Опыт применения препарата натализумаб в неврологической клинике

В.М. Алифирова, М.Ю. Гора, М.А. Титова, Ю.А. Шевцова, Я.С. Шаглаева, Т.Н. Николаева

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия

Experience of natalizumab treatment in neurological clinic

V.M. Alifirova, M.Yu. Gora, M.A. Titova, Yu.A. Shevtsova, Ya.S. Shaglaeva, T.N. Nikolaeva

Siberian State Medical University, Tomsk, Russia

Введение. Натализумаб — иммуномодулирующий препарат для лечения рассеянного склероза (РС), относящийся ко «второй линии», который показывает хорошую эффективность, особенно в случаях высокой активности и быстрого прогрессирования болезни. Целью терапии РС является достижение полного отсутствия клинических и нейровизуализационных признаков активности и прогрессирования заболевания.

Материал и методы. В период с 2016 по 2020 г. в неврологической клинике ФГБОУ «ВО СибГМУ» Минздрава России лечение натализумабом получали 22 пациента. Критериями выбора терапии натализумабом являлись высокая активность прогрессирования РС (клинически и радиологически) и/или неэффективность ПИТРС первой линии (2 обострения за предыдущий год и более), а также быстрая прогрессия РС. Данные представлены в виде медианы [25-й и 75-й процентили] и минимального; максимального значений. Средний возраст пациентов составил 39 [33,5; 43] (27; 54) лет, средняя длительность заболевания — 8 [7; 13,5] (6—20) лет, тяжесть неврологического дефицита по шкале EDSS — 4,5 [3,8; 4,5] (2,0; 6,5) балла. До начала терапии натализумабом препараты 1 линии получали 95,5% (21 пациент), из них интерфероны — 14 пациентов, глатирамера ацетат — 11 пациентов, митоксантрон — 2 пациента. До назначения натализумаба 11 пациентов получали один вид терапии, 10 — более одного вида. Один пациент не получал лечение РС ранее. Причинами перевода пациентов на препарат натализумаб были неэффективность препаратов 1 линии у 14 пациентов, высокая активность прогрессирования РС (клинически и радиологически) у 8 пациентов. Пациенты получали препарат натализумаб по стандартной схеме в условиях дневного стационара.

Результаты. Среднегодовая частота обострений за 2 года до применения натализумаба составляла 2 [2; 4] (2; 5), тогда как через 2 года после применения препарата составила 1 [0; 1] (0; 1), p<0,05. Среди пациентов, получавших натализумаб, обострения наблюдались у 3 больных. В первом случае обострение развилось после третьей инфузии натализумаба, на фоне провоцирующего фактора в виде курса апитерапии (лечение пчелиным ядом и пчелопродуктами). У другого пациента обострение РС наблюдалось после 14-й инфузии, у 3-го — после пятого введения препарата. Обострения были подтверждены радиологически появлением новых очагов демиелинизации. Побочные эффекты на инфузию (тошнота, аллергические реакции, головокружение, гриппоподобный синдром), изменения лабораторных показателей на фоне приема препарата у пациентов не наблюдались. Инфекции, связанные с введением препарата, наблюдались в 1 случае в виде двусторонней пневмонии, после чего препарат был отменен. Все пациенты предварительно и в ходе лечения обследовались на JCV-антитела. У 9 пациентов, получающих натализумаб на данный момент, уровень антител к JCV остается отрицательным, у 4 пациентов — находится в допустимых пределах (0,51 [0,47; 0,59] (0,44; 0,72)), при длительности заболевания в месяцах 24 [10; 28] (5; 44). У 7 пациентов произошло выраженное повышение титра антител к JCV, что потребовало отмены препарата.

Заключение. Опыт применения натализумаба в неврологической клинике ФГБОУ ВО СибГМУ показывает, что препарат является легко переносимым, имеет высокую эффективность у пациентов с высокой активностью течения РС. В течение 4 лет применения препарата сероконверсия по антителам к JCV обнаружена у 4 пациентов, а у 7 пациентов обнаружен высокий уровень АТ к JCV, что, возможно, является риском возникновения ПМЛ и требует особого контроля. Использование препаратов второй линии является вынужденным, а длительное применение препарата связано с определенными рисками.

***

Рассеянный склероз в старшей возрастной группе в Республике Башкортостан

К.З. Бахтиярова, Л.Р. Шарафутдинова, Т.Р. Галиуллин, О.В. Заплахова

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа, Россия

Multiple sclerosis in the older-age group in the Republic of Bashkortostan

K.Z. Bakhtiiarova, L.R. Sharafutdinova, T.R. Galiullin, O.V. Zaplahova

Bashkir State Medical University, Ufa, Russia

Введение. С введением в повседневную клиническую практику новых препаратов для лечения рассеянного склероза (РС) является актуальным изучение течения заболевания в различных возрастных группах для разработки индивидуального подхода к терапии с учетом коморбидных состояний, степени инвалидизации больных. Необходимость назначения препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС) 1-й, 2-й линий и продолжения лечения у пациентов старшей возрастной группы в настоящее время четко не определены.

Цель исследования — изучить клинические характеристики РС пациентов старшей возрастной группы в Республике Башкортостан (РБ).

Материал и методы. Проанализированы данные 562 больных РС в возрасте 55 лет и старше из регистра Республиканского центра рассеянного склероза (РЦРС).

Результаты. На учете в РЦРС на 1 марта 2020 г. состоит 2107 больных, из них пациентов 55 лет и старше 562 (26,7%). Соотношение женщины:мужчины 2,5:1, средний возраст 61,6±5,8 года, средний возраст дебюта35,4±10,1 года, средняя длительность заболевания 28,9±11,1 года, средний балл по шкале EDSS 6,3±1,6, скорость прогрессирования 0,04 балла/год. Самый взрослая пациентка, находящаяся под наблюдением, — женщина 81 года с двигательным дебютом (слабость в ногах) в 17 лет, вторично-прогрессирующим РС, она же имеет наибольшую длительность заболевания — 63 года. Наиболее раннее начало заболевания зафиксировано в 7-летнем возрасте у 2 мужчин 55 и 56 лет также с двигательной симптоматикой; самый поздний дебют — у женщины 1952 г. рождения в 65 лет, проявился стволовыми симптомами. Начало в возрасте 50 лет и старше наблюдалось у 42 больных (2% от всей выборки РС в РБ и 7,4% от старшей возрастной группы). Вторично-прогрессирующий РС был у 453 (80,6%) пациентов, первично-прогрессирующий — у 42 (7,3%), ремиттирующий — у 68 (12,1%). ПИТРС первой линии принимают 213 (38,0%) пациентов старшей возрастной группы, из них 201 (94,6%) получают интерфероны-β, 12 (5,4%) — глатирамера ацетат. Самая взрослая пациентка, получающая иммуномодулирующую терапию, — женщина 1947 г. рождения с началом заболевания в 54 года и инвалидизацией в 6,5 баллов по шкале EDSS принимает интерферон β-1а 44 мкг, переносит хорошо. Часть больных этой группы, длительно принимающие ПИТРС (многие начиная с января 2008 г.), не имеют в течение последних нескольких лет обострений и признаков активности на МРТ, а также прогрессирования заболевания. Пациенты приезжают в Центр редко, мотивируя это стабильным состоянием, сложностями самостоятельного переезда, занятостью детей. Попытки отмены препарата вызывают негативные реакции больных, так как они считают, что своим самочувствием обязаны регулярному приему иммуномодулирующей терапии. Пациенты этой группы нуждаются в тщательном обследовании в соответствии с современными критериями диагностики РС.

Выводы. Среди больных РС, традиционно считающимся заболеванием молодых людей, существенную часть составляют пациенты в возрасте старше 55 лет. Относительно стабильное состояние части пациентов с низкой скоростью прогрессирования заболевания, возможно, обусловлено длительным приемом иммуномодулирующей терапии. Разработка клинических рекомендаций для лечения пациентов этой возрастной группы является актуальной.

***

AQP4-IgG-серопозитивный оптиконейромиелит в Республике Башкортостан

К.З. Бахтиярова, Т.Р. Галиуллин, О.В. Лютов

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа, Россия

Neuromyelitis optica AQP4-IgG-seropositive in the Republic of BashkortostAn

K.Z. Bakhtiiarova, T.R. Galiullin, O.V. Lyutov

Bashkir State Medical University, Ufa, Russia

Введение. Данные по распространенности оптиконейромиелита (ОНМ) разноречивы, отчасти это обусловлено тем, что меняются представления о самом заболевании, пересматриваются диагностические критерии, повышается доступность методов лабораторной диагностики. В большинстве регионов мира эпидемиологические исследования ОНМ либо не проводились, либо не завершены к настоящему моменту.

Цель исследования — изучить клинико-эпидемиологические особенности ОНМ AQP4-IgG-серопозитивного в Республике Башкортостан (РБ).

Материал и методы. Регистр больных Республиканского центра рассеянного склероза (РС), в который включены данные о всех пациентах с демиелинизирующими заболеваниями. На учете в настоящее время состоят 2107 больных с РС, за последние 5 лет выявлено 8 больных с ОМ с положительными антителами к AQP4-IgG. Диагноз установлен в соответствии с диагностическими критериями заболеваний спектра ОМ с AQP4-IgG (2015 г.). Анализ на антитела к AQP4-IgG всем пациентам проводился в лаборатории «INVITRO». В процессе диагностики были исключены системные заболевания соединительной ткани, саркоидоз и коморбидные заболевания.

Результаты. Распространенность ОНМ AQP4-IgG в РБ составила 0,198 на 100 тыс. населения; 0,38% (8 больных) от всех демиелинизирующих заболеваний нервной системы, зарегистрированных в РБ. Cоотношение мужчины: женщины — 1:1,6; проживают в городах 5 больных, в сельской местности — 3. ОНМ не зарегистрирован в северных и западных районах РБ. Этнический состав: русские — 3, татары — 3, башкиры — 1 (женщина), что соответствует численности популяций РБ, таджики — 1 (женщина, в 59 лет переехала из Таджикистана и через несколько месяцев заболела). Средний возраст больных на момент исследования составил 46,9±10,6 года (от 35 до 63 лет), в дебюте — 35,1±14,0 года, самое раннее начало было в 16 лет, самое позднее — в 60. Средняя длительность заболевания 10,75±7,6 года (от 1 года до 22 лет). У всех пациентов отмечался ремиттирующий тип течения с первичным развитием оптического неврита (n=5) либо распространенного поперечного миелита (n=3). В последующем у 63% отмечалось развитие сочетанного поражения зрительных нервов и спинного мозга. У 1 пациентки (дебют в 16 лет) наблюдалась клиника тяжелого двустороннего оптического неврита с последующим развитием распространенного протяженного миелита. В среднем до вовлечения в патологический процесс новой зоны у всех проходило 1—2 года, и только у 1 пациента — 15 лет. На МРТ головного мозга у 50% выявлялись неспецифические очаги демиелинизации, у 40% — очаги глиоза, у 10% — отсутствие патологических изменений (за исключением признаков оптического неврита). МРТ спинного мозга при наличии клинически миелита соответствовала МРТ-критериям протяженного распространенного миелита в острой или хронической стадии. У 3 из 8 больных первоначально был установлен диагноз РС. Средний балл EDSS на момент осмотра составил 5,42±2,4. Инвалиды 1-й группы, нуждающиеся в посторонней помощи, — 3. Лечение 2 пациентки принимают в рамках клинического исследования, за 5 лет обострения и прогрессирования заболевания у них не зарегистрированы, 2 пациента принимают азатиоприн, 4 — не принимают лечение из-за тяжести состояния.

Заключение. Появление новых препаратов для лечения ОНМ может привести к тому, что уже в ближайшее время снизятся уровни тяжелой инвалидизации и смертности при ОНМ. Для этого необходимо в более ранние сроки и с большей точностью устанавливать диагноз, формировать регистры пациентов с ОНМ.

***

Предварительные результаты применения высокодозной иммуносупрессивной терапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при прогрессирующем и ремиттирующем рассеянном склерозе

Г.Н. Бисага, Г.С. Москалюк, М.П. Топузова, Т.М. Алексеева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Preliminary results of high-dose immunosupressive therapy with autological hematopoietic stem cell transplantation in progressive and relapsing-remitting multiple sclerosis

G.N. Bisaga, G.S. Moskalyuk, M.P. Topuzova, T.M. Alekseeva

Almazov National Medical Research Center, St. Petersburg, Russia

Введение. Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВИСТ+АТГСК) — высокоэффективный метод лечения рассеянного склероза (РС), оказывающий влияние на иммунопатогенез путем деплеции клеток иммунной системы. Тотальное разрушение клеток белой крови в результате такой терапии приводит к феномену «перезагрузки иммунной системы», что вызывает глубокое и длительное подавление аутоиммунного воспаления и изменяет течение заболевания.

Цель исследования — оценить эффективность высокодозной иммуносупрессивной терапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВИСТ+АТГСК) у больных с прогрессирующим и ремиттирующим типами РС (ПРС и РРС соответственно).

Материал и методы. В период с сентября 2018 г. по январь 2019 г. в исследовании участвовали 5 пациентов с ПРС и 1 пациент с РРС, верифицированным диагнозом по критериям Мак-Дональда, средний возраст составил 40,8±9,9 года; длительность заболевания — 6,0±4,3 года. Критерии включения: нарастание балла по Expanded Disability Status Scale (EDSS) в течение года, несмотря на применение стандартных методов лечения РС; увеличение количества очагов или накопление контраста в очагах на магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТГМ); неэффективность терапии I или II линии препаратами, изменяющими течение РС; отсутствие выраженных когнитивных нарушений и тяжелых сопутствующих заболеваний. Клинический ответ на лечение оценивали на основании динамики неврологического статуса, определяемого по EDSS, а также по активности на МРТГМ. Оценка проводилась до лечения, сразу после лечения и через 6—8 мес.

Результаты. В процессе терапии и посттрансплантационном периоде тяжелых осложнений и летальных исходов не отмечено. Уровень инвалидизации в общей выборке пациентов по EDSS до лечения составил 5,6±0,7 балла, после лечения — 5,5±0,8 балла, через 6—8 мес — 5,0±1,0 балла. Анализ МРТГМ до лечения показал наличие множественных очагов в головном и спинном мозге, гиперинтенсивных на Т2 ВИ и TIRM, накапливающих контрастное вещество. Через 6—8 мес при МРТ на фоне ВИСТ+АТГСК отмечено отсутствие новых очагов, а также активности уже имеющихся.

Выводы. Нейровизуализационная картина и анализ клинического ответа по EDSS свидетельствуют об отсутствии обострений, прогрессирования заболевания и подавлении иммунного воспаления через 6 мес после проведения ВИСТ+АТГСК у пациентов с РРС и ПРС.

***

Отдаленные результаты аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых кроветворных клеток у больных рассеянным склерозом

Г.Н. Бисага¹, А.А. Свиридов², О.В. Богородский², А.Г. Бисага², И.С. Непомнящий²

¹ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;

²ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны, Санкт-Петербург, Россия

Long term results of autologous haematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis

G.N. Bisaga¹, A.A. Sviridov², O.V. Bogorodsky², A.G. Bisaga², I.S. Nepomnjaschy²

¹Almazov National Medical Research Center, St. Petersburg, Russia;

²Kirov Military Medical Academy, St. Petersburg, Russia

Введение. Несмотря на длительный (более 20 лет) опыт применения при рассеянном склерозе (РС) высокодозной иммуносупрессивной терапии (ВИСТ) с последующей аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток (АТГСК), остается большое количество нерешенных вопросов, в том числе в отношении отдаленной эффективности терапии.

Цель исследования — ретроспективный анализ долгосрочной эффективности ВИСТ с АТГСК при длительном наблюдении за 15 пациентами с агрессивным течением РС.

Материал и методы. Обследованы 15 пациентов (6 (40%) мужчин, 9 (60%) женщин) с рецидивирующе-ремиттирующим РС (РРРС; n=6; 60%), вторично прогрессирующим РС (ВПРС; n=5; 33,3%), первично прогрессирующим РС (ППРС; n=4; 26,7%). Средний возраст на момент начала терапии составил 33 года (21—40 лет), средняя длительность РС — 4 года (1—25 лет), средний индекс прогрессирования РС (отношение балла EDSS на момент АТГСК к длительности заболевания) — 1,5 (0,15—6,5). ВИСТ с АТГСК проведена в 1999—2012 гг. Средняя продолжительность наблюдения после терапии составила 11 лет (8—21 год).

Результаты. Перед проведением АТГСК у всех пациентов было отмечено значимое прогрессирование заболевания: у 12 пациентов среднее значение по шкале EDSS за 2 года до АТГСК составило 5,0 (2,0—7,5) балла, за 1 год — 6,0 (2,0—8,0) балла, за 1 нед до лечения — 6,5 (2,0—8,5) балла. После АТГСК спустя 1—6 мес у 80% (n=12) пациентов установлено снижение инвалидизации на 0,5 балла (0,5—2,0) до 6,0 баллов (1,5—7,0), у 20% (n=3) отмечена стабилизация EDSS на уровне 6,0 баллов (5,0—6,5), нарастания EDSS не отмечено ни у кого. В последующие 6 мес (7—12 мес после АТГСК) у 40% (n=6) пациентов балл EDSS снизился еще на 1,5 (0,5—2,0) до уровня 4,0 балла (1,5—5,5), у 40% (n=6) стабилизировался на уровне 6,25 балла (1,5—7,0), а у 20% (n=3) увеличился на 0,5 балла до 6,5 (6,0—7,0) балла. В дальнейшем, в течение 4 лет (спустя 2—5 лет после АТГСК), у 20% (n=3) пациентов балл EDSS снизился еще на 2,0 (1,5—2,0) до уровня 3,0 (2,0—3,5), у 46,7% (n=7) — стабилизировался на уровне 4,0 балла (1,5—8,0), а у 33,3% (n=5), напротив, установлено повышение инвалидизации на 0,5 балла (0,5—1,5). В отдаленном периоде (спустя 6—10 лет после АТГСК) у 40% (n=6) пациентов балл EDSS оставался стабильным на уровне 2,0 (1,5—3,5), а у 60% (n=9) пациентов произошло незначительное увеличение инвалидизации на 0,5—7,5 балла (4,5—9,0).

Выводы. Результаты ретроспективного исследования свидетельствуют о долговременном (более 6 лет) замедлении прогрессирования РС у большинства пациентов с некурабельным агрессивным течением РС. Среди пациентов, у которых зафиксирован самый лучший ответ на терапию и состояние остается стабильным по настоящее время (40%; n=6), 4 имели РРРС (средний балл 2,0 (1,5—3,0)), и 2 — ВПРС (средний балл 2,5 (1,5—3,5)). Положительный эффект в отношении торможения прогрессирования по EDSS установлен при всех типах РС, но в наибольшей степени — при РРРС, что коррелирует с более низкими исходными баллами EDSS и большей выраженностью процесса воспаления.

***

Анализ результатов опроса неврологов Российской Федерации в рамках Европейского проекта по оптимизации диагностики и лечения рассеянного склероза

А.Н. Бойко^1,2, О. Фернандес³, В.М. Алифирова⁴, Н.Н. Бабичева⁵, К.З. Бахтиярова⁶, А.И. Волков¹, Н.Г. Главинская^{7, 3}, А. Гончарова⁸, И.В. Грешнова⁹, И.В. Смагина¹⁰, Н.Ю. Лащ¹, А.В. Инжинова¹¹, В.Н. Карнаух¹², И.Г. Лукашевич¹³, Н.А. Малкова¹⁴, И.Е. Повереннова¹⁵, С.А. Сиверцева¹⁶, Л.В. Синицына¹⁷, Н.Л. Хорошилова¹⁸, М.А. Шерман¹⁹, С.Г. Щур²⁰, И.А. Ямпольская-Гостева²¹, И.С. Лозовская²²

¹ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия;

²ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА, Москва, Россия;

³Инстиут Исследовательской Биомедицины Малаги, Региональный Университетский госпиталь, Малага, Испания;

⁴ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия;

⁵Республиканский клинико-диагностический центр по демиелинизирующим заболеваниям, Казань, Россия;

⁶ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа, Россия;

⁷ГБУЗ «Сахалинская областная клиническая больница», Южно-Сахалинск, Россия;

⁸ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия;

⁹ГБУЗ «Ульяновская областная клиническая больница», Ульяновск, Россия;

¹⁰ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, Барнаул, Россия;

¹¹ГБУЗ ВО «Волгоградская областная клиническая больница №3», Волгоград, Россия;

¹²ФГБОУ ВО «Амурская государственная медицинская академия» Минздрава России, Благовещенск, Россия;

¹³Администрация Челябинска, Челябинск, Россия;

¹⁴ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск, Россия;

¹⁵ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия;

¹⁶Тюменский областной центр рассеянного склероза, Тюмень, Россия;

¹⁷ГБУЗ «Городская клиническая больница №3», Иваново, Россия;

¹⁸ГБУЗ «Областная клиническая больница», Орел, Россия;

¹⁹ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» Минздрава России, Киров, Россия;

²⁰ГБУЗ «Городская клиническая больница им. О.М. Филатова», Москва, Россия;

²¹ГБУЗ «Областная клиническая больница», Оренбург, Россия;

²²ООО «Российский комитет исследователей рассеянного склероза», Москва, Россия

Analysis of the results of a survey of neurologists in the Russian Federation within the framework of the European project on optimizing the diagnosis and treatment of multiple sclerosis

A.N. Boyko^1,2, O. Fernandes³, V.M. Alifirova⁴, N.H. Babicheva⁵, K.Z. Bakhtiyarova⁶, A.I. Volkov¹, N.G. Glavinskaya⁷, Z.F. Goncharova⁸, I.V. Greshnova⁹, I.V. Smagina¹⁰, N.Yu. Lasch¹, A.V. Enginova¹¹, V.N. Karnauh¹², I.G. Lukashevich¹³, N.A. Malkova¹⁴, I.E. Poverennova¹⁵, S.A. Sivertseva¹⁶, L.V. Sinitsina¹⁷, N.L. Khoroshilova¹⁸, M.A. Sherman¹⁹, S.G. Shchur²⁰, I.A. Yampolskaya-Gosteva²¹, I.S. Lozovskaya²²

¹Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;

²Federal Center of Brain and Neurotechnologies, Moscow, Russia;

³Biomedical Research Institute, Malaga, Spain;

⁴Siberian State Medical University, Tomsk, Russia;

⁵Republican Clinical Diagnostic Center of Demielinating Center, Kazan, Russia;

⁶Bashkir State Medical University, Ufa, Russia;

⁷Sakhalin Regional Hospital, Sakhalin, Russia;

⁸Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia;

⁹Ulyanovsk Regional Hospital, Ulyanovsk, Russia;

¹⁰Altai State Medical University, Barnaul, Russia;

¹¹Volgograd City Hospital, Volgograd, Russia;

¹²Amur State Medical University, Blagoveshchensk, Russia;

¹³Chelyabinsk City Administration, Chelyabinsk, Russia;

¹⁴Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russia;

¹⁵Samara State Medical University, Samara, Russia;

¹⁶Tyumen Regional Center of Multiple Sclerosis, Tyumen, Russia;

¹⁷Ivanovo Regional Clinical Hospital, Ivanovo, Russia;

¹⁸Orel Regional Clinical Hospital, Orel, Russia;

¹⁹Kirov State Medical University, Kirov, Russia;

²⁰Filatov City Clinical Hospital, Moscow, Russia;

²¹Orenburg Regional Clinical Hospital, Orenburg, Russia;

²²Russian Committee of Researches of Multiple Sclerosis, Moscow, Russia

В 2017—2018 гг. в 11 странах Европейского союза (ЕС) прошел опрос специалистов по рассеянному склерозу (РС) по оптимизации диагностики и лечению РС (EPEMS). В опросе приняли участие 350 неврологов, заполнивших единый опросник, результаты были опубликованы (Fernandes O., 2017, 2018). Этот же опросник был переведен на русский язык и валидизирован. В опросе в Российской Федерации (РФ) приняли участие 35 неврологов из 22 регионов страны. Из них 37% работают в многопрофильных больницах, 20% — в клиниках и кафедрах вузов, 23% — в специализированных РС центрах (отделениях, кабинетах); 52% опрошенных смотрят каждый месяц более 50 больных РС.

Первая клиническая ситуация касалась ведения РИС у женщины 31 года. В качестве диагностического исследования только 46% неврологов РФ рекомендовали анализ ЦСЖ на олигоклональные IgG (в странах ЕС 78%), только 54% провели МРТ спинного мозга (в ЕС 80%). Единое мнение при РИС не назначать ПИТРС (89% в РФ и 96% в ЕС), но в 100% — проводить динамический МРТ-контроль (в ЕС 94%), причем 37% сделали бы повтор МРТ головного мозга через 3 мес, 60% — через 6 мес, 54% одновременно бы провели и МРТ-исследование спинного мозга. 94% неврологов из РФ при выявлении на повторе МРТ активных Gd+очагов поставили бы диагноз РС и начали специфическое лечение, 69% в таких случаях рекомендовали анализ ЦСЖ.

