-й части UPDRS) и когнитивной (5,3 балла по шкале Маттиса) сферах [21].
Циркадный ритм и нарушения сна
Циркадные (суточные) ритмы присутствуют почти во всех физиологических системах человеческого организма, и самым наглядным из них является цикл «сон—бодрствование». Система, отвечающая за этот ритм с продолжительностью около 24 ч, состоит из центрального пейсмейкера и периферических осцилляторов. Главные центральные биологические часы находятся в супрахиазмальном ядре (СХЯ) переднего отдела гипоталамуса [22], а его ритмическая активность является результатом экспрессии часовых генов. СХЯ вовлечено в 24-часовой световой цикл, связанный с окружающей средой, через посредство ретиноталамического тракта, циркулирующего мелатонина и «сигналов времени» от периферических осцилляторов. Мелатонин является наиболее важным определяющим фактором, и СХЯ регулирует его выработку эпифизом в темное время суток.
Координация циркадных ритмов является необходимым элементом оптимального физического и психического здоровья, а их срыв ассоциируется с метаболическими нарушениями, расстройствами иммунной системы и повышенным риском развития рака, дисфункцией почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями, нарушением когнитивных функций, психическими расстройствами и нарушениями настроения [23—26]. Более того, многим патологическим процессам также присущи определенные циркадные ритмы, что особенно хорошо изучено при астме, раке и артериальной гипертензии [27].
Во многих клинических и экспериментальных исследованиях были показаны дневные флуктуации клинических симптомов (двигательная активность, дисфункция вегетативной нервной системы, нарушение сна) или биологических факторов (катехоламины, кортизол, мелатонин), что подтверждает наличие определенных циркадных ритмов при БП [27].
Предполагается, что такие дневные колебания симптомов могут быть связаны с циркадными ритмами в дофаминергической системе головного мозга. При этом следует учитывать колебания метаболизма дофамина, накопление дофамина в ночное время и циклическую деактивацию дофаминовых рецепторов [27]. Растущее число данных позволяет предположить, что изменения циркадной системы у пациентов с БП могут не только способствовать развитию нарушений цикла «сон—бодрствование», но и появлению других немоторных симптомов [1].
Данные актиграфии показали нарушение физиологического двигательного паттерна с проявлением у пациентов с БП повышенной активности во время сна и снижением уровня активности в течение дня, которое коррелирует со стадией заболевания. Кроме того, у пациентов с БП наблюдается ухудшение их двигательных симптомов со снижением двигательного ответа на терапию леводопой в вечернее время, не объяснимые фармакокинетическими факторами, что может отражать нарушение циркадной регуляции дофаминергических систем [28, 29].
При БП также нарушаются циркадные ритмы сердечно-сосудистой системы, что сопровождается снижением вариабельности сердечного ритма и изменением профиля суточного артериального давления с ночной гипертензией [15]. Было также описано снижение температуры тела и уменьшение ночного падения температуры тела, что предполагает циркадное нарушение терморегуляции. У пациентов с БП продемонстрированы также циркадные флуктуации контрастной чувствительности зрения, связанные с колебаниями уровня дофамина сетчатки в течение дня. Эти колебания могут быть связаны и с эффектом лекарственных препаратов [1]. Нарушение суточной регуляции цикла сна и бодрствования имеет важное значение как в формировании клинической картины, так и в развитии нейродегенеративного процесса при БП. Нарушения сна при БП коррелируют с накоплением альфа-синуклеина в нижних отделах ствола головного мозга (голубоватое пятно, ядра шва), миндалине, таламусе и гипоталамусе [30]. С тяжестью заболевания коррелирует уменьшение числа орексинергических нейронов в латеральных отделах гипоталамуса, что служит фактором развития дневной сонливости и нарушения пищевого поведения при БП [31—32].
Ритм секреции кортизола является чувствительным маркером циркадной функции. У пациентов с БП описано повышение концентрации кортизола в крови и слюне. С нарушением секреции кортизола могут быть связаны такие симптомы БП, как хроническая усталость, импульсивно-компульсивные, аффективные расстройства, изменения веса после глубокой стимуляции мозга [33]. В целом нарушение циркадных процессов связано с нейродегенеративными изменениями в структурах гипоталамуса. Об этом могут свидетельствовать выявленные недавно у пациентов с БП уменьшение объема серого вещества промежуточного мозга, с другой стороны, — линейная корреляция между объемом гипоталамуса и 24-часовой продукцией мелатонина [34]. Коррекция нарушений ритма сна и бодрствования в клинической практике может достигаться применением мелатонина и фототерапией [35—40].
Масса тела и энергетический обмен
Механизмы, регулирующие потребление пищи, могут быть причастны к когнитивным, поведенческим и другим мозговым функциям, включая обучение и память. Избыточная масса тела, особенно в среднем возрасте, тесно связана с атрофией головного мозга и деменцией [41]. Причинно-следственная связь между избыточным весом и БП является более спорной, а результаты проспективных эпидемиологических исследований в целом неоднозначны [42]. Тем не менее в некоторых из них показана положительная связь показателей ожирения (повышенный ИМТ и увеличенная толщина кожной складки над трицепсом) с высоким риском БП, хотя эти результаты не были воспроизведены в других когортах [43, 44].