Вторая клиническая ситуация — КИС в виде оптического неврита у женщины 24 лет, 100% опрошенных и в РФ, и в ЕС провели бы МРТ, дополнительные серологические и биохимические исследования крови (99% в РФ и 88% в ЕС), МРТ спинного мозга (91% в РФ и 74% в ЕС), зрительные вызванные потенциалы (86% в РФ, 70% в ЕС). Следовательно, неврологи в РФ более активно назначают дополнительные исследования при КИС. Если в ЕС 100% назначали ПИТРС, то в РФ КИС не является показанием для назначения терапии и ни один из опрошенных не назначил бы ПИТРС до окончания обследования и установления диагноза РС. Единое мнение — необходим контроль МРТ (94% в РФ и 89% в ЕС), причем 91% неврологов из РФ рекомендовали повторное исследование в пределах 6 мес. Респонденты обратили бы внимание на неспецифические симптомы, такие как хроническая усталость, депрессия и др. — по 46% в РФ и ЕС. 97% неврологов РФ провели бы в таком случае исследование ЦСЖ на олигоклональные IgG. Если при повторе МРТ был хотя бы один активный Gd+очаг, то 94% неврологов в РФ поставили бы диагноз РС и начали курс ПИТРС. В плане препаратов первого выбора в предложенной клинической ситуации большинство рекомендовали курс инъекционных ПИТРС: по 60% — глатирамера ацетат или высокодозные интерфероны-β, 57% — пегиллированный интерферон-β. Врачи в странах ЕС сделали такой же выбор: 61% назначали бы инъекционные ПИТРС, 19% — диметилфумарат (в РФ 9%) и 13% терифлуномид (в РФ 10%).

Третий клинический пример — типичное ремиттирующее течение РС (РРС) у пациента 25 лет. В данном случае 100% неврологов РФ проводили бы курс ПИТРС (в ЕС 82%), инъекционные ПИТРС использовали 51% в РФ и 46% в ЕС, МРТ-контроль через 6—12 мес провели бы 100% в РФ и 89% в ЕС. Следовательно, неврологи РФ более активно наблюдают за пациентами с РРС. Если нет изменений в состоянии пациента на протяжении 5 лет, то продолжили бы терапию 94% в РФ и 86% в ЕС. При неоптимальном ответе на терапию и сохранении обострений препаратом первого выбора неврологи РФ назвали натализумаб — 25%, окрелизумаб — 16%, алемтузумаб — 11%. Если на МРТ имеются признаки локальной и диффузной атрофии, то 24% уже предпочли бы окрелизумаб, натализумаб — 16% и алемтузумаб — 13%. Для смены терапии наличие трех новых очагов на МРТ и более явилось достаточным критерием для 57% неврологов из РФ (63% в ЕС), 1—2 новых очага — для 26% в РФ и 23% в ЕС. Существенное отличие в тактике ведения: при сохранении одного обострения в год 70% сменили бы препарат в РФ, а в ЕС — только 36%. При наличии двух обострений в год ситуация выравнивается: 44% в РФ и 55% в ЕС.

Четвертый клинический пример. При наступлении ВПРС (женщина 48 лет) большинство неврологов сменили бы препарат (в РФ в 89%, в ЕС в 78%). С инъекционных ПИТРС перевели пациентку 50% неврологов в РФ на окрелизумаб, на натализумаб — 14%, на финголимод — 13%, в ЕС на первом месте был финголимод — 34%, на втором — натализумаб — 32% (окрелизумаб в тот период еще не был разрешен в ЕС). Важно отметить, что неврологи РФ и ЕС единодушны в необходимости использования других неспецифических маркеров для оценки динамики состояния больных с ВПРС (52% в РФ и 55% в ЕС). В случае ППРС проведение люмбальной пункции и анализ ЦСЖ является обязательным везде (94% в РФ и 97% в ЕС), ЗВП на втором месте (86% в РФ и 76% в ЕС). 91% неврологов РФ назначили бы лечение ППРС окрелизумабом (при наличии Ga+ очагов на МРТ — 94%, при выявлении олигоклональных IgG в ЦСЖ — 100%). Обязательна динамика МРТ, повтор в пределах 6 мес провели бы 97% неврологов в РФ (88% в ЕС).

В целом надо отметить, что в ЕС раньше начинают лечение, уже на стадии КИС, но в РФ чуть более активная тактика ведения пациентов, чаще ставится вопрос о замене терапии при неоптимальном ответе на ПИТРС. По большинству вопросов мнение неврологов, специалистов по РС, в РФ и ЕС совпали.

***

Случай хронической рецидивирующей оптической нейропатии

А.Н. Бойко^1,2, А.И. Волков¹, О.В. Бойко¹, Н.В. Хачанова²

¹ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА, Москва, Россия;

²ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия

Chronic relapsing inflammatory optic neuritis

A.N. Boyko^1,2, A.I. Volkov¹, O.V. Boyko¹, N.V. Khachanova²

¹Federal Center of Brain and Neurotechnologies, Moscow, Russia;

²Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Поражение зрительного нерва (ЗН) с развитием оптического неврита (ОН) может наблюдаться как самостоятельное заболевание, так и при рассеянном склерозе (РС), заболеваниях спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ), системных заболеваниях соединительной ткани с васкулитами и др. Во всех случаях наблюдаются острые эпизоды снижения остроты зрения, скотомы, нарушения цветового и контрастного зрения. При проведении дифференциальной диагностики обращают внимание на начало заболевания (острое, подострое, прогрессирующее), длительность нарушения зрения (секунды, минуты, сутки и более), наличие болевого синдрома, одностороннее или двустороннее поражение, изолированное или есть системные признаки, учитывают семейный анамнез, сопутствующие заболевания, чувствительность к стероидам, степень восстановления зрения. Выделяют типичный идиопатический однофазный ОН (изолированная демиелинизация) и атипичный ОН, который диагностируют при РС, ЗСОНМ, инфекциях (сифилис, боррелиоз, туберкулез, HZV, CMV и др.), гранулематозных заболеваниях (саркоидоз) и системных заболеваниях соединительной ткани (системная красная волчанка, синдром Шегрена и др.). В последние годы стали отдельно выделять хронический рецидивирующий воспалительный ОН (англ.: chronic relapsing inflammatory optic neuritis — CRION). CRION характеризуется ОН с подострой повторной потерей зрения и болью, отек диска ЗН может присутствовать (не обязательно). Обострения CRION могут возникать в одном глазу (чаще) или в обоих глазах последовательно или одновременно, при этом нет антител к аквапорину-4. ОН стероид-чувствительный (часто стероид-зависимый), при этом не выявляются какие-либо связанные неврологические, глазные или системные заболевания. Ретроспективный диагноз CRION может быть поставлен, если нет другой причины ОН. После 2013 г. в литературе уже представлено более 100 случаев CRION.

Приводим клинический случай. Пациент П., 1992 г. рождения, в мае 2019 г. остро снизилось зрение на правый глаз, неполное восстановление, в декабре 2019 г. — снижение зрения на левый глаз, неполное восстановление, в феврале 2020 г. — повторное снижение зрения на правый глаз до 0,1 Д, слева — 0,3 Д. Других жалоб нет. Наблюдается у нейроофтальмологов, зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) — двустороннее увеличение латентности Р100, на оптической когерентной томографии (ОКТ) — двусторонняя атрофия зрительных нервов. Курс метаболической терапии — без результата, улучшение после пульс-курса метилпреднизолона. Проведено за 10 мес 3 курса пульс-терапии по 5—7 г в/в. В неврологическом статусе другой патологии нет. При МРТ выявлены 3 мелких очага перивентрикулярно, все размерами до 3 мм, в спинном мозге очагов нет. Генетическое исследование: данных за болезнь Лебера нет, АТ к аквапорину-4 — нет, АТ к МОГ (ИФА) — пограничный уровень — 16,3 (норма до 15 нг/мл), в ЦСЖ выявлены олигоклональные IgG, 2-й тип синтеза. Получал лечение по поводу РС, поставлен диагноз CRION, показаний для ПИТРС нет.

***

Болезнь Шегрена с церебральной симптоматикой

С.Н. Боровков¹, Е.А. Руина¹, В.Н. Григорьева¹, А.А. Смирнов¹, Е.В. Паршина²

¹ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород, Россия;

²ГБУЗ «Новгородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», Нижний Новгород, Россия

Sjogren’s disease with cerebral symptoms

S.N. Borovkov¹, E.A. Ruina¹, V.N. Grigoryeva¹, A.A. Smirnov¹, E.V. Parshina²

¹Privolzhskiy Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russia;

²Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital, Nizhny Novgorod, Russia

Введение. Актуальность клинического наблюдения заключается в отсутствии достаточного количества публикаций о поражении центральной нервной системы при болезни Шегрена (БШ). Распространенность заболевания составила 0,1—3,0% в общей популяции. БШ — системное аутоиммунное заболевание с поражением желез внешней секреции и других органов и систем. Заболевание манифестирует с сухости слизистых оболочек глаз, носа, рта. Поражение нервной системы обусловливает мультидисциплинарный подход, совместное ведение пациентов с ревматологом.

Материал и методы. Представлено клиническое описание пациентки с БШ, сопровождающейся мультифокальным поражением головного мозга.

Результаты. Пациентка, 38 лет. Из анамнеза известно, что 03.08.10 впервые появилось двоение в глазах, снижение зрения на левый глаз, головокружение. ВыполненаМРТ головного мозга, где в белом веществе субкортикально, перивентрикулярно, в области моста, продолговатого мозга, средних ножек мозжечка выявлено более 30 очагов неправильной формы, с нечеткими контурами, размером до 13,0±5,5 мм, гиперинтенсивных по Т2ВИ и FLAIR, гипоинтенсивных по Т1ВИ, 1 очаг в средней ножке мозжечка накапливал контраст. Согласно критериям МакДональда, диагностирован рассеянный склероз 9ОС0, назначена пульс-терапия солумедролом с регрессом симптомов. С 2010—2016 гг. жалоб не предъявляла, чувствовала себя удовлетворительно. С февраля 2016 г. возник сухой надсадный кашель, без повышения температуры. Данных за патологию бронхов и легких не получено. Кашель продолжался полгода, не купировался антибиотикотерапией. В мае 2017 г. присоединилось поперхивание при еде, онемение правой половины тела. Контрольное МРТ-исследование от 03.07.17: сохраняются очаговые изменения супра- и субтенториальной локализации со склонностью к слиянию в области ствола мозга, без отрицательной динамики. Имеющийся кашель и бульбарные расстройства оценены как обострение РС. Проведена пульс-терапия метипредом с положительной динамикой. Пациентка начала получать интерферон-β1а по 44 мкг. Первые признаки «сухого» синдрома возникли в апреле 2019 г. в виде уменьшения количества слезы. С мая 2019 г. присоединилась выраженная сухость ротовой полости и кожных покровов. Пациентка связывала сухость с приемом интерферона-β1а, за помощью не обращалась. Контрольное МРТ-исследование 27.05.19: не выявлено отрицательной динамики по сравнению с предыдущими снимками. В декабре 2019 г. обратилась к неврологу на плановый осмотр. В неврологическом статусе: небная занавеска провисает, глоточный рефлекс снижен, гемигиперестезия справа. При объективном осмотре: язык сухой, обложен налетом, атрофия сосочков, кожные покровы сухие. Направлена к ревматологу, назначено дообследование. Выполнен иммуноблот антинуклеарных антител к Sm, RNP/Sm, SS-A, Ro-52, RNP 70-A-C, SS-B, Sd-70, PM-Sd, PCNA, CENP-B, dsDNA, Histone, Nucleosome, AMA-M2, Jo-1 антигенам. Аутоантитела IgG к антигену Ro-52 положительные, проба Ширмера положительная. Выполнена люмбальная пункция с определением в ЦСЖ олигоклональных IgG, олигоклональные банды не обнаружены. В составе консилиума невролога и ревматолога согласно критериям ACR/EULAR (2016) выставлен диагноз: «диффузное заболевание соединительной ткани, первичная болезнь Шегрена с экстрагландулярными проявлениями в виде многоочагового поражения супра- и субтенториальных структур головного мозга хронического течения». Назначена базисная иммуносупрессивная терапия преднизолоном 15 мг ежедневно, интерферон-β1а отменен.

Заключение. Клиническое описание подтверждает актуальность дифференциальной диагностики РС с диффузными заболеваниями соединительной ткани, которые фенотипически и радиологически протекают идентично, имея положительный ответ на гормональную терапию. Особенностью случая является дебют БШ с неврологических проявлений задолго до появления «сухого» синдрома. В нашем случае, вероятно, развилась картина церебральной воспалительной васкулопатии с преимущественным поражением ствола мозга, проявляющаяся нарушением глотания, надсадным кашлем. Базисная терапия заболевания назначается ревматологом, включает прием глюкокортикоидов и анти-CD20 терапию.

***

Опыт терапии прогрессирующих типов рассеянного склероза в Воронежском регионе

В.А. Быкова, В.А. Куташов, Е.А. Батищева

ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Воронеж, Россия

Treatment of progressive course of multiple sclerosis in the Voronezh region

V.A. Bykova, V.A. Kutashov, E.A. Batishcheva

Burdenko Voronezh State Medical University, Voronezh, Russia

Введение. Вторично-прогрессирующий и первично-прогрессирующий рассеянный склероз (РС, соответственно ВПРС и ППРС) являются наиболее тяжелыми, чаще приводящими к инвалидизации формами заболевания. Несмотря на их меньшую распространенность по сравнению с ремиттирующим РС (РРС), прогрессирующие типы РС создают значительное бремя обеспечения диагностики, лечения, поддержания жизни таких больных как для их семей, так и для системы здравоохранения. Тактика ведения пациентов с ВПРС и ППРС в настоящее время недостаточно оптимизирована.

Цель исследования — оценка клинического течения и эффективности терапии препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), больных с ВПРС и РРС.

Материал и методы. За 2018 г. на базе ВОКБ №1 были обследованы 120 больных РС. Эффективность терапии ПИТРС оценивали у 51 пациента с РРС (ИНФ-β — 1b — 24, ИНФ β — 1а — 13, ГА — 14) и 18 пациентов с ВПРС с обострениями (ИНФ β — 1b) на основании балла по EDSS, количества обострений до начала и на фоне терапии, среднегодовой частоты обострений на момент последнего осмотра, скорости прогрессирования (СП) заболевания в сравнении с больными с естественным течением РС (38 пациентов с РРС и 5 — с ВПРС).

Результаты. Средний возраст начала заболевания 27,3±0,8 года, соотношение Ж:М=1,7. РРС диагностирован у 89 (74,2%) больных, ВПРС — у 23 (19,2%), ППРС — у 8 (6,6%). Переход в ВПРС отмечался в среднем через 12,2 года от начала заболевания. Десять (43,5%) пациентов перешли в ВПРС на фоне терапии ПИТРС ремиттирующего РС, чаще всего при смене оригинального ИНФ-β или ГА на дженерик. Шесть (26,1%) больных впервые начали получать ПИТРС (ИНФ β — 1b) только после постановки диагноза ВПРС. Четыре (22,2%) пациента с ВПРС перестали получать препараты в связи с достижением 7 баллов по EDSS. Общая длительность заболевания была больше в группе больных с ВПРС по сравнению с группой РРС (16,2>11,4 года). Длительность РС до начала терапии и продолжительность терапии также были больше среди пациентов с ВПРС по сравнению с РРС (8,3 года против 5,6 года и 7,8 года против 5,6 года соответственно). За период терапии ПИТРС балл инвалидизации по EDSS увеличился у большинства (77,8%) больных с ВПРС (до 6,3 от исходного 3,9), тогда как более чем у ¹/₂ пациентов с РРС он оставался стабильным (3,2 до начала терапии, 3,7 при последнем осмотре). Тяжелой инвалидизации (6 баллов по EDSS) на фоне ПИТРС достигли 77,8% пациентов с ВПРС и 9,8% с РРС. В группе больных с ВПРС с обострениями не отмечено отличий по среднегодовой частоте обострений, баллу EDSS и СП заболевания среди пациентов на фоне ПИТРС и с естественным течением РС. Наибольшая СП наблюдалась у больных с ППРС — 1,7 балла.

Заключение. На основании полученных данных эффективность лечения ВПРС препаратами ПИТРС 1 линии (ИНФ β — 1b) представляется сомнительной. Для предотвращения нарастания инвалидизации у пациентов с прогрессирующими типами РС необходимо широкое внедрение в практику современных препаратов моноклональных антител и модуляторов рецепторов.

***

Отсроченная терапия рассеянного склероза у пациентки подросткового возраста в связи с нежеланием родителей принять диагноз

О.В. Быкова, А.Н. Платонова, И.А. Нанкина, О.С. Гузино, Т.Т. Батышева

ГБУЗ «Научно-практический центр детской психоневрологии» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Delayed treatment of multiple sclerosis in a teenage patient due to parents’ reluctance to accept the diagnosis

O.V. Bykova, A.N. Platonova, I.A. Nankina, O.S. Guzino, T.T. Batysheva

Clinico-Practical Neuropsychiatric Center for Children, Moscow, Russia

Введение. Своевременное назначение терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (РС, ПИТРС), пациентам с РС способствует значительному снижению темпов инвалидизации больных. Несовершеннолетние пациенты без согласия родителей или опекунов не могут принимать решение о начале терапии, что в ряде случаев может стать фатальным для прогноза прогрессирования РС.

Цель исследования — представить клинический случай пациентки с подростковым дебютом РС и отсроченным началом лечения в связи с нежеланием родителей несовершеннолетней больной принять диагноз своего ребенка.

Материал и методы. Проспективное наблюдение пациентки в Московском кабинете по лечению детей и подростков с РС и ретроспективный анализ анамнестической информации.

Результаты. Пациентка М., 17 лет, обратилась с жалобами на онемение правой ноги, атаксию при ходьбе и тремор рук. Из анамнеза: дебют заболевания в возрасте 14 лет в виде оптического неврита справа, в связи с чем в стационарных условиях была проведена МРТ головного мозга (выявлены супратенториальные очаги демиелинизации, часть с накоплением контраста) и проведена пульс-терапия метипрелпреднизолоном с полным восстановлением зрительной функции. При обращении в Московский кабинет РС был установлен диагноз «клинически изолированный синдром» и рекомендовано динамическое МРТ-наблюдение, на которое пациентка не явилась. Второе обострение было зарегистрировано через 2 года (16 лет) в виде оптического неврита слева. В стационарных условиях была проведена МРТ головного и спинного мозга, выявлены множественные очаги демиелинизации (субкортикально, субэпендимально, паравентрикулярно, в стволе, мозжечке, шейном отделе спинного мозга) гиперинтенсивные в Т2 и FLAIR, размером 2—18 мм, и полуциркулярным накоплением контраста частью очагов; проведена повторная пульс-терапия метилпреднизолоном, установлен диагноз «ремиттирующий РС» и рекомендован подбор ПИТРС I линии, на который пациентка вновь не явилась. Третье обострение было зафиксировано через 9 мес (17 лет) в виде грубой атаксии и тремора покоя и действия, нижнего парапареза с грубым снижением амбулаторного индекса (передвижение с поддержкой с двух сторон), EDSS — 6,5 балла. В динамике на МРТ отмечается выраженная негативная динамика, преимущественно за счет множественных контрастнонегативных очагов в шейном и грудном отделах спинного мозга. В стационарных условиях выявлен I тип синтеза олигоклональных IgG, отсутствие антител к аквапорину 4 и сомнительные антитела к анти-MOG; проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в/в с последующим курсом дексаметазона в/м и последующим курсом в/в иммуноглобулинов. На фоне терапии удалось достичь частичной ремиссии и снизить EDSS до 4,5 баллов; обсуждалось начало терапии ПИТРС II линии, однако на врачебную комиссию пациентка вновь не явилась. Снова больная обратилась в Московский кабинет РС только через 3 мес в связи с четвертым обострением в виде онемения правой ноги, динамической атаксии, тремора рук и нижнего парапареза с ограничением самостоятельной ходьбы до 200 м. EDSS 5 баллов, в связи с чем после проведения врачебной комиссии для смены диагноза на «вторично-прогрессирующий РС» с рекомендацией начала анти-В-клеточной терапии препаратом окрелизумаб пациентка была госпитализирована в скоропомощной стационар для купирования обострения.

Выводы. При назначении ПИТРС пациенту с РС необходима комплаентность больного выбранному методу лечения. Несовершеннолетний пациент принимает решение о терапии с помощью третьих лиц, ошибка которых может оказаться фатальной для дальнейшей судьбы больного. Совершенствование юридических регуляторных механизмов и информированность населения о последствиях отказа от терапии поможет избежать подобных ситуаций.

***

Неврологические проявления болезни Бехчета

А.И. Волков¹, О.В. Бойко², И.И. Хорошилова², А.Р. Кабаева¹, А.Н. Бойко^1,2

¹ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий», Москва, Россия;

²ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия

Neurological manifestations of Behcet’s disease

A.I. Volkov¹, O.V. Boyko², I.I. Kchoroshilova², A.R. Kabaeva¹, A.N. Boyko^1,2

¹Federal Center of Brain and Neurotechnologies, Moscow, Russia;

²Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Введение. Болезнь Бехчета (ББ, или болезнь «Шелкового пути») — редкое системное аутоиммунное заболевание, в основе которого лежит диссеминированный васкулит с поражением артериол и венул среднего и мелкого диаметра. Распространенность в России <10 случаев на 100 тыс. населения. Типично волнообразное течение с обострениями в виде появления язв на слизистой оболочке ротовой полости, в районе гениталий, высыпаний на коже. Характерно поражение глаз (увеит, иридоциклит, оптические невриты), моно- или полиартриты (чаще крупные суставы — коленные и голеностопные), венозные тромбозы, острый или хронический энцефалит, реже деменция и галлюцинации, поражение сосудов легких, почек, желудочно-кишечного тракта. У 40—80% пациентов (чаще у этнических представителей Северного Кавказа и стран Средиземноморского бассейна) выявляется полиморфизм HLA B5(51). Связь этого маркера с какими-либо клиническими проявлениями и тяжестью ББ не прослежена. Наличие HLA B5(51) не является диагностическим критерием ББ. В Китае в 2019 г. обследованы 62 больных с ББ, средний возраст 30 лет, соотношение М:Ж 1,5, у 100% были язвы в ротовой области, у 64% — на гениталиях, артриты — у 21%, поражение глаз — у 36%. При МРТ: очаги в стволе мозга отмечены в 55% случаев, в полушариях — в 52%, в спинном мозге — в 12%. Описаны серии случаев ББ с началом в детском возрасте, также без специфических диагностических маркеров. Часто выявляются антитела к миелинолигодендроцитарному гликопротеину (МОГ). Могут быть минимальные изменения в ревмопробах, повышение СРБ. Диагноз выставляется по клинической картине и подтверждается тестом патергии — введение подкожно физиологического раствора в 3 разных местах приводит к образованию воспалительных пустул в месте инъекций через 24—48 ч. Из-за полиморфной клинической картины и выявления очагов на Т2-ВИ МРТ неврологические проявления ББ часто принимают за демиелинизирующий процесс.

Клиническое наблюдение. Больной К., 1982 г. рождения, обратился в ФЦ Мозга и нейротехнологий с жалобами на слабость и онемение левых конечностей, периодические интенсивные головные боли, учащенное мочеиспускание и императивные позывы, язвенные образования в ротовой полости и промежности. В декабре 2015 г. отметил появление упорной головной боли, периодической потери зрения на оба глаза в течение нескольких минут. При МРТ головного мозга выявлен очаг в левой лобной доле, расцененный как очаг демиелинизации. С 2016 г. произошло нарастание слабости и онемения в конечностях, эпизоды тазовых нарушений. Выставлен диагноз: «демиелинизирующее заболевание». С 2018 г. — усиление слабости в ногах, больше слева, ухудшение походки. В мае 2018 г. — артрит левого голеностопного сустава — проведено хирургическое лечение, длительное заживление раны. Постоянный стоматит и язвы на слизистой оболочке поверхности щек. Проведена люмбальная пункция, не выявлены олигоклональные IgG и антитела (АТ) к аквапорину. Маркеры митохондриальных лейкоэнцефалопатий не выявлены. МРТ в 2019 г.: очаг в белом веществе левой лобной доли, гиперинтенсивный на Т2-ВИ, без накопления контраста на Т1-ВИ, в шейном и грудном отделах спинного мозга без изменений. РИФ, РИБТ — отрицательно. Не выявлено АТ к двуспиральной ДНК, цитоплазме нейтрофилов (ANCA), скрининговый тест с ядом гадюки Рассела 1,26 (<1,2); подтверждающий тест с ядом гадюки Рассела 1,04, волчаночный антикоагулянт обнаружен, но эффект слабовыражен; АТ к кардиолипину суммарные 5,95 (<12), компоненты системы комплемента С3 и С4, Д-димер, АТ к аннексину IgM, АТ к бета-2-гликопротеину, АТ к циклическому цитруллиновому пептиду, АТ к фосфолипидам IgG, IgM, СРБ — все показатели без изменений. АТ к МОГ (методом ИФА) — 18,7 пг/мл (норма до 15 пг/мл). HLA-антигены I класса (серологический метод) В51 не выявлен. ЗВП — увеличение латентности Р100 с двух сторон, больше слева. При осмотре: рана левой стопы, заживающая вторичным натяжением, язвы на слизистых оболочках рта и в промежности. Снижение зрения не левый глаз. Левосторонний гемипарез и гемигипестезия, больше в ноге. Сухожильные рефлексы повышены, симптом Бабинского слева. Координаторные пробы левыми конечностями выполняет с дисметрией. Императивные позывы. Выполнен тест патергии, при контроле через 24 ч — реакция резко положительная. Поставлен диагноз М35.2. ББ (на основании жалоб, анамнестических сведений, данных неврологического осмотра и дополнительных методов). Начат курс азатиоприна 2,5 мг/кг в день.