С другой стороны, при БП неоднократно описано снижение массы тела, которое наблюдается примерно у 50% пациентов [45]. Метаанализ, включающий 871 пациента с БП, показал снижение веса на 1,73 кг/м2 у пациентов с БП, по сравнению с контрольной группой. При этом была отмечена положительная корреляция снижения веса с тяжестью заболевания, но не с его длительностью. Снижение веса имеет важное клиническое значение и, по-видимому, связано с более быстрым прогрессированием болезни и негативно коррелирует с качеством жизни [46].
Р.Р. Богданов [47] обследовал 45 пациентов с БП и 94 здоровых лиц и выявил повышение ИМТ на ранних стадиях БП (28,5±1,0 на 1 стадии, ИМТ 27,9±1,3 на 2 стадии БП по Хен—Яру). У пациентов с 3 стадией БП отмечался нормальный ИМТ (24,0±1,5), что отражало снижение массы тела по мере прогрессирования БП. Автор отметил также, что пищевое поведение пациентов соответствует пищевому поведению лиц группы контроля с избыточной массой тела. Оно характеризуется избыточным потреблением насыщенных жирных кислот, моно- и дисахаридов, крахмала, натрия. Кроме того, у пациентов с БП имеется выраженный дефицит потребления пищевых волокон, витаминов, особенно витамина А, витаминов группы В (в большей степени витамина В1), а также избыточное потребление железа [47].
Гипоталамус является центральным элементом гомеостатического контроля пищевого поведения. Ядро воронки вырабатывает нейропептид с анорексигенной активностью. Орексиногенные нейроны локализуются в латеральных отделах гипоталамуса. Активность гипоталамических нейронов зависит от периферических гуморальных соединений, включая лептин или грелин, а также уровня инсулина, глюкозы и жирных кислот. Лептин-адипокин, синтезируемый жировой тканью, который сигнализирует о запасе энергии и оказывает анорексигенный эффект. Тогда как грелин — пептид, синтезируемый слизистой желудка во время голода, он усиливает потребность в приеме пищи, способствует увеличению веса и стимулирует секрецию гормона роста.
При БП может быть нарушена гедоническая составляющая пищевого поведения, связанная с испытываемым человеком чувством удовольствия при приеме пищи или в предвкушении перед ним. В гедоническом контроле участвуют мезолимбическая дофаминергическая система, кора островка, вентральные отделы стриатума, передние отделы поясной коры и орбитофронтальная кора, которые относятся к системе так называемого «положительного подкрепления» [1].
Учитывая роль дофамина в регуляции гедонических механизмов пищевого поведения, можно полагать, что его дефицит усиливает анорексигенную активность в гипоталамусе и способствует потере веса при БП. Несмотря на то что потеря веса часто (но далеко не всегда) становится более заметной после начала лечения леводопой, это скорее оъясняется тем фактом, что потребность в леводопе просто отражает тяжесть заболевания [48]. Более того, потеря веса была описана до назначения дофаминергической терапии, иногда предшествуя появлению двигательных симптомов [49].
Причиной нарушения энергетического баланса, приводящего к потере веса при БП, ранее считалось снижением калорийности питания вследствие двигательных (ригидность, нарушение координированного движения рук) и желудочно-кишечных (дисфагия, замедление моторики кишечника) нарушений. Однако в некоторых современных исследованиях было показано, что потеря веса происходит несмотря на увеличение потребляемых калорий [49]. Согласно некоторым данным, снижение веса может быть связано и с усиленными энергозатратами, например, вследствие выраженного тремора и дискинезий [50]. Однако другие исследования показали, что общие ежедневные энергозатраты у пациентов с БП с потерей веса не превышает таковые у пациентов с БП без потери веса и у здоровых лиц из группы контроля. В целом представляется, что потеря веса при БП не объясняется нарушением энергетического баланса и может происходить, несмотря на увеличение потребляемых калорий [1, 47].
Сравнение уровня лептина и других адипокинов не показало значимой разницы между пациентами с БП, отмечающих потерю веса, и группой контроля [51, 52]. Тем не менее выявленная тенденция к снижению концентрации лептина у пациентов с БП и ее корреляция с ИМТ могут отражать уменьшение количества жировой ткани в организме, но не являться ее причиной [1].