***

Клинико-генетическое исследование рассеянного склероза в Республике Башкортостан

Т.Р. Галиуллин, О.В. Заплахова, К.З. Бахтиярова

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа, Россия

Clinical and genetic study of multiple sclerosis in the Republic of Bashkortostan

T.R. Galiullin, O.V. Zaplakhova, K.Z. Bakhtiyarova

Bashkir State Medical University, Ufa, Russia

Введение. Наличие генетической предрасположенности к рассеянному склерозу (РС) подтверждают различная частота развития заболевания у представителей многих этнических групп, семейные случаи (3—23%). Учитывая проживание в Республике Башкортостан трех больших этнических групп, с 2000 г. проводится исследование эпидемиологии и генетических факторов риска развития РС, а с 2010 г. — и фармакогенетические исследования.

Материал и методы. В клинико-генетическое исследование в 2000 г. были включены 247 пациентов, среди которых 123 (49,8%) русские, 98 (39,7%) татары, 26 (10,5%) башкиры, неродственные между собой. Все больные обследованы и состояли на учете в Республиканской клинической больнице, на базе которой в последующем был создан Республиканский центр РС. Диагноз устанавливался по критериям C. Роser и соавт. (1983) и McDonald (2001). Генетические исследования проводились в Институте биохимии и генетики УФИЦ РАН, Уфа.

Результаты. За 20-летний период наблюдения умерли 96 человек.В настоящее время наблюдается 151 пациент. Средний возраст на момент включения в исследование 38,4±9,9 года, на момент завершения 50,9±10,9 года. Соотношение Ж:М 2:1. Средний возраст дебюта заболевания 28,4±9,0 года, средняя длительность заболевания на момент включения в исследование 10,5±8,3 года. ВПРС был у 127 (51,4%) пациентов, РРС — у 95 (38,5%), ППРС — у 25 (10,1%). Средний балл EDSS в 2000 г. был 4,08±1,4; самостоятельная ходьба (1—5,5 балла EDSS) была возможна у 211 (85,5%) пациентов, ходьба с поддержкой (6—6,5 балла по шкале EDSS) — у 29 (11,7%), привязаны к креслу-коляске (7—8 баллов) были 7 (2,8%) человек. Через 20 лет самостоятельно передвигаются без поддержки (1—5,5 балла EDSS) 80 (53%) человек, с поддержкой 21 (14%), привязаны к креслу-коляске (7—8 баллов) 44 (29%), прикованы к постели (8,5—9,5 балла) 6 (4%). Средний балл EDSS на момент завершения исследования составил 5,4±2,24.

С 2008 г. начали принимать ПИТРС 182 больных, из них глатирамера ацетат 79 (43,4%), интерферон β1а 53 (29,1%), интерферон β1b 50 (27,5%). На 01.03.20 лечение принимают 97 (53%) человек, интерферон В 1б — 61 (62,8%) пациент, интерферон-β1а — 10 (10,3%) глатирамера ацетат — 12 (12,4%), натализумаб — 5 (5,2%), таблетированные препараты (терифлуномид, финголимод) — 9 (9,3%). Увеличилось число пациентов, принимающих интерферон-β, так как в настоящее время только у этих препаратов имеется показание — вторично-прогрессирующее течение РС. Для фармакогенетического анализа были отобраны 172 неродственных больных РС, которые регулярно получали интерфероны-бета, и 133 пациента — глатирамера ацетат в качестве ПИТРС на протяжении не менее 2 лет. Проведено сравнение частот аллелей и встречаемости аллелей генов цитокинов в группах с различной эффективностью лечения. Количество аллелей/генотипов в этих сочетаниях варьировало от двух (в случае полиморфизмов гена IL2RA) до четырех. Генотип IL2RA(39504(73)I/D)*D/D и аллель)*C IL2RA(50547C>T) присутствует во всех сочетаниях, ассоциированных с хорошим ответом на терапию интерферонами β и глатирамера ацетатом (во всех случаях p<0,05).

Заключение. Клинико-генетическое исследование поможет в дальнейшем персонализировать лечение, а также прогнозировать течение заболевания и оценивать эффективность лечения.

***

Маркеры врожденного и приобретеннного иммунитета у больных с клинически изолированным синдромом

З.А. Гончарова Р.А. Беловолова, Н.М. Ярош

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия

Markers of innate and adaptive immunity in patients with clinically isolated syndrome

Z.A. Goncharova, R.A. Вelovolova, N.M. Yarosh

Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia

Введение. Иммунологическое исследование механизмов развития рассеянного склероза (РС) как хронического аутоиммунного, воспалительного, нейродегенеративного заболевания центральной нервной системы (ЦНС) не утрачивает своей актуальности. Значительная вариабельность клинической и нейровизуализационной картины, особенно в дебюте заболевания, затрудняет диагностику и выбор лечебной тактики, что требует использования дополнительных диагностических маркеров, в том числе иммунологических, и определяет практическую актуальность изучаемой проблемы.

Цель исследования — оценить иммунный статус у пациентов с клинически изолированным синдромом (КИС) для оптимизации ранней диагностики РС.

Материал и методы. В период с 01.2014 по 12.2019 на базе неврологического центра клиники РостГМУ обследованы 105 больных с КИС. С учетом необходимости проведения дифференциальной диагностики всем больным наряду с оценкой неврологического статуса и проведения МРТ-исследования выполнялось соматическое, иммунологическое дообследование, при наличии показаний — исследование ЦСЖ, определение антител к аквапорину-4 в сыворотке, электрофизиологическое обследование. Иммунологические механизмы РС изучались по состоянию клеточных факторов врожденного и приобретенного иммунитета с помощью стандартных иммунологических методик с использованием моноклональных антител и регистрацией результатов в проточном цитометре.

Результаты. В анализируемой группе 65 (61,9%) женщин, средний возраст 34±11,3 года и 40 (38,1%) мужчин, средний возраст 34,9±11,3 года. Монофокальный вариант КИС наблюдался у 25 (23,9%) больных, полисимптомное начало — у 80 (76,2%). Обращает внимание большой спектр направительных диагнозов (демиелинизирующее заболевание ЦНС, остеохондроз, опухоль ЦНС, полинейропатия, инсульт, невралгия тройничного нерва, арахноидит, болезнь Штрюмпеля и др.), что указывает на гиподиагностику дебюта РС. Иммунологические изменения в целом характеризовались дисбалансом факторов врожденного и приобретенного иммунитета. Изменения субпопуляционного состава лимфоцитов проявлялись увеличением общего количества Т-лимфоцитов за счет лимфоцитов с маркерами СD3+CD4+ (44,8±1,3, в контроле 41±1,1, p<0,001), увеличением аутореактивного клона В-лимфоцитов (CD19+ CD5+) (0,84±0,1, в контроле 0,12±0,1, p<0,001). Реакция со стороны врожденного иммунитета проявлялась снижением экспрессии HLA DR (3±0,2, в контроле 8,0±0,5, p<0,001), Toll2-рецепторов на моноцитах (70,4±2,8, в контроле 64±2,5, p<0,001) и увеличением Toll9-рецепторов на моноцитах (14,9±2,2, в контроле 3,04, p<0,001); существенных изменений в содержании сывороточных иммуноглобулинов не выявлено.

Выводы. Наличие и направленность изменений факторов врожденного и адаптивного иммунитета свидетельствуют об активации клеточного звена иммунной системы и формировании аутоиммунного компонента уже на стадии клинически изолированного синдрома. С учетом полученных результатов дальнейший анализ данных представляет интерес для выявления потенциальных предикторов скорости конверсии КИС, определения долгосрочного прогноза заболевания.

***

Вариабельность показателей врожденного и адаптивного иммунного ответа при различных вариантах течения рассеянного склероза

З.А. Гончарова, Л.П. Сизякина, Е.А. Маркова

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия

The variability of indicators of the innate and adaptive immune response in different types of multiple sclerosis

Z.A. Goncharova, L.P. Sizyakina, E.A. Markova

Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia

Введение. Рассеянный склероз (РС) — хроническое заболевание центральной нервной системы (ЦНС), занимающее первое место среди причин инвалидизации нетравматического происхождения у лиц молодого возраста. В патогенезе РС ведущая роль принадлежит аутореактивным клонам клеток адаптивного иммунитета. В связи с увеличивающимся вниманием к системе врожденного иммунитета с позиций регуляторной функции заслуживает интерес комплексный анализ изменений у пациентов с РС в системе не только адаптивных, но и врожденных реакций иммунной системы.

Материал и методы. На базе неврологического центра клиники РостГМУ были обследованы 75 пациентов с достоверным диагнозом РС. На момент исследования все пациенты находились в стадии клинического обострения. Контрольную группу составили 10 соматически здоровых доноров. Определение содержания субпопуляций лимфоцитов, экспрессии на них маркеров ранней и поздней активации, функциональной активности натуральных киллеров, экспрессии Toll-подобных рецепторов (TLR) проводилось методом проточной цитофлюориметрии с использованием соответствующих наборов моноклональных антител. Уровень иммуноглобулинов сыворотки крови оценивался методом радиальной иммунодиффузии в геле, определялось количество циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), интенсивность кислородзависимого метаболизма нейтрофилов в НСТ-тесте.

Результаты. При клиническом обследовании было выявлено, что рецидивирующе-ремиттирующий (РРРС) РС наблюдался у 55 (73,33%) больных. При изучении иммунологических параметров пациентов с РРРС отмечалась тенденция к повышению содержания СD3+ лимфоцитов за счет субпопуляции CD4+ и к снижению количества CD8+ лимфоцитов по сравнению с контролем, однако значение иммуно-регуляторного индекса (ИРИ) было статистически достоверно повышено (2,0±0,8 и 1,29±0,2 соответственно, p<0,05). Статистически значимо также повышался и уровень ЦИК (82,14±17,22 в контроле 55,5±3,69, p<0,05). При оценке показателей врожденного иммунитета была выявлена тенденция к повышению уровня экспрессии на моноцитах периферической крови TLR4 и TLR9 по сравнению с контрольной группой, достоверной динамики экспрессии TLR2 и изменений функциональной активности фагоцитарного звена не выявлено.

Вторично-прогрессирующее течение РС (ВПРС) было отмечено у 20 (26,67%) больных, при этом у всех пациентов имелось наличие периодов обострения на фоне неуклонного нарастания неврологического дефицита. В иммунном статусе у пациентов с ВПРС было отмечено статистически достоверное повышение содержания CD4+ лимфоцитов (51,7±4,8; в контроле 43,7±3, p<0,05) при соответствующем статистически достоверном повышении ИРИ (2,45±0,6; в контроле 1,29±0,2, p<0,05). Экспрессия ранних и поздних активационных маркеров на Т-лимфоцитах имела тенденцию к повышению. При оценке врожденного иммунитета были выявлены статистически достоверное снижение уровня экспрессии TLR4 (6,22±2 и 10,6±1,9 соответственно, p<0,05) и тенденция к повышению TLR9, экспрессия TLR2 достоверно практически не изменялась.

Выводы. Взаимодействие врожденного и адаптивного звеньев иммунного ответа играют значимую роль в патогенезе различных клинических вариантов РС. Выявленные различия иммунных показателей в совокупности с особенностями клинической картины могут свидетельствовать о вариабельности механизмов патогенеза заболевания, а также об иммунной перестройке, сопровождающих необратимое накопление неврологического дефицита.

***

Динамика морфометрических показателей мозга у пациентов с рассеянным склерозом при лечении трансплантацией гемопоэтических стволовых кроветворных клеток

Е.А. Горбунова, Г.Н. Бисага, Г.Е. Труфанов, А.Ю. Полушин, А.Г. Труфанов, А.Ю. Ефимцев, М.П. Топузова, Т.М. Алексеева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Magnetic resonance morphometry monitoring after autologous haematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis

E.A. Gorbunova, G.N. Bisaga, G.E. Trufanov, A.Ju. Polushin, A.G. Trufanov, A.Ju. Efimtsev, M.P. Topuzova, T.M. Alexeeva

Almazov National Medical Research Center, St. Petersburg, Russia

Введение. Рассеянный склероз (РС) является актуальной проблемой неврологии. Магнитно-резонансная (МР) морфометрия — точная количественная методика, позволяющая изучить различные структуры головного мозга путем измерения их размеров и объемов, а также объективно контролировать динамику развития заболевания и эффективность лечения.

Цель исследования — оценить степень атрофии серого и белого вещества головного мозга, изменения подкорковых структур у пациентов с РС, получающих различную терапию, включая трансплантацию аутологичных гемопоэтичесих стволовых клеток (АТГСК).

Материал и методы. Обследованы 43 пациента с РС (30 — с ремиттирующим РС (РРС), 3 — с вторично-прогрессирующим РС (ВПРС), 5 — с вторично-прогрессирующим РС с обострениями (ВПРСоб), 5 — с первично-прогрессирующим РС (ППРС). Из них мужчин 18, женщин 25; средний возраст 36,3±8,4 года; длительность заболевания 9,6±5,6 года; EDSS 2,9±1,9; индекс прогрессирования (EDSS/длительность РС) 0,47±0,7. В отдельную группу выделены пациенты, перенесшие АТГСК (n=10; 3 мужчины и 7 женщин), средний возраст 41,6±8,9 года. МР-морфометрический анализ головного мозга проведен на основе Т1-взвешенных изображений (MPRAGE) и FLAIR с помощью программного обеспечения FreeSurfer.

Результаты. Значимое снижение объема белого вещества головного мозга ниже «возрастной нормы» отмечено у 11 (25%) из 43 пациентов (8 (73%) мужчин, 3 (27%) женщины) в возрасте 37,2±6,23 года, с длительностью РС 12,7±4,8 года, EDSS 3,65±1,9, с индексом прогрессирования 0,36±0,29. Из них у 7 (64%) был РРС, у 1 (9%) — ППРС, у 3 (27%) — ВПРСоб. Снижение объемов таламуса зафиксировано у 29 (67%) из 43 пациентов (15 (52%) женщин, 14 (48%) мужчин) в возрасте 37,3±7,2 года, с длительностью РС 10,3±4,8 года, EDSS 2,95±1,88, с индексом прогрессирования 0,4±0,3. Из них у 65% был РРС, у 11% — ВПРС, у 15% — ВПРСоб, у 8% — ППРС. Общее количество очагов РС в головном мозге у 10% пациентов не превышало 10, у 32% было в диапазоне от 11 до 20, у 27% — 21—30, у 15% — 31—40, у 15% — более 40. При оценке динамики МР-морфометрии в двух временных точках после АТГСК у 70% пациентов отмечено снижение объема белого вещества и у 70% — серого вещества. При этом у 62,5% пациентов обнаружено уменьшение абсолютного объема очагов глиоза (см³). Клинически у 90% пациентов в течение года после АТГСК зафиксирована стабилизация или улучшение по EDSS.

Заключение. Применение МР-морфометрии позволило количественно оценить изменение объема и размеров структур головного мозга у пациентов с РС. «Парадоксальное» снижение объемов белого и серого вещества, несмотря на стабилизацию состояния и/или снижение степени инвалидизации в результате проведения АТГСК, не противоречит данным ряда зарубежных исследований и может быть объяснено как с позиции феномена «псевдоатрофии» (снижение воспаления в мозге снижает уровень его гидратации), так и тем, что процесс активной нейродегенерации может продолжаться 1—2 года после полного подавления воспаления.

***

Цитокиновый дисбаланс у больных рассеянным склерозом

М.С. Грись¹, Н.С. Баранова¹, А.А. Баранов¹, Д.В. Киселев¹, Н.Н. Спирин¹, А.С. Артюхов², Д.В. Ребриков², Э.Б. Дашинимаев²

¹ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ярославль, Россия;

²ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Cytokine imbalans in patients with multiple sclerosis

M.S. Gris¹, N.S. Baranova¹, А.А. Baranov¹, D.V. Kiselev¹, N.N. Spirin¹, A.S. Artyuhov², D.V. Rebrikov², E.B. Dashinimaev²

¹Yaroslavl Medical University, Yaroslavl, Russia;

2Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Введение. Цитокинам отводится ведущая роль в развитии и регуляции характерных для рассеянного склероза (РС) аутоиммунных реакций. Участие отдельных цитокинов в развитии РС позволяет косвенно судить об активности воспалительного процесса, которая меняется в разные периоды болезни.

Цель исследования — изучить баланс про- и противовоспалительных цитокинов у больных РС при наличии персистирующей герпес-вирусной инфекции.

Материал и методы. Для изучения цитокинового статуса у больных РС было сформировано 3 подгруппы: больные РС с клиническими проявлениями персистирующей герпесвирусной инфекции (ПГВИ), больные РС без клинических проявлений ПГВИ и здоровые доноры. Им проводилась мультипараметрическая оценка состояния цитокинового звена иммунной системы сыворотки крови с использованием технологии хMAP. Определение концентрации цитокинов (ИЛ-1β, -4, -6, -10, -17А, -17F, -21, -22, -23, -25, -31, -33, ИНФ-γ, ФНО-α, sCD40L) было выполнено с помощью 15-плексного набора (анализатор BioPlex-200 с использованием реагентов Bio-Rad, США). Всего в группу больных РС вошли данные о 36 пациентах с РС (13 мужчин и 23 женщины) и 18 здоровых донорах. Средний возраст больных РС составил 32,14±10,62 года, с длительностью заболевания 10,54±8,4 года, средний балл по шкале EDSS 3,34±1,57. Все пациенты имели ремиттирующий РС.

Результаты. При анализе данных больных РС с клиническими проявлениями герпес-вирусной инфекции было выявлено значимое повышение уровня провоспалительных ИЛ-1β, -6, -23 (p<0,05) и -33 (p<0,01) по сравнению с группой без герпеса. Повышение концентрации провоспалительных цитокинов, связанное с персистирующей герпес-вирусной инфекцией, возможно, способствует прогрессированию (обострению?) хронического аутоиммунного воспаления. Обострение РС было ассоциировано со значительным увеличением в циркуляции сразу нескольких цитокинов — ИЛ-4, -10, -17А, -23, -25, -31, ФНОα, содержание которых возросло в 2,5 раза в сравнении с ремиссией в обеих подгруппах. Наиболее достоверно повышенным у больных РС был уровень ИЛ-10: в стадии обострения 3,67 и в стадии ремиссии 1,8 (p<0,01). Был выявлен ряд различий в уровне цитокинов между больными РС и здоровыми лицами. У пациентов с РС в стадии ремиссии (в целом) было установлено достоверное повышение концентрации ИЛ-10 и ИЛ-33 (p<0,001) в сравнении с контрольной группой. Для уточнения патогенетической связи между показателями цитокинового статуса и персистенции герпес-вирусов в процессе развития демиелинизации был проведен корреляционный анализ. Наши данные свидетельствуют о наличии умеренных корреляционных связей между уровнем ИЛ-10, появлением на МРТ очагов, накапливающих контрастное вещество, с высокой активностью, клиническими проявлениями Herpes labialis и обострениями РС. Наличие клинических проявлений лабиального герпеса (n=10) коррелировало с уровнем ИЛ-1В, -25, -33; а проявления опоясывающего герпеса (n=8) — с ИЛ-1В, -17А, -22, -23.

Выводы. Работа открывает возможности для дальнейших исследований в направлении определения цитокинового профиля у больных РС для оптимизации коррекции иммунологических нарушений.

***

Прогрессирующий рассеянный склероз

И.В. Закройщикова, М.В. Иванова, А.А. Абрамова, И.А. Кротенкова, М.Н. Захарова

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Progressive multiple sclerosis

I.V. Zakroyshchikova, M.V. Ivanova, A.A. Abramova, I.A. Krotenkova, M.N. Zakharova

Research Center of Neurology, Moscow, Russia

Введение. Рассеянный склероз (РС) является хроническим иммуноопосредованным заболеванием, характеризующимся развитием воспаления в центральной нервной системе. Известно, что в патогенезе РС большое значение имеет нейродегенеративный компонент, одним из проявлений которого является прогрессирующая атрофия серого вещества коры больших полушарий, а также подкорковых структур, достигающий наибольшей выраженности при прогрессирующих формах РС. К прогрессирующим формам РС относится первично-прогрессирующий РС, вторично-прогрессирующий РС (ВПРС), а также агрессивный (быстропрогрессирующий) и высокоактивный РС, для последних характерно быстрое накопление неврологического дефицита в самом начале заболевания в отсутствие терапии или, несмотря на лечение одним или несколькими препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС). Помимо клинической оценки прогрессирования, что включает в себя совокупность данных неврологического осмотра и применение различных шкал (EDSS, T25W, 9HPT, SDMT и др.), одним из главных методов является нейровизуализационное исследование, при помощи которого возможно оценить нейровизуализационные маркеры, а именно атрофию серого вещества коры больших полушарий, подкорковых структур. Особая роль в поддержании и прогрессировании хронического воспалительного процесса при РС отводится В-лимфоцитам и формированиям ими фолликулоподобных структур в мозговых оболочках. При проведении МРТ с внутривенным введением контрастного вещества об их наличии свидетельствует феномен лептоменингеального постконтрастного усиления (КУ). В большинстве работ с использованием нейровизуализационных методов сообщается о преобладании феномена лептоменингеального постконтрастного усиления у пациентов с прогрессирующими формами заболевания, особенно при ВПРС, вследствие чего лептоменингеальное КУ является потенциальным прогностическим биомаркером течения РС, а также может играть роль при оценке прогрессирования заболевания. Помимо нейровизуализационных методов оценки прогрессирования РС, широко используются олигоклональные полосы, уровень легких цепей нейрофиламентов в сыворотки крови и ликворе и другие потенциальные маркеры прогрессирования (плазменный хитиназо-3-подобный белок 1; олигоклональные полосы IgM, особенно липидоспецифичные; плазменный остеопонтин; сывороточный фактор комплемента H). Учитывая возможность ранней диагностики прогрессирования РС, применение новых биомаркеров позволит разработать правильную тактику применения ПИТРС у пациентов с прогрессирующим РС.

Цель исследования — изучить клинические, нейровизуализационные и биохимические маркеры прогрессирования РС.

Материал и методы. Проведен анализ современных исследований, посвященных аспектам прогрессирования рассеянного склероза и новым методам терапии. Обобщены результаты собственных исследований научного коллектива.

Результаты. Обсуждаются существующие и потенциальные клинические, нейровизуализационные и биохимические маркеры при прогрессирующих формах РС, перспективные мишени для терапевтического вмешательства и современные методы терапии. Представлены результаты научно-исследовательских работ коллектива ФГБНУ НЦН, посвященных прогрессирующим формам РС.

Заключение. Прогрессирующий РС характеризуется неблагоприятным прогнозом, связанным с неуклонным нарастанием инвалидизации и прогрессивным ухудшением качества жизни пациента. Прогнозирование и своевременное выявление прогрессирования РС является одной из наиболее важных задач невролога. Изучение фундаментальных основ прогрессирования заболевания при РС позволит приблизиться к решению этой задачи и обеспечить выбор оптимальной тактики ведения пациентов, что даст возможность улучшить качество жизни пациентов с прогрессирующим РС.

***

Интерлейкины и нейропсихологические показатели у больных рассеянным склерозом

Н.В. Зарубина, Н.Н. Спирин, Н.С. Баранова, М.С. Грись

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ярославль, Россия

Interleukins and neuropsychological parameters in patients with multiple sclerosis

N.V. Zarubina, N.N. Spirin, N.S. Baranova, M.S. Gris

Yaroslavl Medical University, Yaroslavl, Russia

Введение. Депрессивные расстройства являются самыми частыми сопутствующими состояниями у больных с рассеянным склерозом (РС). Изучение роли нейро- и психоиммунных взаимодействий в патогенезе РС объясняет связь выраженности неврологических нарушений с тяжестью депрессивных симптомов и когнитивных расстройств. Считается, что ключевая роль в развитии РС принадлежит CD4⁺ Т-хелперным клеткам 1-го типа (провоспалительные лимфоциты Th1), обладающим способностью в присутствии нейроантигенов активироваться и продуцировать провоспалительные медиаторы: интерферон-γ (INF-γ), фактор некроза опухоли (FNO), интерлейкин-2 (IL-2) и другие цитокины. В последние годы появляется все больше данных о связи психоэмоционального статуса больных РС с активностью нейровоспаления, что открывает новые аспекты патогенеза и терапии заболевания.

Цель исследования — изучить связь между аффективными нарушениями и уровнем цитокинов у больных РС.

Материал и методы. В исследовании приняли участие 14 пациентов с ремиттирующим РС (РРС). Диагноз РС устанавливался согласно критериям W. McDonald (2017). Диагноз депрессивного расстройства выставлялся в соответствии с критериями МКБ-10 врачом-психиатром. Все участники получали ПИТРС и перед включением в исследование подписали информированное согласие. Пациенты получали антидепрессанты из группы СИОЗС. Средний возраст исследуемых больных РРС 32,9±12,26 года, средний срок заболевания 9,5±4,5 года, уровень инвалидизации 3,2±1,7 балла по шкале EDSS. В исследовании использованы шкалы ситуативной (СТ) и личностной (ЛТ) тревожности Спилбергера, астенического состояния (ШАС). Для выявления уровня депрессии применялись шкалы А. Бека и самооценки депрессии института им. Бехтерева. В исследовании совладающего поведения использованы методики: для психологической диагностики копинг-механизмов Э. Хейма, «копинг-поведение в стрессовых ситуациях» (КПСС) (адаптированный Т.Л. Крюковой), опросник способов совладания со стрессом (СОРЕ), а также методика определения качества жизни больных РС (MSQOL-54). Оценка достоверности различий определялась по количественному признаку критерием Манна—Уитни (U). Корреляционный анализ проводился при помощи непараметрического критерия Спирмена (R).

Результаты. Выявлено, что на фоне приема антидепрессантов значительно снижается уровень депрессии (18,5±4,57 балла, p=0,0003) и астении (61±15,07 балла, p=0,045). Показатели СТ (46,6±11,22 балла) и ЛТ (50±8,01 балла) оставались без значимой динамики. Выявлена сильная прямая корреляционная связь уровня провоспалительного ИЛ-1В (0,014±0,02 мг/л) с выраженностью депрессии по шкале «самооценка депрессии» (38,5±8,15 балла, R=0,86) и когнитивными копинг-стратегиями (R= –0,96). Показатели ИНФ-γ (0,622±1,15 мг/л) тесно связаны с когнитивными копинг-стратегиями (R=–0,86). Отрицательная корреляционная связь показывает обратную зависимость иммунологических данных и степени адаптивных форм поведения. Показатели ИЛ-6 (1,366±1,64) связаны с проблемно-ориентированным копингом (52±8,79 балла, R=0,81) и уровнем когнитивных функций (71±18,97 балла, R=0,77). Пациенты с низким уровнем провоспалительного ИЛ-6 легче решают задачи и справляются с проблемами. ИЛ-17А (0,461±0,37 мг/л), играющий центральную роль в воспалительных процессах, связан с уровнем когнитивных функций (R=0,82). ИЛ-23, которому уделяется особое значение в развитии аутоиммунного воспаления (1,762±3,15 мг/л), в нашем исследовании имеет низкие показатели и был связан с активным совладанием (R= –0,79) и уровнем когнитивных функций (R=0,74). Уровень противовоспалительных интерлейкинов, в частности ИЛ-4 (2,406±1,46 мг/л), тесно отрицательно коррелирует с совладанием, ориентированными на избегание (37,4±10,78 балла, R=–0,88) и активным совладанием (R=–0,83).

Выводы. Аффективные нарушения у больных РС ассоциированы с уровнем целого ряда про- и противовоспалительных цитокинов. Высокий уровень депрессии связан сильной прямой корреляционной связью с уровнем провоспалительного ИЛ-1В. Пациенты с высокими значениями провоспалительных интерлейкинов хуже решают задачи и справляются с проблемами, для них характерны менее адаптивные формы поведения. Выбор стратегии поведения ассоциирован с величиной иммунных показателей и возможностью пациента справиться со стрессом. Прием антидепрессантов значительно снижает уровень депрессии и астении, улучшает качество жизни больных РС. Продолжение исследования с оценкой динамики интерлейкинов на фоне терапии антидепрессантами поможет подтвердить или опровергнуть их влияние на цитокиновый статус, а через него — на патогенез РС.

***

Острый пневмонит и вирусно-бактериальная пневмония как осложнения терапии алемтузумабом активного рассеянного склероза

Л.Г. Заславский, С.О. Ермолова, И.В. Карабельская, Е.А. Скорнякова

ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», Санкт-Петербург, Россия

Acute pneumonitis and viral-bacterial pneumonia as a complication of alemtuzumab therapy for active multiple sclerosis

L.G. Zaslavskii, S.O. Ermolova, I.V. Karabelskaya, E.A. Skornyakova

Leningrad Regional Clinical Hospital, St. Petersburg, Russia

Введение. Алемтузумаб (AZM) является гуманизированным моноклональным антителом, используемым для лечения рецидивирующего РС, направлен против гликопротеина CD52, вызывает лизис и глубокое истощение циркулирующих Т- и В-лимфоцитов. Побочными действиями препарата являются инфузионные реакции, иммуногенность, инфекционные осложнения, а также иммунная тромбоцитарная пурпура, патология почек и щитовидной железы, к которым в последний год Европейским медицинским агентством добавлены аутоиммунный гепатит и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. Среди сердечно-сосудистых побочных эффектов зарегистрированы легочное кровотечение, стенокардия, инсульт, диссекция стенки артерии. Несмотря на выраженность и длительность лимфопении, после лечения AZM серьезные инфекции встречаются редко. Пневмонит/пневмония должны учитываться у пациентов с одышкой после инфузии AZM. Пневмонит развивается у 0,5% пациентов. В большинстве случаев эффективна терапия глюкокортикостероидами (ГКС).

Клиническое наблюдение. Мужчина, 44 лет, РС с 2007 г., с 2010 г. получал различные β-интерфероны; неоднократные ежегодные обострения с быстрым нарастанием EDSS до 6 баллов. В 2017 г. дважды получал митоксантрон, обострения продолжались. В августе 2017 г. проведен первый курс AZM без ранних осложнений. Через 1 мес появилась лихорадка, за врачебной помощью не обращался, госпитализирован в ЦРБ, заподозрена пневмония и начата терапия тремя антибиотиками. Переведен на ИВЛ, исключена специфическая инфекция, на терапию не реагировал, переведен в ЛОКБ. В крови обнаружен лейкоцитоз, п/я сдвиг до 55%, уровень СРБ 300 мг/л, прокальцитонина 2,91нг/мл. По данным КТ выявлены диффузные тотальные интерстициальные изменения легких, в задних отделах альвеолярная инфильтрация, что в сочетании с лимфоцитопенией, данными анамнеза (введение AZM), трактовалось как сепсис, пневмоцистоз легких и AZM-ассоциированный пневмонит. При фибробронхоскопии выявлена полная обтурация просвета главных бронхов крупными геморрагическими сгустками. Назначен ко-тримоксазол, деэскалационная противоинфекционная терапия, пульс-терапия метилпреднизолоном. На этом фоне у пациента впервые отмечены нормализация температуры, улучшение КТ картины легких, уменьшение интерстициальных изменений, улучшение газообмена, но сохранялась лимфоцитопения. Однако 13.11.17 произошел спонтанный двусторонний пневмоторакс. Проведено дренирование обеих плевральных полостей. 18.11.17 вновь случилось ухудшение состояния, отмечено прогрессирование синдрома системного воспалительного ответа, присоединение признаков госпитальной пневмонии с развитием септического шока. Проводилась массивная антибактериальная, дезинтоксикационная терапия. Явления полиорганной недостаточности нарастали, оставалась нестабильной гемодинамика, выявлены нарушения сердечного ритма, не разрешался двусторонний пневмоторакс, в бактериологических исследованиях бронхоальвеолярного лаважа рост Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii, Staphylococcus lugdunensis с множественной устойчивостью к антибиотикам. Проведена смена АБТ на тигециклин и колистин. 30.11.17 остановка кровообращения, реанимационные мероприятия оказались неэффективными, констатирована смерть.

Выводы. AZM-индуцированный пневмонит должен учитываться как возможное отсроченное осложнение введения лемтрады у больных РС при развитии лихорадки и дыхательных нарушений. В данном случае проведенная пульс-терапия МП привела к отчетливому клиническом эффекту, но, к сожалению, спонтанный пневмоторакс и присоединившаяся внутрибольничная инфекция с множественной устойчивостью, с развитием госпитальной пневмонии привели к смерти. При отсутствии выявленной инфекции и эффекта от антибактериальной терапии рекомендуется терапия массивными дозами ГКС. Необходимо активное патронажное наблюдение за такой категорией больных, что, к сожалению, на муниципальном уровне страховой медициной в настоящее время не предусмотрено.

***

Реабилитационная помощь при рассеянном склерозе в России глазами пациента

М.В. Иванова¹, Д.Д. Елисеева¹, А.В. Васильев², Л.В. Брылев³, Т.Б. Иванов⁴, И.В. Закройщикова¹, М.Т. Югай⁵, М.Н. Захарова¹

¹ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия;

²ООО «Нейро-Клиника», Москва, Россия;

³ГБУЗ «Городская клиническая больница им. В.М. Буянова Департамента здравоохранения Москвы», Москва, Россия;

⁴Центр реабилитации «Апрель», Москва, Россия;

⁵Фонд международного медицинского кластера, Москва, Россия

Patients opinion on rehabilitation care for multiple sclerosis in Russia

M.V. Ivanova¹, D.D. Eliseeva¹, A.V. Vasilyev², L.V. Brylev³, T.B. Ivanov⁴, I.V. Zakroyschikova¹, M.T. Yugay⁵, M.N. Zakharova¹

¹Research Center of Neurology, Moscow, Russia;

²Neuro-Clinic, Moscow, Russia;

³Buyanov City Clinical Hospital, Moscow, Russia;

⁴Center of Rehabilitation «April», Moscow, Russia;

⁵International Medical Cluster Fund, Moscow, Russia

Введение. Помимо широко используемой в настоящее время лекарственной терапии при рассеянном склерозе (РС), важную роль может играть реабилитационное лечение, способствующее восстановлению функций и/или адаптации пациента к новым условиям жизни. Обеспечение доступной и эффективной реабилитационной помощи является одной из ключевых задач в организации медицинской помощи пациентам с РС. Для качественного решения этой задачи необходимо иметь полное представление о проблемах, существующих в организации реабилитационной помощи при РС, в том числе с позиции пациента.

Цель исследования — провести исследование доступности, использования и удовлетворенности медицинской реабилитацией у пациентов с РС.

Материал и методы. Исследование включило два этапа. На первом этапе в ходе глубинных интервью с 10 пациентами с РС были рассмотрены вопросы организации, финансирования, доступности, содержания, эффективности и удовлетворенности реабилитационной помощью. На основании полученных данных была составлена анкета, посвященная различным аспектам реабилитационной помощи при РС. На втором этапе было проведено онлайн- (90%) или телефонное (10%) анкетирование пациентов с РС.

Результаты. В исследовании приняли участие 200 пациентов с РС (148 (74%) женщин, 52 (26%) мужчины), медиана возраста составила 36,5 года [30; 44], медиана значений EDSS — 4 [2; 5], медиана длительности заболевания — 8,5 года [6; 14]. 50% пациентов проживали в Москве, 33% — в Московской области, 17% — в других регионах. 72% пациентов отмечали влияние заболевания на свою мобильность (34% — утомляемость при ходьбе, 12% — нарушение походки, сокращение дистанции ходьбы, 10% — необходимость использования односторонней опоры, 6% — двусторонней опоры, 10% — инвалидного кресла). 72% пациентов считали, что им требуется реабилитационное лечение, при этом пройти курс реабилитации за последний год удалось 36%. Большая часть пациентов, получавших реабилитацию, в целом были удовлетворены оказанной помощью. Основными каналами финансирования реабилитационной помощи оказались ОМС (68,6%) и личные средства (45,7%) (часть пациентов использовали оба источника). 58% пациентов отметили ограниченную доступность реабилитации, в том числе 28,9% заявили о длительных сроках ожидания (более 12 нед). Основным источником информации о реабилитации для пациентов были врачи-неврологи (74%) и знакомые/другие пациенты с РС (20%). Среди основных барьеров для получения реабилитационной помощи были названы низкая информированность о возможностях реабилитационного лечения (55%), финансовые проблемы (34%), патологическая усталость (27%).

Заключение. Проведенная нами оценка мнений пациентов отражает ограничение доступности реабилитации при РС в России, а также низкий уровень информированности о возможностях лечения. Планирование и организация процессов, связанных с оказанием реабилитационной помощи, обеспечение маршрутизации пациентов, выстраивание коммуникаций медицинских специалистов с пациентами, обеспечение информированности пациентов о заболевании, необходимой и доступной медицинской помощи могут позволить повысить доступность реабилитационной помощи и улучшить качество жизни больных с РС.

***

Модифицированная методика плазмафереза и пульс-терапии для купирования обострений рассеянного склероза

М.Ф. Иванова¹, В.А. Симонян²

¹ГУ «Институт ядерной медицины и лучевой диагностики НАМН Украины», Киев, Украина;

²ГУ «Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака НАМН Украины», Киев, Украина

Modified method of plasmapheresis and pulse-therapy for the treatment exacerbation of multiple sclerosis

M.F. Ivanova¹, V.A. Simonian²

¹Institute of Nuclear Medicine, Kyiv, Ukraine;

²Institute of Emergence and Restorative Surgery, Kyiv, Ukraine

Введение. Рассеянный склероз (РС) — мультифакториальное, с аутоиммунным механизмом развития, хроническое прогрессирующее воспалительно-нейродегенеративное, демиелинизирующее заболевание, при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон центральной и периферической нервной системы. Патогенетическая терапия обострений заболевания направлена на подавление аутоиммунного повреждающего процесса. Актуальным является повышение эффективности и безопасности лечения обострений РС с использованием международных протоколов и доказанных методов, в том числе пульс-терапии и плазмафереза. В 2008 г. предложена модифицированная методика комбинированного применения плазмафереза и пульс-терапии для купирования обострений РС (И.И. Бридун, М.Ф. Иванова, С.К. Евтушенко, В.А. Симонян). Полученные положительные результаты лечения опубликованы в печатных работах периодических научных изданий.

Цель исследования — информировать неврологов, врачей-анестезиологов о модифицированной методике плазмафереза и пульс-терапии для купирования обострений РС, повысить эффективность лечения с помощью комбинированного применения дискретного (прерывистого) малообъемного аутодонорского плазмафереза с экстракорпоральным насыщением полученной последней порции аутоэритроцитарной взвеси метилпреднизолоном и последующим внутривенным капельным введением пациенту. Методика используется у пациентов с достоверным ремиттирующе-рецидивирующим РС, установленным на основании критериев МакДональда (2017), с тяжестью состояния по шкале EDSS 2,5—6,5 балла.

Техника проведения модифицированной методики:

1. Пункция локтевой вены периферическим катетером, в который перед началом плазмафереза вводят 200 ЕД гепарина.

2. Подключение к катетеру через инфузионный тройник плазмозамещающего раствора (физиологический раствор 200—300 мл), который вводится внутривенно капельно в промежутках между эксфузией крови и реинфузией аутоэритроцитарной взвеси.

3. Эксфузия крови в сдвоенные пластиковые контейнеры («Гемакон-500/300») в зависимости от массы тела пациента в объеме 300—450 мл. За сеанс плазмафереза выполняется 3 эксфузии, что соответствует объему крови 900—1200 мл.

4. Отделение форменных элементов крови от плазмы в центрифуге (режим центрифугирования 2000 об/мин в течение 20 мин) при t=20—22 °С.

5. Полученную плазму переводят в контейнер-спутник. Стабилизацию крови осуществляют за счет гемоконсерванта типа ACD, находящегося в контейнере. Форменные элементы крови (аутоэритроцитарную взвесь) разводят 100—150 мл физиологического раствора и реинфузируют пациенту. Две реинфузии выполняют без добавления метилпреднизолона.

6. Полученную последнюю (третью) порцию аутоэритроцитарной взвеси, предварительно разведенную 100—150 мл физиологического раствора с добавлением 1—2,0% раствора АТФ, экстракорпорально насыщают метилпреднизолоном (1000 мг) и внутривенно капельно вводят пациенту.

7. В зависимости от тяжести обострения РС через день выполняют 3—5 сеансов плазмафереза с комбинированным введением 1000 мг метилпреднизолона при каждом сеансе, что соответствует пульс-терапии в дозе 3000—5000 мг на курс лечения.

Выводы. Представленная модифицированная методика является эффективным, относительно недорогим (хотя и требует наличия специальной аппаратуры) методом лечения обострений РС с воздействием на патогенетические аутоиммунные механизмы заболевания. Заслуживает дальнейшего изучения и более широкого внедрения в клиническую практику.

***

Актуальные этические вопросы проведения научных клинических исследований препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза

Е.В. Ивашкова, А.М. Петров, М.В. Вотинцева, И.Д. Столяров

ФГБУН «Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой» РАН, Санкт-Петербург, Россия

Current ethical issues of conducting scientific clinical trials of disease modified treatment of multiple sclerosis

E.V. Ivashkova, A.M. Petrov, M.V. Votintseva, I.D. Stolyarov

N.Bechtereva Institute of Human Brain, St. Petersburg, Russia

Введение. Современный этап в патогенетическом лечении РС во многом явился результатом проведения клинических исследований (КИ) препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС). В настоящее время активный поиск новых методов терапии возможен только в рамках КИ. Реальная научная и клиническая практика привела к созданию большого количества ПИТРС, их широкому использованию. Многие аспекты этого процесса не имеют правового регулирования и определяются этическими правилами и нормами. Этические обязательства занимают важное место в методологии КИ: с одной стороны, обязательства перед пациентом и врачом, с другой — обязательства перед обществом по обеспечению создания оптимального лечения в настоящее время и в будущем.

Материал и методы. Проведен анализ КИ ПИТРС начиная с 2000-х годов, особое внимание уделено КИ в России, где за указанный период созданы при участии специалистов из почти 50 центров по изучению и лечению РС и разрешены регуляторными органами к применению около 20 оригинальных ПИТРС и их аналоги.

Результаты. В настоящее время в мире в разделе «Аутоиммунные заболевания» и РС зарегистрировано порядка 400 КИ, в РФ — 40, сохраняется неравномерность распределения КИ по регионам РФ. Несмотря на отмеченное в последние годы расширение географии КИ, наиболее активными субъектами по проведению КИ ПИТРС остаются Москва и Санкт-Петербург. При планировании и проведении КИ в РФ могут возникать определенные трудности: организационные и логистические проблемы, изменения в законодательстве, развитие политики импортозамещения. Особое значение в современных условиях приобретает этика взаимоотношений врача и пациента как в рамках КИ, так и после их окончания. По нашему мнению, приемлемой следует считать коллегиальную модель взаимоотношений врача и пациента при проведении КИ, при которой автономная воля пациента заключается в возможности выбора метода лечения после детального обсуждения с врачом всех доступных вариантов. Основная задача врача — не только осуществление рутинных диагностических и лечебных мероприятий, но и разъяснение информации для принятия пациентом добровольного решения об участии в КИ, реализация принципа взаимопонимания в процессе КИ и последующей терапии. Как показали анализ данных литературы и собственные наблюдения, значительное влияние на этическую сторону проведения КИ оказывает расширившееся за счет СМИ и интернета информационное поле, включающее в том числе неполную и/или искаженную информацию, касающуюся показаний, противопоказаний и побочных эффектов применения новых исследуемых препаратов. Ключевыми проблемами этики взаимоотношений врача и пациента в рамках КИ являются объективный анализ ситуации у конкретного больного, мотивированное назначение специалистом зарегистрированного ПИТРС или предложение участвовать в КИ, учитывая прежде всего интересы пациента, его полное соответствие необходимым для участия в КИ критериям, а также сознательность, информированность, дисциплинированность. Во многих регионах РФ пациенты не всегда обеспечены современными ПИТРС, что часто определяет принятие решения об участии в КИ, существует проблема преемственности терапии после окончания КИ.

Заключение. Перспективными направлениями развития КИ ПИТРС в РФ являются совершенствование электронных сервисов КИ, внедрение пациент-ориентированного подхода при планировании и реализации исследований. В рамках КИ необходимо постоянное совершенствование этических норм и соблюдение их государством, фирмами-производителями препаратов и организаторами КИ, врачами-исследователями, пациентами.

***

Радиологически изолированный синдром с олигоклональными IgG в цереброспинальной жидкости можно классифицировать как группу высокого риска рассеянного склероза

А.Р. Кабаева¹, А.И. Волков¹, О.В. Бойко², М.В. Мельников^1,2, А.Н. Бойко^1,2

¹ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;

²ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА, Москва, Россия

Radiologically isolated syndrome with oligoclonal bands in cerebrospinal fluid can be classified as highly multiple sclerosis risk group

A.R. Kabaeva¹, A.I. Volkov¹, O.V. Boyko², M.V. Melnikov^1,2, A.N. Boyko^1,2

¹Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;

²Federal Center of Brain and Neurotechnologies, Moscow, Russia

Дискуссия о риске развития РС при радиологически изолированном синдроме (РИС) представляется весьма актуальной. В настоящее время эти больные не определены как имеющие высокий риск развития РС в отличие от пациентов с клинически изолированным синдромом (КИС). Большинство неврологов предпочитают ждать и наблюдать до тех пор, пока клиническое событие не подтвердит диагноз КИС или РС; показано, что ¹/₃ пациентов с РИС переходят в РС в течение 5 лет. Группа MAGNIMS опубликовала МРТ-предикторы для такой конверсии. Все МРТ-маркеры остаются субъективными и зависят от возраста и сосудистых аномалий, многие технические проблемы влияют на обнаружение и количественную оценку МРТ-очагов. Недавно было показано, что при детском РС наличие олигоклональных IgG (ОКИ) в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) значительно повышает вероятность перехода в РС. Наличие ОКИ увеличивало специфичность распространения MAGNIMS критериев 2016 г. для распространения в пространстве до 73%. Другое исследование показало повышенную специфичность для всех случаев с «диссеминацией в пространстве» (наблюдаемой при РИС) после отбора пациентов с положительным ОКИ. Уровни легких цепей нейрофиламентов (НФЛ) и ОКИ оказались независимыми факторами риска. Оценки НФЛ нуждаются в техническом и методологическом уточнении, в то время как ОКИ можно легко измерить с помощью стандартной методологии.

Мы наблюдали 27 пациентов с РИС, когда на эпизодической МРТ обнаруживалась четкая диссеминация в пространстве, характерная для РС. Всем этим пациентам выполнялась люмбальная пункция с определением ОКИ в ЦСЖ и сыворотке крови. Поводом для проведения МРТ-исследования послужили неспецифические эпизоды, включающие легкую черепно-мозговую травму, профилактическое медицинское обследование, головную боль, усталость, боли в спине. У 16 (59,3%) пациентов был обнаружен ОКИ в ЦСЖ (отрицательный в сыворотке крови, 2-й тип синтеза). Во время дальнейшего наблюдения в течение 3 лет 13 (48%) из 27 пациентов имели первое клиническое событие и получили диагноз РС по критериям МакДональда.

Все эти пациенты (100%) при первом обследовании имели положительный результат ОКИ. Только 3 (18,8%) из 16 пациентов с РИС+ОКИ не имели РС в течение 3 лет. Решение о введении ПИТРС при РИС обычно связано с результатами МРТ, такими как большое количество активных очагов на МРТ, но все это противоречит инструкции по применению препаратов. Наши данные наряду с исследованием в педиатрическом РИС показали, что РИС+ОКБ должны быть отнесены к группе высокого риска РС, как и КИС. Известно, что ранняя терапия безопасными ПИТРС первой линии при КИС может значимо задержать клиническое проявление РС.

***

Особенности прогрессирования ремиттирующего рассеянного склероза в Томской области

Е.М. Каменских, В.М. Алифирова, Е.С. Королева, Д.В. Пашковская, Н.Г. Бразовская

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия

Features of the relapsing-remitting multiple sclerosis progression in the Tomsk region

E.M. Kamenskikh, V.M. Alifirova, E.S. Koroleva, D.V. Pashkovskaya, N.G. Brazovskaya

Siberian State Medical University, Tomsk, Russia

Введение. Когнитивные нарушения при рассеянном склерозе (РС) встречаются в 70% клинических случаев. По некоторым данным, когнитивный дефицит является симптомом, наблюдающимся на более поздних стадиях РС, зачастую при переходе во вторично-прогрессирующее течение. Однако при оценке данных нейровизуализации поражение серого вещества головного мозга наблюдается и на более ранних стадиях заболевания.

Цель исследования — оценить состояние когнитивных функций и процесс прогрессирования у пациентов с РС с разным стажем и активностью течения заболевания.