Уровень грелина повышается при длительном голодании и быстро падает после приема пищи, при этом он негативно коррелирует с массой тела. Однако у пациентов с БП отмечается снижение концентрации грелина плазмы при пониженном ИМТ. С другой стороны, уровень грелина снижается на фоне постпрандиальной артериальной гипотонии у пациентов с БП и при идиопатическом нарушении поведения в фазу сна с быстрым движением глаз (НПБДГ) [53]. Поскольку НПБДГ рассматривается как признак премоторной (продромальной) стадии БП, грелин был предложен в качестве потенциального периферического биомаркера ранней БП [53]. Недавние исследования показали, что грелин выполняет ряд функций в экстрапирамидных структурах, включая активацию дофаминергической нигростриарной системы, гиппокампа и мезолимбической дофаминергической системы, а также вовлечен в процессы обучения и запоминания, подкрепление поведения и мотивации, участвует в генерации тревоги и депрессии. В эксперименте показано, что грелин проявляет нейропротективные свойства в нигростриарной системе — при посредничестве регулятора митохондриальной фукции PGC1α [13, 54]. Таким образом, грелин является возможной терапевтической мишенью как для нейропротекции, так и для лечения таких немоторных симптомов, как ожирение, апатия и депрессия [1].
Роль центральной регуляции в изменении массы тела при БП привлекла особое внимание после описания случаев быстрого увеличения веса у пациентов с БП на фоне стимуляции субталамического ядра (СТЯ). Аналогичного эффекта не наблюдалось при стимуляции внутреннего сегмента бледного шара, а также при стимуляции таламуса у больных с эссенциальным тремором [55]. Предполагают, что в основе этого феномена лежит воздействие электродов на пучки волокон, следующих к гипоталамическим ядрам, которые вовлечены в регуляцию пищевого поведения и метаболизма. Вместе с тем в клинике не удалось показать каких-либо отклонений в функционировании гипоталамо-гипофизарной системы [34]. С другой стороны, на фоне повышения веса при стимуляции СТЯ выявлена относительно высокая концентрация лептина, которая позволяет предположить резистентность орексиногенных нейронов ядра воронки к эффекту лептина.
Популяция нейронов латеральной области гипоталамуса (продуцирующих орексин) ингибируется лептином и активируется грелином. У пациентов с БП отмечено резкое сокращение популяции орексиногенных нейронов, которое коррелирует с тяжестью заболевания [31]. Недавнее исследование также показало наличие телец Леви в ядре воронки уже на преклинической стадии, причем эти патологические изменения нарастали параллельно с клиническим прогрессированием [56]. Однако выраженность синуклеинопатических изменений не коррелировала со степенью потери массы тела, что дало основание полагать, что за флуктуации веса скорее всего могут отвечать вторичные функциональные нарушения гипоталамуса, а не его первичные дегенеративные изменения [1].
С другой стороны, к изменениям веса при БП могут приводить нарушения дофаминергических механизмов гедонического контроля пищевого поведения [57]. Вовлечение гедонической дисрегуляции в патогенез увеличения веса при БП подтверждается с помощью ПЭТ, позволяющей выявлять изменения метаболизма орбитофронтальной и передней поясной коры [58]. Таким образом, изменения пищевого поведения могут рассматриваться в рамках импульсивно-компульсивного синдрома, включающего наряду с компульсивным приемом пищи патологическое пристрастие к азартным играм, шопингу, сексуальную расторможенность, пандинг (стереотипии) и другие феномены. Поскольку такой синдром преимущественно связан с приемом агонистов дофаминовых рецепторов, становится возможным объяснить случаи увеличения веса при приеме этой группы противопаркинсонических средств.
В любом случае на сегодняшний день механизмы, отвечающие за флуктуации веса при БП, далеки от понимания, однако современные данные не подтверждают классические представления, связывающие изменения массы тела с дисбалансом потребления и затраты энергии, которые вызваны низкой двигательной активностью или развитием дискинезий. По-видимому, решающую роль играют нарушения гипоталамических механизмов регуляции пищевого поведения, которые находятся в сложном взаимодействии с периферическими сигналами, гедоническим контролем, а также побочным действием консервативного или оперативного вмешательства [1]. Вовлечение гипоталамуса позволяет связать воедино три процесса: нарушение пищевого поведения, метаболический синдром с инсулинорезистентностью и нарушением толерантности к глюкозе и системный воспалительный процесс, которые могут формировать порочный круг, ускоряющий дегенеративный процесс.
В настоящее время признано, что оценка состояния питания должна быть частью рутинного обследования пациентов с БП, а индивидуальные диетические рекомендации, оптимизация физической активности и нормализация сна улучшают пищевой статус и качество жизни пациентов с БП, позволяя эффективно контролировать массу тела пациентов в процессе фармакотерапии или хирургического лечения [59].
В заключение можно отметить, что метаболические и нейроэндокринные нарушения часто встречаются при БП. Они могут быть связаны как с самим заболеванием, так и с его лечением. Лежащие в основе этих нарушений патофизиологические процессы требуют дальнейших исследований. Многие из этих расстройств принято считать коморбидными БП, однако зачастую они скорее эндоморбидны и закономерно возникают на определенном этапе болезни в силу ее первичных механизмов и негативно влияют на последующее ее течение, формируя своего рода порочные круги. Своевременное выявление и адекватная коррекция этих проявлений могут улучшать помощь пациентам с БП и повышать качество их жизни.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ, проект «Деменция при болезни Паркинсона: предикторы, особенности течения, влияние на личность, социальное функционирование и качество жизни больных» №18-313-20006.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.