Материал и методы. В одномоментном исследовании приняли участие 13 пациентов (8 женщин и 5 мужчин) с ремиттирующим РС, средний возраст 33±5 [21—44] лет, длительность заболевания 4,7 (2,8; 6,9) года. Всем пациентам было проведено тестирование по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCa), согласно которой результат составил 26 (22; 26) баллов. Также были оценены такие параметры, как длительность течения РС, возраст дебюта, среднегодовая частота обострений, скорость прогрессирования (оцененная как соотношение балла по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) к длительности течения РС), среднегодовое снижение когнитивных функций (отношение дефицита по шкале MoCa к длительности течения РС). Для оценки статистически значимой корреляции был использован коэффициент Спирмена.

Результаты. Обнаружена статистически значимая обратная линейная корреляция между скоростью прогрессирования РС и длительностью болезни (p=0,001), количеством обострений (p<0,001). Выраженная положительная корреляционная связь обнаружена между скоростью прогрессирования РС и величиной среднегодовой скорости потери когнитивной функции (p=0,011).

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о том, что скорость прогрессирования РС менее выражена у пациентов с увеличением длительности заболевания, а также суммарного количества обострений. На момент проведения исследования 7 пациентов получали препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС), что могло непосредственно повлиять на полученные результаты, так как с увеличением стажа заболевания увеличивалась вероятность приема ПИТРС. Примечательным является прямая корреляция скорости прогрессирования заболевания со среднегодовой скоростью нарастания когнитивных нарушений. Таким образом, темп нарастания когнитивного дефицита коррелирует со скоростью прогрессирования РС, но наблюдается уже на ранних стадиях. Пристального внимания требует теория когнитивного резерва для изучения возможности коррекции когнитивного дефицита за счет как расширения перечня зарегистрированных препаратов, оказывающих влияние на когнитивные функции пациентов с РС, так и немедикаментозного воздействия на модифицируемые факторы риска.

***

Эпидемиологические тенденции рассеянного склероза в Амурской области

В.Н. Карнаух

ФГБОУ ВО «Амурская государственная медицинская академия» Минздрава России, Благовещенск, Россия

Epidemiological trends of multiple sclerosis in the Amur region

V.N. Karnaukh

Amur State Medical Academy, Blagoveshchensk, Russia

Введение. Интерес к эпидемиологическим исследованиям рассеянного склероза (РС) обусловлен постоянной динамикой показателей, выявлением факторов риска, вероятно, влияющих на развитие заболевания, а также возможностью научно обоснованного планирования оказания помощи этим больным. Длительность изучения эпидемиологии РС в Амурской области дает возможность оценить динамику эпидемиологических показателей.

Цель исследования — оценить динамику эпидемиологических показателей РС в Амурской области с 80-х годов ХХ столетия.

Материал и методы. Анализ проведен на основании базы данных больных РС, а также данных регистра больных РС.

Результаты. Итоги первого эпидемиологического исследования РС подведены в 1985 г. На 01.01.85 в области зарегистрированы 325 больных с достоверным РС, распространенность составила 29,27, заболеваемость — 1,9 на 100 тыс. населения, что позволило отнести область к зоне умеренной частоты. Тогда же было отмечено значительное колебание показателей распространенности по районам области: они были выше на юге и в более крупных населенных пунктах. Показатель заболеваемости также показал значительные изменения — от 2,4 до 1,2 на 100 тыс. населения в различные годы. На 01.01.05 в области зарегистрировано 283 пациента с достоверным диагнозом РС. Распространенность составила 30,2 на 100 тыс. населения, заболеваемость в различные годы колебалась от 1,2 до 0,7 на 100 тыс. В начале 2000-х отмечалась тенденция к снижению заболеваемости: за первое 5-летие 0,7±0,13 на 100 тыс., в последующие годы показатели оказались выше. По сравнению с 1985 г. показатель распространенности несколько возрос, хотя число больных уменьшилось, что можно связать с изменившейся демографической ситуацией, в частности значительным снижением численности населения области в 1990-е годы — почти на 200 тыс. человек. По данным регистра больных РС, на 01.01.19 зарегистрированы 257 больных. Соответственно получены следующие данные распространенности и заболеваемости РС — 32,3 и 1,54 на 100 тыс. населения. Сохраняются колебания заболеваемости: за последние 10 лет от 0,97 до 1,9 на 100 тыс. жителей с тенденцией к росту.

Заключение. За все время наблюдения отмечается колебание заболеваемости РС в различные годы, но в последнее десятилетие имеется тенденция к росту показателя, что можно связать не только с улучшением диагностики, выявлением заболевания на стадии клинически изолированного синдрома, но и истинным ростом заболеваемости. Соответственно выше и показатель распространенности РС, но на его увеличение влияет и демографическая ситуация в области, характеризующаяся ежегодной убылью населения.

***

Клинические особенности рассеянного склероза с поздним началом

В.Н. Карнаух

ФГБОУ ВО «Амурская государственная медицинская академия», Благовещенск, Россия

Clinical features of multiple sclerosis late beginning

V.N. Karnaukh

Amur State Medical Academy, Blagoveshchensk, Russia

Введение. Типичным возрастом начала рассеянного склероза (РС) считается 20—40 лет, но в настоящее время возрастные рамки дебюта заболевания значительно расширились, и описываются случаи как с более ранним, так и поздним началом болезни. Частота РС с поздним дебютом колеблется от 3,4 до 5%. В этих случаях особое внимание уделяется дифференциальному диагнозу для исключения сосудистой патологии головного или спинного мозга, вертеброгенных, неопластических и др. поражений нервной системы. Клинические и МРТ-данные не столь информативны, как при типичном ремиттирующем РС (РРС).

Материал и методы. Проведен анализ историй болезни и амбулаторных карт больных РС, заболевших в возрасте старше 45 лет.

Результаты. С начала 70-х годов прошлого столетия в наших наблюдениях зарегистрированы всего 16 больных РС, заболевших в возрасте старше 45 лет, что составило 3,7% от общего количества пациентов в регионе (из них 10 женщин и 6 мужчин). Средний возраст дебюта 47,9 года (46; 63). За все время наблюдений прослеживается тенденция к увеличению возраста дебюта РС, что можно проследить и на данной категории больных. Так, в 1970—1980-е годы зарегистрировано по 1 больному с дебютом после 45-летнего возраста, в 1990-е — 2, а с 2000 г. и по настоящее время — уже 12. Отчасти такую картину можно объяснить улучшением диагностики с динамичным наблюдением за этими больными.

Проанализированы клинические особенности РС с поздним дебютом у пациентов, заболевших с 2000 по 2019 г. Из зарегистрированных 12 больных 2 мужчины и 10 женщин. Средний возраст начала 49,9±1,4 года. После 50 лет заболели 5, из них 1 женщина в возрасте 63 лет. Тщательное исследование анамнеза и медицинской документации не выявило достоверных данных за более раннее начало болезни. В дебюте заболевания явно преобладали двигательные нарушения — у 8 (66,7%) больных, у большинства в сочетании с мозжечковыми и чувствительными расстройствами. Только в одном случае дебют был со зрительных нарушений в сочетании с шаткостью при ходьбе. Моносимптомный дебют был отмечен у 5 больных с двигательными (3 человека) или чувствительными (2) нарушениями. РРС диагностирован у 5 (41,7%) больных, вторичное прогрессирование, после коротких ремиссий — у 2 (16,6%), у остальных — первично прогрессирующее течение (ППРС).

Во всех случаях были сложности с диагностикой, так как пациенты имели сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, суставов, вертеброгенные нарушения. Соответственно и период дебют—диагноз составил от 2,5 до 6 лет. Обращает внимание, что у этих больных отмечено относительно мягкое течение заболевания, чем у больных с более ранним дебютом. Так, при ремиттирующем течении, при средней длительности заболевания 3±0,5 года (от 2 до 5 лет), показатель по шкале EDSS составил 3,1±0,3 балла и не превышал 3,5 балла. При ППРС при длительности болезни 4,4±0,9 года — 4,5±0,5 балла.

Заключение. Расширение возрастных границ дебюта РС требует настороженности в плане ранней диагностики заболевания. Для уточнения диагноза, дифференциальной диагностики с другими заболеваниями необходимы тщательный анализ анамнеза, динамики неврологических симптомов и соответствующее обследование, включая нейровизуализацию.

***

Микробиом носовой полости при рассеянном склерозе как потенциальный биомаркер течения заболевания

Д.С. Касаткин, И.А. Духанина

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет», Ярославль, Россия

Microbiome of the nasal cavity in multiple sclerosis as a potential biomarker of the course of the disease

D.S. Kasatkin, I.A. Dukhanina

Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl, Russia

Введение. Кишечный микробиом играет значительную роль в формировании иммунного статуса организма. В ряде работ показана вовлеченность нарушений пристеночной кишечной микрофлоры в патогенез аутоиммунных заболеваний, в том числе рассеянного склероза (РС). Кишечник — не единственный орган, микрофлора которого может значимо влиять на иммунологический статус, вероятно, микропейзаж носовых пазух и носоглотки тоже может иметь такое же влияние. В эпидемиологических исследованиях было показано, что хронические тонзиллиты в возрасте до 15 лет являются существенным фактором риска развития РС. Помимо этого, установлено, что носовая полость может иметь прямое сообщение с полостью черепа и мозговыми оболочками в области обонятельного эпителия.

Цель исследования — оценить состав назального микробиома пациентов с РС в сравнении с условно здоровой популяцией.

Материал и методы. Пациенты с ремиттирующим РС в стадии ремиссии, получающие препараты патогенетической терапии первой линии, а также условно здоровые лица (врачи и медицинские сестры), давшие согласие на выполнение манипуляции. Критерии исключения: 1) признаки острой респираторной инфекции верхних путей; 2) хронический синусит или назофарингит; 3) прием лекарств, которые влияют на микробиом (местные или системные антибиотики) в течение последних 3 мес; 4) тяжелая сопутствующая патология. Материал из носа забирали стерильным ватным тампоном и доставляли в лабораторию в транспортной среде Эймса в течение 2 ч. Идентификация выделенных культур проводилась с использованием классических тестов фирмы «Lachema» и биохимических пластин, дифференцирующих энтеробактерии и стафилакокки, — ПБДЭ, ПБДС. Антибиотикорезистентность определяли диско-диффузным методом. Статистический анализ данных проводили с помощью методов непараметрической статистики (χ-квадрат, ANOVA).

Результаты. Проанализированы результаты бактериологического исследования отделяемого полости носа у 20 условно здоровых пациентов (60% женщин), средний возраст 45,2 года (ДИ 36,6—53,3) и 56 пациентов с РС (78% женщин), средний возраст 38,2 года (ДИ 34,6—50,2), балл EDSS составил 3,2 (ДИ 1,5—5,5). Нормальный микробиом отмечался у 80% контрольной группы и только у 7% пациентов, при этом нормальная микрофлора была представлена преимущественно Staphylococcus epidermidis (p<0,001). Среди патологических бактерий в группе контроля было установлено наличие Staphylococcus aureus, данный микроорганизм наблюдался в 100% случаев, что, вероятно, связано с пребыванием контроля в неблагоприятной внешней среде (медицинские учреждения). Гемолитические штаммы регистрировались у 20% условно здоровых. Аномальный микробиом у пациентов был представлен разнообразной флорой: Staphylococcus aureus (60,7%), Enterobacter (21,4%), Escherichia coli (21,4%) и грибы рода Candida (57,1%), гемолитические штаммы встречались в 57% случаев (достоверно чаще, чем в группе контроля, p<0,005). Интересным представляется факт наличия более высокой резистентности к антибиотикам класса пенициллинов (40% против 85,7%), в том числе защищенным (40% против 64,3%), различий в чувствительности к цефалоспорину, фторхинолонам и макролидам установлено не было. При анализе группы пациентов дополнительно установлено, что количественное представление условно-патогенных штаммов значительно возрастает с увеличением длительности заболевания (p=0,02), а также уровня инвалидизации по шкале EDSS (p=0,03).

Выводы. Носовой микробиом пациентов с РС значительно отклоняется от нормы, динамическое его исследование может играть роль маркера в раннем определении неблагоприятного течения заболевания. Необходимы дальнейшие исследования.

***

Болевые синдромы у пациентов с рассеянным склерозом

Д.В. Киселев, Н.Н. Спирин, М.С. Карпова

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет», Ярославль, Россия

Pain syndromes in multiple sclerosis patients

D.V. Kiselev, N.N. Spirin, M.S. Karpova

Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl, Russia

Введение. У 29—92% пациентов с рассеянным склерозом (РС) выявляются разнообразные болевые синдромы (БС), при том, что у 44% БС значимо нарушают повседневную активность, а для 12% пациентов являются наиболее дезадаптирующим проявлением РС, многие варианты БС зачастую не распознаются клиницистами. Проблемы диагностики в сочетании с неоптимальной терапевтической тактикой обусловливают тот факт, что более 68% пациентов с РС и БС остаются неудовлетворены получаемой анальгетической терапией.

Цель исследования — оценить распространенность различных патогенетических вариантов БС у пациентов с РС для оптимизации подходов к их диагностике и лечению.

Материал и методы. Обследованы 175 пациентов с РС (126 женщин, 49 мужчин), средний возраст составил 44,2±5,2 года, из них 156 с ремиттирующим (151 в ремиссии, 5 в стадии обострения) и 19 с вторично-прогрессирующим течением РС. Средний балл по EDSS 3,81±1,27. Проводились анкетирование, неврологический осмотр, заполнение шкал депрессии Бека, тревоги Спилбергера, опросника качества жизни SF-36. Целенаправленно выявлялись основные БС, характерные для пациентов с РС (A. Truini и соавт., 2012).

Результаты. На момент осмотра (и в течение 1 мес, предшествующего обследованию) у больных с РС имелись центральные нейропатические боли (ЦНБ) в конечностях, туловища у 33 (18,9%) пациентов, тригеминальная невралгия у 2 (1,1%), синдром Лермитта у 26 (14,9%), болезненные мышечные спазмы у 30 (17,1%), боли при спастичности у 9 (5,1%); первичные головные боли: мигрень у 12 (6,9%), головная боль напряжения у 31 (17,7%); скелетно-мышечные боли (СМБ): боли в пояснице у 38 (21,7%), боли в шее у 42 (24,0%) . У 62 (35,4%) больных наблюдалось сочетание двух и более, а у 18 (10,3%) — трех болевых синдромов и более. У 48 (27,4%) пациентов БС отсутствовали. Тревога и/или депрессия выявлялись у 66,1% пациентов с БС и всех пациентов, имевших три БС и более. СМБ достоверно чаще наблюдались у более тяжелых пациентов (с баллом EDSS≥3,0) (p<0,01). У пациентов с ЦНБ (их частота не зависела от тяжести РС) отмечалось более значительное снижение качества жизни по сравнению с пациентами со СМБ по шкале Интенсивность боли и показателю Физический компонент здоровья (p<0,05). При этом 21 (63,6%) пациент с ЦНБ либо не получал симптоматического лечения, либо получал терапию традиционными анальгетиками.

Заключение. Важной особенностью клинической картины РС являются высокая частота и разнообразие патогенетических вариантов БС, наиболее значимый из которых — ЦНБ в силу значительной распространенности, хронического течения и выраженности дезадаптирующего влияния. Активному выявлению ЦНБ может способствовать использование специальных опросников (в частности, DN4), а ведение пациентов с ЦНБ должно осуществляться в соответствии с принципами лечения невропатических БС (применение противоэпилептических препаратов, антидепрессантов). Высокая частота СМБ при РС, в особенности у более тяжелых пациентов, вероятно, является следствием нарушений биомеханики позвоночника на фоне парезов и расстройств мышечного тонуса. Профилактика обострений СМБ при РС должна включать в себя коррекцию осанки, неправильного двигательного стереотипа (с помощью кинезитерапии, ортезирования), а купирование обострений — назначение НПВП, традиционных анальгетиков. Тот факт, что у пациентов с РС и множественными БС, как правило, выявляются нарушения в психоэмоциональной сфере, обусловливает необходимость применения психотерапии, антидепрессантов и анксиолитиков в комплексном лечении БС у этой категории больных. Активное выявление и адекватная симптоматическая терапия БС являются обязательными условиями сохранения качества жизни у пациентов с РС.

***

Диагностическая значимость антител к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину у пациентов с рассеянным склерозом

Е.В. Киселева, Н.Н. Спирин, Н.Н. Спирина, Е.Г. Шипова

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Ярославль, Россия

Diagnostic significance of antibodies to myelin-oligodendrocitar glycoprotein in patients with multiple sclerosis

E.V. Kiseleva, N.N. Spirina, N.N. Spirin, E.G. Shipova

Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl, Russia

Введение. В настоящее время широко изучается как роль различных антител в патогенезе рассеянного склероза (РС), так и их значение в качестве диагностических маркеров для определения прогноза заболевания. Наибольший интерес представляют антитела к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину (МОГ). Рассматривается роль антител к МОГ для ранней диагностики РС и предикции злокачественного течения демиелинизирующего заболевания.

Цель исследования — определить прогностически неблагоприятный уровень антител к МОГ у больных РС.

Материал и методы. Был проведен анализ титров антител к МОГ у 85 больных с ремиттирующим РС (61 женщина и 24 мужчины). Диагноз РС устанавливался согласно критериям W. McDonald (2017). Все пациенты находились в стадии ремиссии. Средний возраст больных составил 37 лет [30; 43]. Определялся титр IgG к МОГ 1-125 методом иммуноферметного анализа с использованием набора SensoLyte Quantitative ELISA Kit («AnaSpec», Fremont, США). Итоговые концентрации антител к МОГ рассчитывались при умножении рассчетных концентраций на величину разведения, равную 40. МРТ выполнялась на МР-сканере Siemens Essenza с магнитной индукцией 1,5 Тл. Для оценки достоверности различий по количественному признаку использовался критерий Манна—Уитни (U), по качественному — точный критерий Фишера. ROC-анализ выполнен с использованием программы Medcalc. Критический уровень значимости составлял p<0,05.

Результаты. На первом этапе анализа были сформированы две группы больных — со злокачественным (ЗТ) и доброкачественным (ДТ) течением РС. В группу со ЗТ были включены больные (n=43), имеющие один признак и более по критериям ЗТ (C. Rush и соавт., 2015), такое деление на группы дополнено показателем скорости прогрессирования и/или количеством обострений в год. В группу со ЗТ были отнесены пациенты, имеющие скорость прогрессирования и/или количество обострений в год 0,5 и более. Группу пациентов с ДТ составили 42 больных. Группы были сопоставимы по возрасту и полу. Концентрация антител к МОГ у больных с ЗТ составила 2536,4 нг/мл [2245,2; 2834,5] в группе с ДТ — 2262,4 нг/мл [1358,4; 2542,2], U=573,5, p=0,03. С помощью ROC-анализа был определен пороговый уровень антител к МОГ, выше которого повышается риск ЗТ РС. Он составил 2378 нг/мл. На следующем этапе анализа на основании порогового уровня антител к МОГ были выделены две группы пациентов с РС. Первая группа — больные с титром антител к МОГ 2378 нг/мл и более (n=47), в группу сравнения вошли больные с меньшей концентрацией антител к МОГ (n=38). Количество обострений в год в группе с высоким уровнем МОГ составило 0,7 [0,29; 1], во 2-й группе — 0,3 [0,25; 0,75] (U=654, p=0,04). Отрицательная динамика по данным МРТ или очаги, накапливающие контрастное вещество, на фоне патогенетической терапии в 1-й группе были выявлены у 31 (66%) больного, во 2-й — у 9 (24%) (p<0,01).

Вывод. Титр антител к МОГ выше 2378 нг/мл ассоциирован с высоким риском ЗТ РС, в особенности с большей активностью аутоиммунного воспаления при демиелинизирующем процессе.

Исследование проведено при частичной финансовой поддержке гранта президента РФ (МК-6100.2018.7).

***

Нейрофиламенты легких цепей как возможный маркер активности демиленизирущего процесса при рассеянном склерозе

Е.В. Киселева, Н.Н. Спирина, Н.Н. Спирин

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Ярославль, Россия

Neurofilements light chains as a possible biomarker of multiple sclerosis disease activity

E.V. Kiseleva, N.N. Spirina, N.N. Spirin

Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl, Russia

Введение. В последние годы широко обсуждается диагностическая значимость определения нейрофиламента легких цепей (НФЛ) в спинномозговой жидкости и сыворотке крови больных рассеянным склерозом (РС). Полученные данные подтверждают наличие более высокой концентрации этого маркера в сыворотке крови у пациентов с РС в сравнении со здоровыми. В настоящее время НФЛ рассматривается как показатель активности нейродегенеративного процесса. Прогностическая ценность НФЛ в отношении развития РС и ответа на терапию препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), в настоящее время изучается.

Цель исследования — оценить возможности использования НФЛ для диагностики реактивации демиелинизирующего процесса.

Материал и методы. Были обследованы 63 пациента с ремиттирующим РС (43 женщины и 20 мужчин), медиана возраста 31 год [35; 41]. EDSS 2 балла [1,5; 3,5]. Группу контроля составили 9 здоровых добровольцев (7 женщин и 2 мужчины), медиана возраста 30 лет [29; 37]. Для оценки выраженности неврологического дефицита использовалась шкала инвалидизации EDSS. МРТ выполнялась на МР-сканере Siemens Essenza с магнитной индукцией 1,5 Тл. Определение концентрации НФЛ проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием набора Human Neurofilament Protein L (NF-L) ELISA Kit («Cusabio»). Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха, для сравнения групп использовался критерий Манна—Уитни (U), при сравнении трех групп — с поправкой Бонферрони, был также проведен ROC-анализ.

Результаты. Концентрация НФЛ у больных РС составила 4647,8 нг/мл [3651,2; 5787,3], в группе здоровых — 3532,7 нг/мл [3150,6; 4267,2] (U=131, p=0,009). Пациенты с РС были разделены на две группы по наличию обострений в период от 1 до 4 мес до или после взятия анализа. 29 больных имели обострения в указанный промежуток времени, 34 больных находились в стадии ремиссии. В 1-й группе уровень НФЛ составил 5404,2 нг/мл [4647,8; 6594,7], в группе сравнения — 4186,7 нг/мл [3276,5; 4651] (U=239, p=0,0003). В результате проведения ROC-анализа была выявлена точка отсечения, равная 4591 нг/мл. Площадь под кривой составила 0,76, р≤0,001. В зависимости от ответа на патогенетическую терапию были сформированы три группы больных с РС: 19 пациентов без эффекта от терапии одним препаратом и более, 28 пациентов, у которых лечение было эффективным, 16 больных с установленным диагнозом, но еще не начавших терапию ПИТРС. Длительность терапии в группах пациентов, получающих лечение, была сопоставима (48 [30; 84] и 60 мес [36; 96] соответственно). Концентрация НФЛ в 1-й группе составила 4639,6 нг/мл [3970,9; 6594,7], во 2-й группе — 4274,7 нг/мл [3544,6; 5026], в 3-й группе — 5734,8 нг/мл [4550,5; 7667,7] (достоверны различия между 2-й и 3-й группой: U=99,5, p=0,006). На следующем этапе был проведен анализ больных РС, получающих ПИТРС, по наличию активности на МРТ головного мозга (n=47). Были выделены две группы больных: 19 пациентов, имеющих новые очаги в Т2 ВИ и/или очаги, накапливающие контраст в Т1 ВИ, в группу сравнения вошли 28 пациентов без признаков активности. Уровень НФЛ в 1-й группе составил 4668,7 нг/мл [4411; 6594,7], в группе сравнения — 3966,7 нг/мл [3309,45; 4683,15] (U=149, p=0,01).

Заключение. Концентрация НФЛ выше 4591 нг/мл может свидетельствовать о высокой вероятности обострения в ближайшие 4 мес. Повышение уровня НФЛ также ассоциируется с активностью на МРТ и, по-видимому, может отражать неэффективность терапии ПИТРС.

Исследование проведено при частичной финансовой поддержке гранта президента РФ (МК-6100.2018.7).

***

Описание редкой наследственной лейкоэнцефалопатии с вовлечением ствола мозга, спинного мозга и повышенным содержанием лактата в центральной нервной системе

А.А. Клементьева¹, Е.А. Руина¹, А.А. Смирнов¹, Е.В. Паршина², Е.А. Александрова²

¹ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород, Россия;

²ГБУЗ «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», Нижний Новгород, Россия

Description of rare leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation

А.А. Klementeva¹, E.A. Ruina¹, A.A. Smirnov¹, E.V. Parshina², E.A. Aleksandrova²

¹Privolzhskiy Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russia;

²Semashko Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital, Nizhny Novgorod, Russia

Введение. Лейкоэнцефалопатии — группа нейродегенеративных заболеваний с преимущественным поражением белого вещества головного и спинного мозга, неспецифическими клиническими симптомами и схожей нейровизуализационной картиной. Поздние наследственные лейкоэнцефалопатии чрезвычайно разнородны. Среди них особый интерес представляет лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола головного мозга, спинного мозга и повышенным уровнем лактата (ЛССЛ) при спектроскопии. ЛССЛ — аутосомно-рецессивная болезнь, описанная Van der Knaap и соавт. (2003). При молекулярно-генетическом обследовании идентифицирован ген митохондриальной аспартил-тРНК синтетазы DARS2. Описано более 50 мутаций DARS2. Типичными симптомами ЛССЛ являются спастичность, спиноцеребеллярная атаксия, нарушение проприоцептивной чувствительности, аксональная полинейропатия, также могут обнаруживаться черты дизэмбриогенеза, интеллект чаще сохранен. Специфической для данного заболевания является МРТ-картина. Поражение белого вещества локализовано в полушариях, стволовых структурах головного мозга, спинном мозге. Отличительным признаком является повышенное содержание лактата в белом веществе мозга при МР-спектроскопии. Анализ ДНК — единственный метод лабораторной верификации.

Клиническое наблюдение. Пациентка, 34 года, обратилась с жалобами на шаткость при ходьбе, особенно в темное время суток, тяжесть, скованность и боли в ногах. Из анамнеза известно, что заболевание дебютировало со слабости в ногах и имело медленно прогрессирующее течение. Имеется наследственный характер заболевания (у отца были схожие жалобы, умер в возрасте 38 лет (диагноз неизвестен)). При объективном осмотре выявлены множественные стигмы дизэмбриогенеза, дефицит массы тела, землистый цвет кожи, кожный зуд. В неврологическом статусе — нистагм горизонтальный, отсутствие корнеальных рефлексов, легкая асимметрия носогубных складок. Рефлексы орального автоматизма. Умеренный нижний спастический парапарез. Вибрационная чувствительность резко снижена в ногах. В пробе Ромберга и при ходьбе — атаксия, адиадохокинез, асинергия Бабинского. Пяточно-коленная проба с интенционным тремором и атаксией с двух сторон. При нейропсихологическом обследовании выявлены легкие когнитивные нарушения преимущественно по лобному типу. По данным МРТ головного мозга и шейного отдела позвоночника были выявлены диффузная демиелинизация белого вещества полушарий, ствола головного мозга, поражение ножек и полушарий мозжечка, поражение задних столбов спинного мозга, U-волокна сохранны. Методом прямого автоматического секвенирования ДНК проведен частичный анализ гена DARS2, где выявлены два варианта нуклеотидных последовательностей, подтверждающих диагноз. Диагноз подтвержден. Рекомендовано исследовать ДНК родителей и сибсов.

Заключение. Существует целый ряд малоизученных наследственных лейкоэнцефалопатий, манифестирующих во взрослом возрасте. Наличие пирамидной и мозжечковой симптоматики в дебюте заболевания делает их сходными с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС, что требует проведения дифференциальной диагностики этих состояний. Проведение генетического исследования не допускает ошибок диагностики и неверной тактики лечения больных. Особенностью описанного случая является клинико-радиологическая диссоциация — мягкая выраженность клинических симптомов с сохранностью функции ходьбы и грубыми изменениями головного и спинного мозга по данным МРТ.

***

Изменения состава микробиома кишечника при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе

М.Х. Кожиева¹, А.Н. Бойко^{1, 2}, М.Р. Кабилов², В.С. Роговский²

¹ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;

²ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА, Москва, Россия

Changes in gut microbiom in primare progressive multiple sclerosis

M.Kh. Kozhieva¹, A.N. Boyko^{1, 2}, M.R. Kabilov², V.S. Rogovskyi²

¹Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;

²Federal Center of Brain and Neurotechnologies, Moscow, Russia

Введение. Состояние микробиоты кишечника все чаще признается важной составляющей здоровья человека, а дисбаланс в микробиоме — фактором развития различных заболеваний, таких как рассеянный склероз (РС), сахарный диабет 1-го типа, системная красная волчанка, псориаз, шизофрения и некоторые другие расстройства. Микробиом кишечника изучали преимущественно с ремиттирующим РС (РРС), была высказана гипотеза о его возможной роли в иммунорегуляции, в то время как у больных с первично прогрессирующим РС (ППРС) кишечная микробиота изучена недостаточно.

Цель исследования — изучение микробиома кишечника больных ППРС в сравнении со здоровой контрольной группой того же возраста.

Материал и методы. В исследование были включены 15 больных с ППРС по критериям МакДональда (2010) и 15 здоровых лиц. Все исследуемые должным образом были проинформированы и подписали информационное согласие. Протокол исследования был утвержден этическим комитетом РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Для определения состава микробиома кишечника использовался метод 16S секвенирования. Статистическую обработку материала проводили непараметрическим методом Манна—Уитни для независимых проб с использованием программы Statistica v. 13.3 («Statsoft», США).

Результаты. Идентифицировано в общей сложности 1256 различных групп микроорганизмов, из которых подавляющее большинство (1252) составляли бактерии, остальные 4 представляли собой филум Euryarchaeota домена Archaea. Во всех образцах было идентифицировано 12 типов бактерий, содержащих 21 класс, 25 порядков, 54 семейства и 174 рода, а также неопознанные таксоны. Большинство бактериальных таксонов представляли собой филум Firmicutes (857 OTUs, или 68% от общего количества бактерий), второе место занимал филум Bacteroidetes — 148 (12%) и третье место — Actinobacteria — 84 (7%). Clostridia считается самым богатым классом (669 групп), что составило 53% от общего числа, при этом Bacteroidia (135) и Actinobacteria (79) составляли 11 и 6% соответственно. Таким образом, эти 3 класса резко преобладали в фекальных бактериальных сообществах. При ППРС отмечены изменения в составе микробиома по сравнению со здоровыми контролями того же возраста. На уровне филума не было обнаружено различий в структуре микробиома, однако выявлены значимые отличия на уровне класса, порядка, семейства и рода, в большей степени на уровне малых редких групп. В частности, выявлены достоверные отличия по Verrucomicrobia (p=0,01), Synergistetes (p=0,01), Verrucomicrobiae (p=0,01), unc. Clostridia (p=0,04), Verrucomicrobiales (p=0,01), Desulfovibrionales (p=0,001), unc. Actinobacteria (p=0,01).

Заключение. Данное исследование показало отличие микробиоты кишечника между ППРС и здоровой контрольной группой на разных таксономических уровнях. Ряд ассоциированных с РС изменений, обнаруженных в некоторых редких бактериальных группах, привел к увеличению разнообразия у больных РС, что можно определить как дисбаланс по малых группам.

***

Нейрон-специфические белки в оценке состояния ткани мозга у пациентов с ремиттирующим течением рассеянного склероза

Е.С. Королева, В.М. Алифирова, Е.М. Каменских, А.А. Семкина, Л.А. Левчук, Д.И. Пашковская, И.В. Толмачев

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия

Neuron-specific proteins for evaluating of state of brain tissue in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis

E.S. Koroleva, V.M. Alifirova, E.M. Kamenskikh, A.A. Semkina, L.A. Levchuk, D.I. Pashkovskaya, I.V. Tolmachev

Siberian State Medical University, Tomsk, Russia

Введение. Специфичные для мозга белки являются биохимическими маркерами нейровоспаления, демиелинизации, нейродегенерации. Фенотипически и функционально сходные Т-клетки, специфичные к белку S100 (S100B), обнаружены в периферической крови больных рассеянным склерозом (РС), что делает S100B предполагаемым кандидатом-аутоантигеном при РС. Высокие уровни S100 индуцируют нейрональную экспрессию и секрецию провоспалительного интерлейкина-6, поэтому повышение S100B может свидетельствовать об активном повреждении клеток в стадии обострения РС. Миелиновые оболочки — мишени протеолиза при РС. Роль основного белка миелина (MBP) как потенциального антигена-мишени не ясна, но доказана его важная роль в патогенезе РС.

Цель исследования — сравнительная оценка концентрации нейрон-специфических белков в сыворотке крови как биомаркеров повреждения нейронов и глиальных клеток у пациентов с ремиттирующим РС (РРС) в стадиях обострения и ремиссии.

Материал и методы. В исследование включены 56 пациентов (35 женщин, 21 мужчина; средний возраст 37 [29:46] лет) с РРС. Популяция разделена на группу 1 (27 пациентов в стадии ремиссии РС) и группу 2 (29 пациентов с обострением РС), показатель уровня по шкале EDSS составил 3 [2:4] балла. Группу сравнения составили 19 психически и соматически здоровых индивидов, сопоставимых по полу, возрасту. Концентрацию MBP и S100B в сыворотке крови пациентов и лиц контрольной группы определяли методом твердофазного иммуноферментного сэндвич-анализа с использованием наборов DY4228-05 Human MBP DuoSet ELISA («R&D Systems», США). Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета STATISTICA 13. Данные представлены в формате Me [Q1: Q3].

Результаты. У больных с РРС достоверное повышение уровней S100B в сыворотке крови в период обострения по сравнению с периодом ремиссии и здоровыми добровольцами свидетельствует о нейровоспалительной активности. Высвобождаемый при повреждении ткани мозга во время эпизода обострения S100B может индуцировать глиальную реактивность, гибель олигодендроцитов, замедлять процессы дальнейшей ремиелинизации. Данные, показывающие увеличение концентрации MBP в обострении РС, косвенно свидетельствуют об активации процессов демиелинизации и формирования новых очагов, сопровождающихся поступлением в периферическую кровь MBP. Таким образом, S100B и MBP можно считать не только биомаркерами повреждения нервной ткани в период обострения РС, но и активности процесса.

Заключение. Данные в отношении MBP требуют детального изучения в связи с возможными не количественными, а качественными изменениями протеина за счет цитруллирования в процессе курения, вирусных инфекций и дефицита витамина D, что впоследствии ведет к патологической конформации белка и нарушению его роли в процессе миелиногенеза.

***

Оценка своевременности диагностики и начала терапии рассеянного склероза

И.А. Кочергин, А.А. Абрамова, М.Н. Захарова

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Evaluation of the timeliness of diagnosis and initiation of multiple sclerosis therapy

I.A. Kochergin, A.A. Abramova, M.N. Zakharova

Research Center of Neurology, Moscow, Russia

Введение. Поздние диагностика и назначение специфической терапии при рассеянном склерозе (РС) приводят к увеличению частоты и выраженности обострений, нарастанию степени инвалидизации и переходе ремиттирующего течения во вторично-прогрессирующее. В нашей работе представлены результаты оценки продолжительности времени, затрачиваемого на диагностику РС и начало терапии препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), полученные на основании анализа информации, собранной при помощи электронного регистра пациентов.

Цель исследования — оценить своевременность диагностики и начала терапии ПИТРС у пациентов с РС.

Материал и методы. В исследовании принимали участие пациенты в возрасте 18 лет и более с достоверным диагнозом РС в соответствии с критериями McDonald 2017 г. Проводили сбор демографических, клинических данных, результатов проведенных лабораторных и инструментальных исследований, сведений о назначенной терапии. Информацию собирали из амбулаторных карт, историй болезни или иной предоставленной пациентом медицинской документации, а также на основании данных, полученных врачом при осмотре пациента. Вся полученная информация была внесена исследователями в специально разработанную электронную индивидуальную регистрационную карту (регистр). В работе представлены данные, собранные с 25.09.17 по 30.04.20. Собрана информация о 2806 пациентах с достоверным РС: 1933 (68,9%) женщины и 873 (31,1%) мужчины. Возраст участников варьировал от 18 до 78 лет, средний возраст составил 38,3±11,3 года. Пациенты, включенные в регистр, проживали на территории 61 субъекта РФ. Ремиттирующий РС (РРС) зарегистрирован у 2366 (84,3%) участников исследования. Вторично-прогрессирующий РС (ВПРС) — у 315 (11,2%) пациентов, в том числе вторично-прогрессирующее течение с обострениями — у 140 (5,0%). Первично-прогрессирующий РС (ППРС) отмечен в 125 (4,5%) случаях. Оценка по шкале EDSS составила 2,5 (1,5; 4.0). Качественные данные представлены в виде абсолютных и относительных частот, количественные — медианой, нижним и верхним квартилями. Статистически значимыми считались различия при уровне p<0,05.

Результаты. Возраст дебюта РС 28 (22; 36) лет. Время между дебютом заболевания и установлением диагноза РС 14 (3; 49) мес. У 10% участников исследования постановка диагноза РС заняла более 9 лет. При РРС время между дебютом заболевания и постановкой диагноза РС составило 12 (2; 44) мес, при ППРС — 26 (6; 54) мес, при ВПРС — 39 (7; 97) мес. Продолжительность постановки диагноза при ВПРС была выше, чем при других типах течения РС (p<0,001). Время, проходящее между постановкой диагноза РС и началом терапии ПИТРС, составило 3 (1; 12) мес. Этот параметр обладал высокой вариабельностью и у 10% участников составил >4 лет. Продолжительность времени, затраченного на постановку диагноза РС и начало терапии ПИТРС, тесно коррелировала с уровнем EDSS (p<0,05).

Заключение. В ходе исследования проведена оценка времени диагностики РС и начала терапии ПИТРС. Несмотря на то что у подавляющего большинства (>75%) пациентов такие показатели являются оптимальными, на основании полученных данных можно утверждать о наличии проблем с первичной диагностикой РС и началом терапии ПИТРС, которые способствуют переходу во ВПРС и усугублению степени инвалидизации.

***

Терапия моноклональными антителами при заболевании спектра оптиконейромиелита

В.С. Краснов, Н.А. Тотолян

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», Санкт-Петербург, Россия

Therapy by monoclonal antibodies in neuromyelitis optica spectrum disorder

V.S. Krasnov, N.A. Totolyan

Pavlov First Saint-Petersburg Medical University, St. Petersburg, Russia

Введение. В настоящее время опубликованы успешные результаты международных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований моноклональных антител (экулизумаб, сатрализумаб, инебилизумаб) у пациентов с заболеванием спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ), однако до настоящего времени с практической точки зрения остается актуальной оценка эффективности ритуксимаба у такой группы больных. Единых протоколов по долговременному его применению у пациентов с ЗСОНМ нет. Сообщаемые результаты по данным научной литературы противоречивы.

Цель исследования — проанализировать особенности применения ритуксимаба в повседневной клинической практике у пациентов с ЗСОНМ, сопоставить полученные результаты с данными научной литературы.

Материал и методы. В ретроспективное исследование были включены 13 (30,2%) из 43 пациентов с ЗСОНМ, наблюдающихся в ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Диагноз ЗСОНМ соответствовал критериям Wingerchuk (2015). У всех обследованных в сыворотке крови выявлены повышенные титры антител к аквапорину-4. Все 13 пациентов находились на терапии ритуксимабом не менее 12 мес. Лечение назначалось по решению врачебной комиссии. Проводилось определение количества CD19+ лимфоцитов в сыворотке крови.

Результаты. В обследованной группе было 11 (84,6%) женщин и 2 (15,4%) мужчины. Возраст на момент начала терапии ритуксимабом составил 33 [25; 48] года, выраженность неврологического дефицита по шкале EDSS — 4 [2,5; 4,5] балла. Длительность заболевания до начала терапии ритуксимабом была 35 [17; 93] мес. Время наблюдения составило 17 [16; 36] мес. На фоне терапии ритуксимабом через 12 мес отмечалось уменьшение показателя ежегодной частоты обострений по сравнению с 12-месячным периодом до начала лечения с 2 [2; 3] до 0 [0; 1] (p<0,05, критерий Манна—Уитни), снижение балла EDSS c 4 [2,5; 4,5] до 3,5 [2,5; 4,5] (p<0,05; критерий Манна—Уитни). Число пациентов без обострений составило 6 (46,1%) из 13. У 4 (57,1%) из 7 пациентов с обострением отмечалось его развитие до 6 мес после проведенного последнего курса ритуксимаба, а у 3 (42,9%) из 7 — в период от 1 до 5 нед после инфузии. У 2 (15,4%) из 13 больных отмечалось увеличение балла EDSS после обострения. У 7 (53,8%) из 13 проводилось мониторирование уровня CD19+ клеток в сыворотке крови на фоне терапии ритуксимабом каждые 3 мес. У 2 из 7 больных подъем уровня CD19+ до 0,1% сопровождался развитием обострения ЗСОНМ, у 4 — повышение уровня CD19+ выше этого уровня не приводило к появлению клинической активности заболевания, у 1 пациентки отмечалась стойкая деплеция CD 19+ до 0% в течение 15 мес без развития обострения.

Заключение. Результаты исследования демонстрируют статистически значимое снижение частоты обострений и уровня инвалидизации у пациентов с ЗСОНМ на фоне терапии ритуксимабом. Число пациентов без обострений составило 46,1%, что является более низким показателем по сравнению с данными других авторов. В исследовании подтверждена актуальность проблемы развития обострения ЗСОНМ непосредственно после проведения курса терапии ритуксимабом, а также в течение 6 мес после курса. Контроль уровня CD19+ клеток в сыворотке крови для мониторирования биологических эффектов ритуксимаба не позволяет однозначно прогнозировать вероятность развития обострения ЗСОНМ. Представляется целесообразной разработка долговременных индивидуализированных протоколов ведения пациентов с ЗСОНМ на терапии ритуксимабом, а также протоколов мониторирования терапии новыми препаратами моноклональных антител в перспективе.

***

Трудности клинико-лабораторной диагностики заболеваний спектра оптиконейромиелита

В.С. Краснов, В.Д. Назаров, А.Н. Мошникова, Н.А. Тотолян

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», Санкт-Петербург, Россия

Neuromyelitis optica spectrum disorders clinical and laboratory diagnostics challenge

V.S. Krasnov, V.D. Nazarov, A.N. Moshnikova, N.A. Totolyan

Pavlov First Saint-Petersburg Medical University, St. Petersburg, Russia

Введение. Дифференциальная диагностика заболевания спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ) включает в первую очередь рассеянный склероз (РC). Наибольшие трудности возникают у пациентов с клиническими проявлениями в виде оптико-спинального синдрома. Показания для выполнения высокоспецифичного для ЗСОНМ теста на выявление антител к аквапорину-4 (AQP4-IgG) известны и включают ряд клинико-лучевых паттернов. Однако трудности в своевременной диагностике ЗСОНМ сохраняют свою актуальность, особенно при развитии в дебюте ЗСОНМ малоспецифичных симптомов и в связи с рисками обострения ЗСОНМ в случаях ошибочного назначения препаратов для лечения РС (ПИТРС).

Цель исследования — проанализировать частоту развития в дебюте ЗСОНМ малоспецифичных симптомов, а также особенности и своевременность использования теста на AQP4-IgG у пациентов этой группы в повседневной клинической практике.

Материал и методы. В ретроспективное исследование были включены 12 (27,9%) из 43 пациентов с ЗСОНМ, наблюдающихся в ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Диагноз ЗСОНМ соответствовал критериям Wingerchuk (2015). У обследованных больных в сыворотке крови выявлены повышенные титры антител к AQP4-IgG. У всех включенных пациентов первое обострение проявилось неспецифическими для ЗСОНМ симптомами (обострение НС).

Результаты. В обследованной группе было 11 (91,7%) женщин и 1 (8,3%) мужчина. Возраст пациентов 42 [31,8; 52,3] года. Возраст дебюта заболевания 26,5 [23,8; 37] года. Выраженность неврологического дефицита по шкале EDSS 3,5 [2,5; 5] балла. У 7 (58,3%) из 12 пациентов в дебюте ЗСОНМ развился односторонний неврит зрительного нерва (НЗН) с хорошим восстановлением, у 5 (41,7%) — парциальный поперечный миелит (ПМ). Время от обострения НС до развития высокоспецифичных для ЗСОНМ проявлений, которые явились показанием для выполнения теста на AQP4-IgG, составило 5,8 [2,2; 7,5] года. У 5 (41,7%) из 12 пациентов был ошибочно диагностирован РС и проводилась терапия ПИТРС. У этих 5 (100%) пациентов с ЗСОНМ и первоначально ошибочным диагнозом РС отмечалось увеличение средней ежегодной частоты обострений на фоне терапии ПИТРС, а у 4 (80%) из 5 — усиление их тяжести. Время от ухудшения течения заболевания на терапии ПИТРС до выполнения теста на AQP4-IgG, результат которого был положительным и подтвердил диагноз ЗСОНМ, составило 7 [4; 37] мес, а количество обострений за этот период — 2 [1; 3].

Заключение. Результаты исследования демонстрируют целесообразность расширения показаний для обязательного определения в сыворотке крови AQP4-IgG у всех пациентов с впервые развившимся парциальным ПМ или НЗН независимо от выраженности неврологической дисфункции и степени восстановления. Актуальность этой рекомендации подтверждается тем, что у 5 (41,7%) из 12 больных с неспецифичными для ЗСОНМ проявлениями в дальнейшем был ошибочно установлен диагноз РС и проводилась терапия ПИТРС, которая ухудшала течение ЗСОНМ. Выявленные сроки от ухудшения течения ЗСОНМ на терапии ПИТРС до выполнения теста на AQP4-IgG, а также количество обострений за этот период отражают несвоевременность диагностики ЗСОНМ, чреватую последующей необратимой инвалидизацией пациентов.

***

Влияние флуоксетина на функции дендритных клеток при рассеянном склерозе (данные in vitro)

Л.В. Кривенко¹, А.А. Свиридова¹, В.С. Роговский^1,2, М.В. Мельников^1—3, М.В. Пащенков³, А.Н. Бойко^1,2

¹ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА России, Москва, Россия;

²ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия;

³ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Россия

The influence of fluoxetine on the function of dendritic cells in multiple sclerosis (data in vitro)

L.V. Krivenko¹, A.A. Sviridova¹, V.S. Rogovskii^1,2, M.V. Melnikov ^1—3, M.V. Pashenkov³, A.N. Boyko^1,2

¹Federal Center of Brain and Neurotechnologies, Moscow, Russia;

²Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;

³Institute of Immunology, Moscow, Russia

Введение. Селективный ингибитор обратного захвата серотонина флуоксетин может оказывать противовоспалительный эффект при рассеянном склерозе (РС) путем модуляции функций клеток врожденного и адаптивного иммунного ответа.

Цель исследования — изучить влияние флуоксетина на продукцию дендритными клетками цитокинов интерлейкина-1β (ИЛ-1β) и ИЛ-6 in vitro у больных РС.

Материал и методы. Обследованы 5 больных ремиттирующим РС в стадии клинической ремиссии и 5 здоровых доноров. Для получения незрелых дендритных клеток из мононуклеарных клеток периферической крови путем магнитной сортировки клеток выделяли моноциты, которые затем культивировали с рекомбинантным человеческим гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором и интерлейкином-4 в течение 6 сут. Затем в течение 2 ч клетки преинкубировали в присутствии интерферона-γ, после чего стимулировали липополисахаридом. Для оценки влияния флуоксетина на продукцию ИЛ-1β и ИЛ-6 образцы дендритных клеток также стимулировали в присутствии флуоксетина в конечной концентрации 10^—6 М. Для изучения рецепторов, способных опосредовать иммуномодулирующий эффект флуоксетина, дендритные клетки были преинкубированы в присутствии антагонистов 5-HT_1A-(NAD 299), 5-HT_2A-(MDL 100907), 5-HT_2B-(RS 127445) рецепторов или агониста 5-HT_2B-(BW 723C86) рецепторов в конечной концентрации 10^–6 М, после чего в клетки вносили флуоксетин и стимулировали по вышеописанной схеме. Уровни цитокинов в супернатантах клеточной культуры оценивали методом иммуноферментного анализа.

Результаты. Продукция цитокинов дендритными клетками была сопоставима в обеих группах. Внесение флуоксетина оказало ингибирующий эффект на продукцию цитокинов в обеих группах (p<0,01). Блокада 5-HT_2B-рецепторов снижала выраженность ингибирующего эффекта флуоксетина на продукцию ИЛ-1β в обеих группах и ИЛ-6 в группе здоровых доноров. Активация 5-HT_2B-рецепторов, напротив, усиливала ингибирующий эффект флуоксетина на продукцию дендритными клетками ИЛ-6 в обеих группах (p<0,05 в группе здоровых доноров и p=0,055 в группе больных РС), но не влияла на продукцию ИЛ-1β. Блокада 5-HT_1A- и 5-HT_2A-рецепторов не оказала влияния на ингибирующий эффект флуоксетина на продукцию цитокинов ни в одной из групп.

Заключение. Флуоксетин оказывает ингибирующий эффект на продукцию ИЛ-1β и ИЛ-6 дендритными клетками при РС. Такой эффект может быть опосредован активацией 5-HT_2B-рецепторов.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-315-00436.

***

Эндогенные лиганды глутаматных рецепторов как медиаторы нейроиммунного взаимодействия при рассеянном склерозе

У.Ш. Кузьмина¹, М.А. Литвинова¹, К.З. Бахтияров², Ю.В. Вахитова¹

ФГБНУ «Институт биохимии и генетики, Уфимский федеральный исследовательски центр» РАН, Уфа, Россия;

²ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа, Россия

Endogeneous ligands of glutamate receptors as mediators of neuroimmune interaction in multiple sclerosis

U.Sh. Kuzmina¹, M.A. Litvinova¹, K.Z. Bakhtiyarova², Yu.V. Vakhitova¹

¹Ufa Federal Research Center, Ufa, Russia;

²Bashkir State Medical University, Ufa, Russia

Введение. Дисрегуляции глутаматергической системы играют важную роль в патогенезе рассеянного склероза (РС). Ее компоненты являются активными участниками нейроиммунного взаимодействия, которое значимо подвергается изменениям при РС, однако механизмы этих изменений недостаточно изучены. Учитывая, что нарушение функций гематоэнцефалического барьера и миграция иммунных клеток в мозг считаются одним из ключевых патологических процессов при РС, исследование механизмов участия в них рецепторов глутамата, локализованных на иммунных клетках, представляется крайне важным. Следует отметить, что, помимо глутамата, имеется широкий спектр эндогенных лигандов, способных модулировать работу глутаматных рецепторов, среди которых активные компоненты кинуренинового пути — кинуреновая и хинолиновая кислоты, а также глицин, чье участие также показано в патогенезе РС.

Цель исследования — изучение влияния указанных эндогенных лигандов глутаматных рецепторов на адгезию и трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов здоровых доноров и больных РС.

Материал и методы. Анализ адгезии иммунных клеток к эндотелию сосудов проводили в модельной системе с использованием первичных эндотелиальных клеток человека. Для исследования процесса трансэндотелиальной миграции лимфоцитов использовали модифицированные камеры Бойдена трансвеллы. Направленную миграцию индуцировали добавлением хемоаттрактанта SDF-1α в нижнюю камеру трансвелла. Эндогенные лиганды рецепторов глутамата использовали в диапазоне концентраций 0,1—1000 мкМ.

Результаты. Глутамат в высоких концентрациях снижает адгезию лейкоцитов, полученных от здоровых лиц и больных РС в стадии ремиссии, к ФНО-α-стимулированным эндотелиоцитам. У больных в стадии обострения заболевания отмечено усиление адгезионной активности клеток при действии глутамата (0,1—100 мкМ). Глицин вызывает дозозависимое повышение адгезии лейкоцитов здоровых доноров и больных РС, более выраженно в стадии обострения. Инкубация с кинуреновой кислотой приводит к дозозависимому снижению адгезионных свойств клеток всех групп доноров. Эффект хинолиновой кислоты на адгезионную способность иммунных клеток не обнаружен. При исследовании трансэндотелиальной миграции Т-лимфоцитов больных РС в стадии ремиссии на фоне действия глицина и высоких концентрации глутамата (1000 мкМ) была установлена тенденция к снижению спонтанной миграции клеток. Аналогичные изменения наблюдались и в случае направленной миграции клеток, полученных от здоровых лиц и больных РС в стадии обострения. Глицин (100 мкМ) способствовал снижению SDF-1α — зависимой трансэндотелиальной миграции лимфоцитов здоровых лиц и больных РС в стадии обострения. При инкубации клеток с кинуреновой кислотой отмечена тенденция к снижению спонтанной миграции. Хинолиновая кислота способствовала усилению миграционной активности клеток, полученных от здоровых и больных РС в стадии ремиссии.

Заключение. Полученные данные указывают на участие глутамата, глицина, активных продуктов метаболизма триптофана в регуляции адгезии и миграции лейкоцитов, что является дополнительным свидетельством их способности выступать медиаторами нейроиммунного взаимодействия. Выявленные различия между исследованными показателями в группах больных РС способствуют пониманию сложности и комплексности регуляции эндогенными факторами функций иммунных клеток и их межклеточных взаимодействий при этой патологии.

Работа выполнена в соответствии с планом госзадания ИБГ УФИЦ РАН (№АААА-Ф16-116020350033-8).

***

Влияние взаимодействия митохондриального и ядерного геномов на риск развития рассеянного склероза

О.Г. Кулакова¹, М.С. Козин^1—3, И.С. Киселев^1,2, Н.М. Баулина^1,2, Г.В. Павлова^1,2, А.Н. Бойко^1,3, О.О. Фаворова¹

¹ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия;

²Научно-технологический университет «Сириус», Сочи, Россия;

³ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА, Москва, Россия

The influence of interaction between mitochondrial and nuclear genomes on the risk of multiple sclerosis

O.O. Kulakova¹, M.S. Kozin^1—3, I.S. Kiselev^1,2, N.M. Baulina^1,2, G.V. Pavlova^1,2 , A.N. Boyko^1,3, O.O. Favorova¹

¹Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;

²Scientific Research Center, Sochi, Russia;

³Federal Center of Brain and Neurotechnologies, Moscow, Russia

Введение. Исследования последних лет показали, что развитие полигенных заболеваний может быть ассоциировано не только с вариабельностью ядерного генома, но и с носительством вариантов митохондриальной ДНК (мтДНК), а также может модулироваться взаимодействием между различными генетическими вариантами. Это в полной мере относится к рассеянному склерозу (РС) — хроническому заболеванию центральной нервной системы, характеризующемуся аутоиммунным воспалением, демиелинизацией и нейродегенерацией.

Цель исследования — изучение влияния вариабельности митохондриального генома на риск развития РС и анализ вклада взаимодействия митохондриального и ядерного геномов в формирование риска заболевания.

Материал и методы. В исследование были включены 540 больных РС и 406 здоровых индивидов, все русской этнической принадлежности. Генотипирование 10 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) мтДНК, а также 35 SNP ядерных генов-кандидатов, белковые продукты которых участвуют в развитии иммунного и воспалительного ответов, выполнено методами на основе ПЦР. С помощью ПО APSampler проведен поиск ассоциированных с РС вариантов мтДНК и их биаллельных сочетаний с вариантами ядерных генов.

Результаты. Показано, что с риском развития РС ассоциированы SNP m.9055*G митохондриального гена ATP6 (Pf=0,027) и шесть биаллельных сочетаний, включающих вариант митохондриального генома в сочетании с вариантом ядерного генома. В качестве компонента мтДНК в сочетания входили варианты m.4216, m.4580 или m.13708, а компонента ядерного генома — аллели генов IL7R, CLEC16A, CD6, CD86 или PVT1 (Pf = 0,0036—0,00030). Обнаружено, что взаимодействия между компонентами двух сочетаний (m.13708*A+PVT1rs4410871*T) и (m.4216*C+PVT1rs4410871*T) носят эпистатический характер; влияние компонентов остальных сочетаний на развитие РС, по-видимому, определяется аддитивным эффектом.

Заключение. Впервые показано, что отдельные варианты мтДНК поодиночке и во взаимодействии с вариантами ядерного генома вносят вклад в формирование предрасположенности к РС. Существование эпистатических биаллельных сочетаний может отражать подлинный митонуклеарный эпистаз. Впервые полученные данные об эпистатических взаимодействиях, выявленных между ядерным геном PVT1, кодирующим длинную некодирующую РНК, и генами мтДНК расширяют наше понимание молекулярных механизмов развития РС.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №19-315-51003.

***

Неврологические проявления моноклональной гаммапатии неясного значения

Я.Б. Кушнир, В.С. Краснов, Н.А. Тотолян

ФГБУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Neurological disorders in patients with monoclonal gammapathy of undetermined significance

Ya.B. Kushnir, V.S. Krasnov, N.A. Totolyan

Pavlov First Saint-Petersburg Medical University, St. Petersburg, Russia

Введение. Моноклональная гаммапатия неясного значения (МГНЗ) — состояние, характеризующееся наличием пролиферации клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины, определяемые в сыворотке или моче, без клинических симптомов, характерных для множественной миеломы. До 40% МГНЗ имеют доброкачественное течение, до 50% — трансформируются в злокачественное гематологическое заболевание. В 5—10% случаев МГНЗ могут наблюдаться поражения нервной системы, включая хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (ХВДП) и боковой амиотрафический склероз (БАС) с атипичными чертами. Актуально изучение особенностей проявлений неврологических заболеваний, ассоциированных с МГНЗ, для определения возможностей назначения оптимальной терапии.

Цель исследования — охарактеризовать клинико-лабораторные особенности ХВДП и БАС, ассоциированных с МГНЗ.

Материал и методы. В ретроспективно-проспективном исследовании проанализированы данные 31 пациента с ХВДП (соответствующей критериям EFNS/PNS 2010), и 20 пациентов с БАС, соответствующим критериям El Escorial (1998), наблюдавшихся в клинике неврологии ПСПбГМУ в период 2018—2020 гг. Определена частота МГНЗ, выявлены особенности течения анализируемых неврологических заболеваний при МГНЗ. Анализ крови на парапротеин проводился методом иммунофиксации.

Результаты. У 5 (16%) пациентов с ХВДП и 2 (10%) пациентов с БАС выявлена МГНЗ. Четыре из 5 пациентов c ХВДП и МГНЗ имели атипичные черты заболевания: у 2 из 5 пациентов за 5 лет до развернутых проявлений ХВДП наблюдался синдром изолированной сенсорной полинейропатии с расстройством поверхностной и глубокой чувствительности в руках и ногах, у 2 из 5 в течение 10 лет до выявления МГНЗ был нормальный уровень белка в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) при повторных исследованиях, у 3 из 5 пациентов отсутствовал эффект от стандартной терапии кортикостероидами, у 2 из 5 заболевание носило рецидивирующий характер с частичным регрессом симптомов на фоне плазмафереза (снижение балла INCAT для рук и ног с 4 до 3). У обоих пациентов с БАС и МГНЗ в дебюте заболевания преобладали двигательные расстройства в ногах. У 1 пациента с достоверным БАС МГНЗ диагностирована через 7 мес от начала симптомов, при этом выявлены высокие титры IgM (в 6 раз выше нормы), парапротеина сыворотки (12,63 г/л), быстрая трансформация (через 3 мес) в макроглобулинемию Вальденстрема. Через 11 мес после начала симптомов БАС пациент получил терапию ритуксимабом (4 инфузии по 500 мг) с последующим частичным регрессом двигательных расстройств в ногах (нарастание балла по шкале ALSFRS-R с 35 до 40). У второй пациентки с вероятным БАС МГНЗ диагностирована через 3 года от начала симптомов, ассоциирована с низкими уровнями IgM и IgA, более низким титром парапротеина сыворотки (6,1 г/л). У обоих пациентов с БАС и МГНЗ наблюдались быстрый темп прогрессирования неврологического дефицита, снижение балла ALSFRS-R на 7 в год. У всех пациентов с ХВДП и МГНЗ титр парапротеина сыворотки, уровень белка в ЦСЖ, уровень иммуноглобулинов не коррелировали с выраженностью неврологических проявлений. У 1 пациентки с БАС и 1 пациента с ХВДП выявлен моноклональный IgG в сыворотке и ЦСЖ, у остальных — поликлональный паттерн IgG. У пациентов с наличием моноклонального паттерна IgG наблюдалось тяжелое течение заболевания.

Заключение. ХВДП, ассоциированная с МГНЗ, в 80% случаев имеет атипичные клинико-лабораторные проявления. БАС, ассоциированный с МГНЗ, может иметь клинические особенности в виде преобладания нижнего парапареза в начальный период болезни и более неблагоприятного течения. Атипичная ХВДП и быстро прогрессирующий БАС требуют исключения МГНЗ и определения показаний для анти-В-клеточной терапии.

***

Особенности когнитивной поведенческой терапии у больных рассеянным склерозом в условиях их самоизоляции по поводу новой коронавирусной инфекции COVID-19

В.Б. Ласков, Е.А. Логачева, Е.Е. Третьякова, И.В. Ласкова, И.О. Масалева, Т.В. Шутеева

ФГБО ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, Курск, Россия

Features of cognitive behavioral therapy in patients with multiple sclerosis under their self-insulation under the new coronavirus infection COVID-19

V.B. Laskov, E.A. Logacheva, E.E. Tretyakova, I.V. Laskova, I.O. Masaleva, T.V. Shuteyeva

Kursk State Medical University, Kursk, Russia

Введение. Когнитивная поведенческая терапия (КПТ) — неотъемлемая составляющая помощи пациентам с рассеянным склерозом (РС). В связи с повторными обострениями, углублением неврологического дефекта, эскалацией лечения больные нуждаются в КПТ в течение всей жизни. Ситуация пандемии COVID-19 и самоизоляции создает новые вызовы для психоэмоциональной и когнитивной сферы больных, выступая мощными факторами дестабилизации. Практический интерес представлял поиск новых направлений для КПТ, связанных с внешней стрессовой ситуацией. Состояние психоэмоциональной и когнитивной сфер оказывает существенное влияние на иммунную систему и эффективность лечения.

Цель исследования — анализ особенностей КПТ у больных РС в условиях самоизоляции в период пандемии COVID-19.

Материал и методы. Записи амбулаторных карт 50 больных РС, а также телефонные интервью в период самоизоляции в апреле 2020 г.

Результаты. В режиме самоизоляции у больных обнаруживались традиционные направления тревожных переживаний: сомнения в эффективности лечения, депрессивные симптомы, склонность к аггравации и др. Вместе с тем нами отмечены новые высказывания, достаточно частые, повторяющиеся у различных больных и носящие стереотипный характер. Новыми поводами для КПТ в условиях пандемии и самоизоляции были тревога по поводу доступности препаратов, опасение заражения инфекцией, страх выходить на улицу, катастрофизация представлений о последствиях пандемии для самого больного и/или его близких, некритичность, недооценка серьезности ситуации для страны в целом, тревога по поводу возможных побочных эффектов средств лечения COVID-19 в случае заражения. В одних случаях перечисленные опасения больные высказывали активно, в других подтверждали их наличие при целенаправленном опросе. Среди наблюдавшихся больных 4% демонстрировали снижение критики к ситуации и могли нарушить режим самоизоляции. Все эти новые симптомы потребовали проведения КПТ с коррекцией представлений, элементами рациональной психотерапии и суггестии. Потребовались повторные дистанционные, а при необходимости и контактные встречи врача и пациента, назначение медикаментозных средств коррекции тревоги.

Выводы. В условиях пандемии COVID-19 значение КПТ для больных РС повышается. КПТ приобретает дополнительные направления, индуцированные внешней ситуацией и требующие эффективной коррекции. В условиях продолжающейся пандемии COVID-19 и режима самоизоляции коммуникация с больным (дистанционная и/или контактная) должна индуцироваться врачом, так как депрессивные переживания или недооценка опасности могут препятствовать обращению пациента за помощью.

***

Поражение центральной нервной системы при моноклональной гаммапатии

В.М. Лебедев¹, А.Г. Ильвес¹, Я.Б. Кушнир², Ю.В. Назинкина¹, Н.А. Тотолян², Л.Н. Прахова¹

¹ФГБУН «Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой» РАН, Санкт-Петербург, Россия;

²ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Central nervous system damage in monoclonal gammopathy

V.M. Lebedev¹, A.G. Ilves¹, Ya.B Kushnir², Yu.V. Nazinkina¹, N.A. Totolian², L.N. Prakhova¹

^1.N.Bechtereva Institute of Human Brain, St. Petersburg, Russia;

²Pavlov First Saint-Petersburg Medical University, St. Petersburg, Russia

Введение. Моноклональная гаммапатия неопределенного значения (МГНЗ) обусловлена наличием моноклонального протеина (М-протеина) в сыворотке крови, продуцируемого патологическим клоном плазмоцитов или других лимфоидных клеток, при отсутствии клинических данных за другую форму парапротеинемии. Большинство специалистов считают МГНЗ доброкачественным состоянием, не требующим лечения. В то же время описаны случаи поражения внутренних органов и нервной системы, ассоциированные с МГНЗ. Вовлечение периферической нервной системы при МГНЗ широко описано в литературе. В то же время вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) наблюдается значительно реже. Практически все авторы, анализируя описываемые ими случаи, задаются вопросом: существует ли взаимосвязь между поражением ЦНС и МГНЗ, и на каком этапе необходимо начинать терапию гематологического расстройства.

Цель исследования — анализ данных литературы и описание двух собственных клинических случаев поражения ЦНС при моноклональной гаммапатии для определения основных подходов к диагностике и лечению этого состояния.

Материал и методы. Пациентам выполнялось клинико-лабораторное и инструментальное обследование, включая магнитно-резонансную томографию (МРТ), позитронно-эмиссионную томографию, иммунологические исследования цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и сыворотки крови.

Результаты. Учитывая накапливающиеся данные о возможности поражения внутренних органов и НС при МГНЗ, некоторыми авторами предлагается расширить понятие «моноклональная гаммапатия неясного значения» до понятия «моноклональная гаммапатия клинического значения», которое будет применимо для обозначения поражения любого органа или системы, имеющего достоверную связь с парапротеинемией. Актуальность этой проблемы подчеркивается описанным нами первым клиническим случаем, когда пациентка в течение 7 лет наблюдалась с диагнозом «рассеянный склероз (РС)» и получала терапию препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС). По мере развития заболевания при повторных МРТ выявлялось все больше отличий от типичного РС, что должно было насторожить врачей. Кроме того, пациентка не отвечала на проводимую терапию ПИТРС. Проведение же курса анти-В-клеточной терапии привело к выраженному положительному эффекту. Во втором клиническом случае в дебюте заболевания картина МРТ была схожей с картиной острого диссеминированного энцефаломиелита. Пациентке была выполнена люмбальная пункция и определен 5-й тип синтеза IgG, характерный для парапротеинемий. В сыворотке крови был обнаружен моноклональный компонент, что позволило установить диагноз МГНЗ. В данном случае значительного улучшения состояния удалось достичь после проведения пульс-терапии метилпреднизолоном и курса плазмафереза.

Заключение. На основании представленных нами клинических случаев и данных мировой литературы можно предположить наличие прямой причинно-следственной связи между МГНЗ и очаговым поражением ЦНС. В настоящее время такая гипотеза не доказана ввиду отсутствия достаточного количества клинических наблюдений и научных исследований. Однако в связи с наличием подобных вышеописанным клинических случаев требуется разработка тактики диагностики, лечения и дальнейшего наблюдения за пациентами. В первую очередь мы рекомендуем включать анализ крови и ЦСЖ на парапротеинемии в спектр обследований у пациентов с очаговыми изменениями головного мозга неясной этиологии. При выявлении М-протеина в сыворотке крови и/или ЦСЖ следует направлять пациентов на консультацию к гематологу для верификации нозологической формы парапротеинемии. Для купирования острого воспалительного поражения ЦНС могут использоваться глюкокортикоиды, в том числе в виде пульс-терапии, плазмаферез и иммуноглобулины для внутривенного введения. В случае прогрессирования заболевания, повторных обострений, появления новых очагов в головном и спинном мозге целесообразно рассмотреть вопрос о проведении анти-В-клеточной терапии. Таким образом, вопрос очагового поражения ЦНС на фоне МГНЗ требует дальнейшего исследования для выявления достоверных патогенетических механизмов связи между вышеуказанными состояниями, определения алгоритмов диагностики, эффективных методов лечения и тактики дальнейшего наблюдения за пациентами с такими патологиями.

***

Гриппоподобный синдром при применении пегилированного интерферона у пациентов с рассеянным склерозом

В.Ю. Лиждвой, С.В. Котов

ГБУЗ «Московский областной научно-клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия

Flu-like syndrome in the cases of using peginterferon beta-1a in patients with multiple sclerosis

V.U. Lizhdvoy, S.V. Kotov

Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow, Russia

Введение. В арсенале невролога для лечения пациентов с рассеянным склерозом (РС) с каждым годом появляется все больше новых препаратов. Решение о выборе в пользу того или иного лекарственного средства принимается совместно врачом и пациентом на основе особенностей препарата, в том числе его нежелательных эффектов. При назначении интерферонов-β, занимающих на сегодня большую нишу среди других иммуномодуляторов, имеет значение особенность течения гриппоподобного синдрома (ГПС), ведущего среди других нежелательных явлений в этой группе препаратов. Последним лекарственным средством, появившимся в этой группе, является интерферон пролонгированного действия — пегинтерферон-β1а.

Цель исследования — изучить особенности течения ГПС на фоне применения пегинтерферон-β1а у пациентов с РС.

Материал и методы. Использовали данные регистра пациентов с РС в Московской области — индивидуальные регистрационные карты. Для статистической обработки материала применяли программу Microsoft Office Excel 2007.

Результаты. На 04.2020 94 пациента центра РС Московской области получают более 2 мес лечение препаратом пегинтерферон-β1а в дозе 125 мкг подкожно 1 раз в 2 нед. Максимальная продолжительность применения препарата составляет 10 мес. Все пациенты (10 мужчин и 84 женщины в возрасте от 22 до 62 лет) имеют ремиттирующее течение РС. Степень инвалидизации по шкале Куртцке EDSS до перехода на пегинтерферон-β1а составляла 2,1+0,6 (М+δ) балла. До переключения на новый препарат 72 больных получали интерфероны-β (ИФН-β), глатирамера ацетат — 6, терифлуномид — 2, первичных пациентов — 14. ГПС через 2 мес после переключения отмечался у 62 (60%) человек, почти у ¹/₂ пациентов сохранялся дольше 6 мес (2—5 мес — 30 человек и 6—10 мес — 32). Анализируя переносимость препарата в разных возрастных группах, отмечено, что у пациентов старше 50 лет ГПС был менее длительным и менее выраженным. При анализе ГПС по подгруппам в зависимости от предшествующей терапии отмечено, что длительный ГПС отмечался реже в группе, получавшей ИФН-β. Однако пациенты, имевшие ранее до переключения длительный ГПС (более 2 мес ожидаемых при титровании дозы ИФН-β), также имели наибольшую вероятность его пролонгирования в течение нескольких месяцев и после (78% против 58% у хорошо переносивших ИФН-β и против 71% у наивных больных). Во всех подгруппах преобладали пациенты со средней выраженностью ГПС, потребовавшей медикаментозной коррекции НПВС в течение 1—3 дней.

Заключение. Время проявления ГПС на фоне лечения пегинтерферона-β1а является более продолжительным как непосредственно после инъекции, так и в течение всего периода применения по сравнению с другими иммуномодуляторами. Тем не менее отмечена высокая приверженность пациентов данной терапии.

***

Опыт применения натализумаба в лечении рассеянного склероза в Челябинской области

Е.И. Лузанова¹, М.И. Карпова¹, А.Ф. Василенко¹, Г.Н. Бельская², И.Г. Лукашевич³, К.А. Алифанова⁴, Л.И. Николаева²

¹ФГБОУ ВО «Южно-уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Челябинск, Россия;

²ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия;

³МБУЗ ОТКЗ «Городская клиническая больница №1», Челябинск, Россия;

⁴ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница», Челябинск, Россия

Chelyabinsk region experience of natalizumab in the treatment of multiple sclerosis

E.I. Luzanova¹, M.I. Karpova¹, Vasilenko A.F.¹, G.N. Belskaya², I.G. Lukashevich³, K.A. Alifanova⁴, L.I. Nikolaeva²

¹South-Ural Medical State University, Chelyabinsk, Russia;

²Research Center of Neurology, Moscow, Russia;

³Chelyabinsk City Clinical Hospital, Chelyabinsk, Russia;

⁴Chelyabinsk Regional Clinical Hospital, Chelyabinsk, Russia

Введение. Важнейшей целью терапии пациентов с рассеянным склерозом (РС) является полный контроль за активностью болезни. Натализумаб (НМ) как высокоэффективный препарат, изменяющий течение РС, позволяет в настоящее время достичь этой цели.

Цель исследования — оценить эффективность лечения активных и агрессивных форм РС препаратом НМ среди пациентов Челябинской области.

Материал и методы. В Челябинской области накоплен 5-летний опыт применения НМ у пациентов с РС. С января 2020 г. под наблюдением неврологов специализированных кабинетов находились 79 больных РС, получающих терапию НМ. У всех больных ранее была зарегистрирована неэффективность препаратов первой линии: сохранялась активность согласно принятым критериям. Так, среднегодовая частота обострений до начала терапии НМ составляла 1,59±0,11 (от 1 до 4 обострений в год).

Результаты. Проанализированы 66 амбулаторных карт (МБУЗ ОТКЗ ГКБ №1, ГБУЗ ЧОКБ, Челябинск). Все пациенты имели ремиттирующий РС, преобладали женщины — 48 (72,7%). Средний возраст пациентов на момент начала терапии составил 35,27 года, средний возраст дебюта заболевания — 25,75±1,01 года, средняя длительность РС — 10,1±6,87 года (от 1 до 42 лет), средний балл по шкале EDSS — 3,44±0,18 (от 1,0 до 6,0 балла). 14 получают терапию НМ менее 1 года, остальные больные прошли курс терапии НМ в течение 12 мес и более с постоянным контролем профиля безопасности, включая программу стратификации рисков прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии (ПМЛ). Проводилось тестирование крови на антитела (АТ) к JC-вирусу (JCV), в среднем титр АТ JCV не был высоким: 0,75±0,9 (22 человека имели титр от 1 до 2,72). Почти ¹/₂ пациентов (29 (44%)) серонегативны. В последующем мониторинг JCV-статуса (индексы АТ к JCV) проводился каждые 6 мес: у 2 больных была зарегистрирована сероконверсия. У 39 больных, прошедших полный годовой курс терапии, отмечено улучшение течения РС как клинически, так и согласно данным МРТ: не было зарегистрировано активности процесса и появления новых очагов демиелинизации при сравнении архива томограмм. При этом балл по EDSS оставался относительно стабильным, лишь у 13 (19%) человек наблюдалось нарастание инвалидизации, в среднем на 1,0±0,5 балла, среди этих больных у 2 отмечена отрицательная динамика на МРТ. 8 пациентов, наоборот, демонстрировали положительную динамику по оценке EDSS (снижение составило 0,9±0,4 балла). За период наблюдения было зарегистрировано 4 экзацербации у 4 пациентов, всем обострениям предшествовала вирусная инфекция легкой и средней степени тяжести. Обострения имели нетяжелое течение, купировались парентеральным назначением метилпреднизолона. Переносимость инфузий НМ была хорошей, нежелательных реакций на фоне введения препарата не встретилось. На протяжении всего времени применения НМ развилось три серьезных нежелательных явления: лекарственный гепатит в 2 случаях (1 на фоне антибактериальной терапии) и длительная персистирующая вирусная инфекция у 1 больного, которые благополучно разрешились, и пациенты продолжили лечение. За все время наблюдения 2 пациента отказались от продолжения лечения НМ, настаивая на других методах лечения (методом высоких клеточных технологий — 1 больной, перевод на таблетированный препарат — 1 больной), случаев ПМЛ не было.

Заключение. НМ является одним из высокоэффективных препаратов нового поколения для лечения РС, позволяющих изменять течение заболевания на более благоприятное. Отличается хорошей переносимостью и низкой частотой нежелательных явлений.

***

Ассоциации полиморфизмов генов рецепторов кальцитриола VDR (rs2228570, rs1544410, rs731236, rs7975232) с риском и прогрессированием рассеянного склероза

К.В. Лунев С.А. Ельчанинова, И.В. Смагина

ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, Барнаул, Россия

Associations of calcitriol VDR receptor gene polymorphisms (rs2228570, rs1544410, rs731236, rs7975232) with risk and progression of multiple sclerosis

K.V. Lunev, S.A. Yelchaninova, I.V. Smagina

Altai State Medical University, Barnaul, Russia

Введение. Предполагается, что витамин D влияет на риск и течение рассеянного склероза (РС). Наличие в клетках иммунной системы рецепторов к кальцитриолу (VDR) и витамин D-чувствительных элементов генов указывает на вовлеченность в эти влияния рецептор-опосредованного механизма. По результатам недавних мета-анализов, наличие и характер связи полиморфизмов VDR с РС варьируют в зависимости от особенностей популяции, в частности расы и нагрузки внешними факторами риска РС.

Цель исследования. Анализ ассоциации полиморфизмов VDR FokI (rs2228570), TaqI (rs731236), BsmI (rs1544410), ApaI (rs7975232) с риском и скоростью прогрессирования РС у европеоидов в Алтайском крае.

Материал и методы. В одномоментном исследовании приняли участие 89 больных с ремиттирующим РС с неврологическими нарушениями не более 6 баллов по расширенной шкале инвалидизации (ЕDSS) и 87 здоровых добровольцев. Все участники исследования родились и проживали в Алтайском крае, по фенотипическим признакам европеоиды. Скорость прогрессирования (СП) РС рассчитывали делением баллов по EDSS на момент обследования к длительности болезни и расценивали как высокую при величине >0,75 баллов в год. Генотипирование выполняли методом TaqMan-зондов. Отношение шансов (OШ) рассчитывали методом логистического регрессионного анализа.

Результаты. Не найдено ассоциации риска РС с полиморфизмами FokI (ОШ: TT 0,89 [0,42—1,89], p=0,764; CT 1,02 [0,56—1,87], p=0,944; CC 1,06 [0,55—2,04], p=0,854), BsmI (ОШ: AA 0,82 [0,38—1,78], p=0,620; GA 0,82 [0,45—1,48], p=0,507; GG 1,41 [0,76—2,64], p=0,274), TaqI (ОШ TT 1,30 [0,70—2,41], p=0,396; TC 0,84 [0,46—1,52], p=0,560; CC 0,87 [0,38—1,99], p=0,736), ApaI (AA 0,86 [0,45—1,63], p=0,635; AG 1,02 [0,57—1,86], p=0,935; GG 1,19 [0,56—2,51], p=0,650). Обнаружен протективный эффект генотипа TT полиморфизма FokI в отношении риска высокой СП (0,24 [0,06—0,92] p=0,034). Не найдено ассоциации риска высокой СП РС с полиморфизмами BsmI, TaqI, ApaI.

Выводы. Исследования указывают на возможное влияние полиморфизма FokI на темпы прогрессирования РС и малую вероятность ассоциации полиморфизмов FokI, BsmI, TaqI, ApaI с риском этого заболевания в Алтайском крае. Учитывая ранее выявленную широкую распространенность недостаточности/дефицита витамина D в популяции больных РС Алтайского края, можно полагать, что в отношении риска и течения РС обеспеченность витамином D и его превращения в активные метаболиты являются более значимыми факторами в сравнении с генетическими особенностями рецепции кальцитриола.

***

Когнитивные нарушения в популяции пациентов с рассеянным склерозом на примере популяции Ярославской области

С.С. Молчанова, Д.С. Касаткин, Н.Н. Спирин

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ярославль, Россия

Cognitive decline among the multiple sclerosis patients (population of the Yaroslavl region)

S.S. Molchanova, D.S. Kasatkin, N.N. Spirin

Yaroslavl Medical University, Yaroslavl, Russia

Введение. В настоящее время можно наблюдать рост интереса исследователей к проблеме когнитивных нарушений (КН) у пациентов с рассеянным склерозом (РС). Частота их развития в различных исследованиях широко варьирует, что, вероятнее всего, обусловлено используемыми методиками диагностики, однако следует отметить, что КН могут обнаруживаться уже на стадии клинически изолированного синдрома и даже при радиологически изолированном синдроме.

Цель исследования — изучить распространенность КН в популяции пациентов с РС при низком и умеренном уровне инвалидизации.

Материал и методы. Пациенты с ремиттирующим РС по критериям МакДональда 2010 г., получающие патогенетическую терапию первой или второй линии в стадии ремиссии. Критерии включения: 1) подтвержденный диагноз РС; 2) длительность заболевания до 8 лет; 3) балл по шкале EDSS <5,0; 4) отсутствие признаков обострения в течение 3 мес; 5) подписанное информированное согласие. Критерии невключения: 1) неспособность выполнить тест (например, выраженные нарушения зрения); 2) прием препаратов, потенциально влияющих на когнитивные функции (ноотропы, бензодиазепины, баклофен и др.); 3) наличие выраженной депрессии; 4) наличие сопутствующей патологии, потенциально влияющей на когнитивные функции. Методы: шкала депрессии Бека (критерий исключения); тест цифровой модальности символов (SDMT); темповый слуховой тест последовательного сложения (PASAT); монреальская шкала оценки когнитивных нарушений (MoCA). Статистический анализ — непараметрические методы (R-Спирмена, χ², ROC).

Результаты. Всего включены в исследование 67 пациентов с ремиттирующим РС (44 женщины), удовлетворяющих критериям включения и не имеющих критериев исключения, средний возраст 38,4 года [Q1:Q3=24,5:41,2], длительность заболевания 70,2 мес [56,2:84,3]. В 71% случаев установлено наличие когнитивных нарушений: в 18,2% — выраженных (влияющих на независимость в повседневной деятельности), в 12,1% — умеренных (выявляемых по данным тестов, но существенно не влияющих на повседневную активность), в 40,6% — легких (выявляемых только по данным тестов). Частота встречаемости и выраженность когнитивных расстройств закономерно увеличивается с возрастом (R=–0,40, p=0,001), среди женщин когнитивные нарушения встречались несколько чаще, чем среди мужчин (74% против 65%). Наиболее значимые отклонения фиксировались в доменах внимания, памяти, зрительного гнозиса. Сравнение тестов между собой показало, что наименьшей диагностической значимостью обладает МоСА-тест, который позволяет выявить лишь пациентов с выраженными нарушениями. Наиболее чувствительным и специфичным тестом для выявления легких и умеренных когнитивных расстройств при РС, согласно проведенному наблюдению, является SDMT (чувствительность 78% и специфичность 82%). Тест PASAT, несмотря на значительную специфичность и чувствительность, в большом числе случаев негативно оценивался самими пациентами и требовал специальных условий для проведения. Выраженность нарушений по тесту SDMT коррелировала с уровнем инвалидизации по EDSS (R=–0,47, p<0,001), но не длительностью заболевания (R=–0,14, p>0,05), что может свидетельствовать о ведущей роли ускоренного нейродегенеративного процесса при РС по сравнению с возрастными изменениями.

Выводы. Высокая распространенность легких и умеренных когнитивных нарушений даже на ранней стадии течения РС заставляет учитывать их в планировании лечебных и реабилитационных мероприятий, в частности при использовании регулярных инъекций или приеме таблетированных препаратов. Снижение когнитивных функций может отражать снижение функционального резерва мозга и быть ранним предиктором необходимости использования более агрессивной терапии.

***

Влияние психоэмоциональных нарушений на качественные и количественные характеристики сна у пациентов с рассеянным склерозом

Е.В. Паршина¹, Е.А. Александрова¹, Е.А. Руина², В.С. Юлин¹

¹ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», Нижний Новгород, Россия;

²ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород, Россия

Impact of psycho-emotional disorders on the quality and quantity of sleep in patients with multiple sclerosis

E.V. Parshina¹, E.A. Aleksandrova¹, E.A. Ruina², V.S. Yulin¹

¹Semashko Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital, Nizhny Novgorod, Russia;

²Privolzhskiy Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russia

Введение. Актуальность оценки психоэмоционального статуса и его влияния на качество сна при рассеянном склерозе (РС) обусловлена множественностью факторов, способствующих возникновению тревожно-депрессивных расстройств, их отрицательным эффектом на качество жизни пациентов и приверженность лечению, влиянием на возможность выбора ПИТРС. Тревога и депрессия ухудшают количественные и качественные характеристики сна. С другой стороны, восстановление пластичности нейронов и обогащение их кислородом, биосинтез белков и РНК нейронов, происходящие во время сна, имеют важное саногенетическое значение для больных РС.

Цель исследования — оценка влияния тревоги и депрессии на количественные и качественные нарушения сна при РС.

Материал и методы. Клинические исследования выполнялись на базе ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко». Проводилась оценка выраженности тревоги, депрессии и диссомнии (шкала HADS и шкала оценки сна) у 56 пациентов с подтвержденным диагнозом РС. Исследовалась корреляция между выраженностью тревоги и депрессии и диссомнией.

Результаты. У ¹/₂ пациентов развивается субклиническая депрессия, а у 44% больных — тревога, по результатам оценки шкалы HADS. В 50% случаев у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями были выявлены нарушения сна. Имелась сильная отрицательная корреляция между выраженностью депрессии и диссомнии r=–0,9112. Корреляция между выраженностью тревоги и диссомнии также является сильной отрицательной r=–0,9227. Чем выше балл тревоги и депрессии, тем ниже балл субъективной оценки качества сна.

Выводы. Выявленные тревожно-депрессивные расстройства у больных РС, их отрицательное влияние на характеристики сна требуют привлечения методов их медикаментнозной и немедикаментозной коррекции; с другой стороны, включения коррекции таких нарушений в программу реабилитации открывают возможность для повышения качества жизни пациентов с РС, улучшения процессов адаптации и метаболической регуляции.

***

Редкий случай центрального болевого синдрома при рассеянном склерозе

Е.В. Паршина¹, Е.А. Руина², Е.А. Александрова¹, В.С. Юлин¹

¹ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», Нижний Новгород, Россия;

²ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород, Россия

A rare case of central pain syndrome in multiple sclerosis

E.V. Parshina¹, E.A. Ruina², E.A. Aleksandrova¹, V.S. Yulin¹

¹Semashko Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital, Nizhny Novgorod, Russia;

²Privolzhskiy Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russia

Введение. До 86% пациентов с рассеянным склерозом (РС) страдают от боли, и до 29,4% пациентов сообщают, что болевой синдром был первым клиническим синдромом заболевания. В то же время нейропатический болевой синдром при поли- и коморбидных состояниях при РС изучен недостаточно. Имеются единичные работы о коморбидности РС и церебрального инсульта. Сочетание церебрального инфаркта с центральным болевым синдромом и РС требует тщательной дифференциальной диагностики.

Цель исследования — изучение редкого случая сочетания таламического инфаркта с центральным болевым синдромом с обострением РС.

Клиническое наблюдение. Пациент В., 49 лет, обратился с жалобами на слабость, онемение и жгучую боль в левых конечностях, слабость и скованность в ногах. Страдает рассеянным склерозом с 2014 г. Дебютировало заболевание с левостороннего оптического неврита. При последующем наблюдении обострения возникали в 2016 и 2018 гг. в виде появления атаксии и нарастания левостороннего гемипареза. От приема препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, отказывался. Последнее ухудшение состояния с сентября 2019 г., когда, помимо симптомов, возникавших и в предыдущие обострения (общая утомляемость, шаткость походки, нарастание тяжести в ногах), впервые в левых конечностях появились жгучие боли высокой интенсивности, резистентные к анальгетикам. Также отмечал слабость в левых конечностях. В неврологическом статусе выявлены левосторонний гемипарез, гемигипестезия. Ухудшение состояния было расценено как очередное обострение РС и проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в суммарной дозе 5 г. На фоне проведенного лечения стала более уверенной походка, наросла сила в ногах, однако боль в левых конечностях до 8 баллов по визуально-аналоговой шкале сохранялась. Проведена магнитно-резонансная томография головного и спинного мозга, где были выявлены множественные гиперинтенсивные по Т2-ВИ очаги демиелинизации, общим количеством более 20 с перивентрикулярной, юкстакортикальной в лобных и теменных долях локализацией, а также в мозолистом теле, правой ножке и левом полушарии мозжечка, спинном мозге на уровне С_III—С_IV и в области правого таламуса размерами 1,2 см. Проведено постконтрастное Т1-ВИ-исследование, очагов накопления контрастного вещества в головном мозге не обнаружено, очаг в шейном отделе спинного мозга неинтенсивно накапливал контрастное вещество по диффузному типу. Очаг в области правого таламуса был гиперинтенсивен по DWI. Пациенту назначено дообследование для уточнения генеза лакунарной ишемии (ультразвуковая допплерография брахиоцефальных сосудов, АД-, ЭКГ-мониторирование, ЭХО-КС, липидограмма, коагулограмма, ревматологические пробы), не выявившие патологических отклонений. Был назначен аспирин в дозе 100 мг/сут. Болевой синдром был купирован спустя 8 нед сочетанным назначением прегабалина 75 мг 2 раза и венлафаксина 75 мг 1 раз в сутки.

Заключение. Представленный клинический случай демонстрирует возможность сочетания у одного пациента цереброваскулярного и демиелинизируещего процесса. Проблема патогенеза этих двух состояний в рамках ко- или полиморбидности требует дальнейших изучений. Стойкость болевого синдрома при РС требует углубленного обследования пациента с целью исключения других процессов, являющихся причиной болевого синдрома.

***

Безопасность терапии — важнейший аспект применения Препаратов, изменяющих течение Рассеянного склероза

А.М. Петров, И.Д. Столяров

ФГБУН «Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой» РАН, Санкт-Петербург, Россия

Safety of therapy — the most important aspect of the use of MS DMT’s

A.M. Petrov, I.D. Stolyarov

N.Bechtereva Institute of Human Brain, St. Petersburg, Russia

Введение. Современные моноклональные и пероральные препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), являются высокоэффективными средствами патогенетической терапии РС, снижающими частоту обострений, активность иммунопатологического процесса и замедляющими нарастание инвалидизации, обладающими нейропротективным действием. В ряде случаев их применение сопровождается значимыми нежелательными явлениями — побочными эффектами (ПЭ), что оказывает существенное влияние на показатели безопасности лечения.

Материал и методы. Проведен анализ данных по безопасности и эффективности применения ПИТРС при различных типах течения РС. Проанализированы параметры безопасности применения препаратов моноклональных антител и пероральных препаратов, которые в различной степени могут быть отнесены к иммуносупрессорам. Исследованы наиболее частые ПЭ иммуносупрессорных ПИТРС: инфекционные осложнения, включая оппортунистические инфекции — прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, листериозный менингоэнцефалит, криптококковые поражения, гематологические нарушения, расстройства желудочно-кишечного тракта, аутоиммунные осложнения, аллергические реакции, в том числе инфузионные, новообразования, пороки развития у потомства.

Результаты. ПИТРС следует классифицировать на 4 условные группы по степени воздействия на иммунную систему и тяжести ПЭ, вызываемых иммунотропным вектором: препараты, практически не обладающие иммуносупрессорным действием (глатирамера ацетат), «мягкие» иммуносупрессоры с легкой степенью воздействия на иммунную систему (интерфероны) и препараты со средней и выраженной степенью воздействия (алемтузумаб, диметилфумарат, кладрибин, натализумаб, окрелизумаб, терифлуномид, финголимод). Многие препараты, проходящие различные фазы клинических исследований, по механизму действия также относятся к иммуносупрессорам. Иммуносупрессорные эффекты предполагают существенное повышение значимости не только нейровизуализационных, но и гематологических иммунологических методов обследования при назначении и длительной терапии РС. При регистрации препаратов информация по безопасности не может быть исчерпывающей, так как получена преимущественно в рамках клинических исследований у «протокол-специфичной» популяции. В связи с увеличением числа пациентов, нуждающихся в нескольких последовательных курсах различной терапии ПИТРС, целесообразно анализировать подобную практику для раннего выявления ПЭ, контроля соотношения польза/риск, корректировки планов управления рисками, разработанных для каждого препарата, информирования о потенциально опасных ПЭ и способах их раннего выявления и предотвращения. Сложными с точки зрения обеспечения долгосрочной безопасности терапии являются случаи последовательной смены нескольких курсов иммуносупрессорной терапии, например после окончания терапии натализумабом или финголимодом перевод пациентов на терапию алемтузумабом. Для оценки рисков при выборе очередного курса необходимо привлечение специалистов различного профиля, включая иммунологов, инфекционистов, эндокринологов. По мере накопления данных о ПЭ, при долгосрочном применении ПИТРС степень иммунотропного влияния того или иного ПИТРС может подвергнуться уточнению.

Заключение. Применение иммуносупрессорных препаратов патогенетической терапии РС ставит серьезные задачи с точки зрения обеспечения безопасности, требуется тщательный анализ причин возникновения и развития ПЭ. Необходимо выделить категории пациентов с оптимальным соотношением эффективности—безопасности, обеспечить объективный анализ ошибок при назначении ПИТРС, что позволит оградить пациентов от избыточных рисков и добиться максимально положительного эффекта терапии.

***

Опыт применения препарата кладрибин в таблетках в рамках ежедневной практики

С.В. Петров¹, А.И. Волков^1,2, О.В. Бойко^1,2, А.Н. Бойко^1—3

¹Московский центр рассеянного склероза, Москва, Россия;

²ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА, Москва, Россия;

³ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Experience of using Cladribine in tablets as A part of daily practice

S.V. Petrov¹, A.I. Volkov^{1, 2}, O.V. Boyko^1,2, A.N. Boyko^1—3

¹Moscow City Center of Multiple Sclerosis, Moscow, Russia;

²Federal Center of Brain and Neurotechnologies, Moscow, Russia;

³Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Введение. В 2020 г. в Российской Федерации разрешен к применению препарат кладрибин в таблетках, используемый в первую очередь при высокоактивном рассеянном склерозе (ВАРС). Российские центры имеют большой опыт работы с этим препаратом в рамках клинических исследований (2-летнее исследование CLARITY проходило при активном участии российских клиник). Кладрибин в таблетках принимается двумя курсами в год на 4—5 дней 2 раза (терапия иммунореконституции — ТИР), доза рассчитывается по весу пациента.

Материал и методы. В 2018—2020 гг. в МЦРС наблюдаются пациенты, которые приобретали препарат по индивидуальным закупкам. Первый прием препарата у первого пациента был осуществлен 23.04.18.

Результаты. Всего за прошедшие 2 года к апрелю 2020 г. полный 2-годичный курс лечения получили 11 человек и 14 человек закончили курс 1-го года. Из 25 пациентов у всех был ВАРС, 6 ранее получали высокодозные интерфероны, 4 — глатирамера ацетат, 2 — финголимод, 13 пациентов имели ВАРС с начала заболевания и не принимали ПИТРС ранее. До начала терапии и каждые последующие 6 мес всем пациентам выполнялась МРТ головного мозга, шейного и грудного отделов с контрастным усилением, проводились оценка по шкале EDSS, клинический анализ крови, оценка субпопуляций лимфоцитов крови, биохимический анализ крови, рентгенография органов грудной клетки. После проведения курса кладрибина в таблетках на 1-й год и 2-й годы регулярно оценивался уровень лейкоцитов и лимфоцитов, а также субпопуляции лимфоцитов в крови. Средняя частота обострений до начала терапии была 2,48 в год, т.е. у 25 больных в год было 62 обострения. В течение 1-го года терапии среди всех 25 больных было зарегистрировано только одно клиническое обострение, в течение 2-го года не было ни одного обострения (среди 14 больных). До начала терапии средний EDSS у 25 пациентов был 2,29 балла, после первого курса — 2,11 балла, после второго курса (14 больных) — 2,05 балла. По данным МРТ, среднее количество Gd+-очагов на Т1-ВИ было 3,12 (всего 78 Gd+-очагов), после первого курса — в среднем 0,2 в год (5 Gd+-очагов). Gd+очаги были: 2 у 1 больной, у которой было клиническое обострение, и еще у 2 пациентов 2 и 1 очаг, которые клинически никак не проявились — т.е. субклиническая активность. После второго курса через 6 мес ни у одного пациента из 14 не было Gd+-очагов. Таким образом, в течение 1-го года терапии отмечено снижение частоты обострений с 62 до 1 (на 98,4%), у 24 (96%) из 25 больных с ВАРС не было обострений, отмечено значительное снижение количества Gd+-очагов с 78 до 5, т.е. на 93,6%. После 2-го года терапии активности на МРТ не было выявлено ни у одного из 14 пациентов.

Заключение. Ни в одном случае не было серьезных нежелательных явлений у пациентов, получавших кладрибин в таблетках. Не отмечено повышения частоты инфекционных заболеваний, за исключением 2 случаев ОРВИ. У большинства пациентов после первого курса выявлялось снижение уровня лимфоцитов на ¹/₃ от нижней границы референсных значений, у 2 пациентов отмечалось снижение до 0,6 кл.·10⁹/л. К концу 1-го года уровень лимфоцитов нормализовался у всех пациентов. Сходная картина наблюдалась после второго курса. Более чем у ²/₃ пациентов отмечалось снижение уровня CD19+: среднее значение через полгода после начала терапии составило 69,2 кл.·10⁶/л (при референсе до 100·10⁶/л). Анти-В-клеточный эффект отмечался даже у пациентов, имевших нормальный уровень абсолютного значения лимфоцитов в клиническом анализе крови. Полученные результаты продемонстрировали эффективность и безопасность кладрибина в таблетках в терапии пациентов с ВАРС. Динамика уровня В-клеток в крови позволяет условно отнести этот препарат к анти-В-клеточной терапии.

***

Региональный регистр больных рассеянным склерозом — проблемы и перспективы развития

С.В. Петров¹, А.И. Волков^1,2, О.В. Бойко^1,2, А.Н. Бойко^1—3

¹Московский центр рассеянного склероза, Москва, Россия;

²ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА, Москва, Россия;

³ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Regional register of multiple sclerosis patients — problems and prospects of development

S.V. Petrov¹, A.I. Volkov^1,2, O.V. Boyko^1,2, A.N. Boyko^1—3

¹Moscow City Center of Multiple Sclerosis, Moscow, Russia;

²Federal Center of Brain and Neurotechnologies, Moscow, Russia;

³Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Введение. Современное исследование рассеянного склероза (РС) невозможно без тщательного учета пациентов, динамической оценки неврологических нарушений, лабораторных данных и методов лечения. Наличие полноценной информации по пациентам, страдающим рассеянным склерозом, позволяет проводить как широкие фундаментальные исследования, так и разрабатывать новые методы лечения. Терапия препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), требует постоянного накопления клинических и лабораторных данных с целью последующего их анализа и определения дальнейшей тактики ведения пациентов. Решение этой задачи обеспечивает медицинская информационная система, в которой врачи могут формировать амбулаторные карты в электронном виде, хранить структурированную информацию о течении заболевания, результатах обследований и методах лечения в реальном времени.

Материал и методы. Сформированный регистр пациентов на основе данных информационной системы содержит более 8 тыс. пациентов с РС из нескольких регионов РФ.

Результаты. Из 8 тыс. пациентов 4 тыс. наблюдаются в регистре с 2008 г., что дает возможность оценивать эффективность терапии ПИТРС, своевременность перехода между препаратами первой и второй линий, эффективность и безопасность моноклональных антител. В регистре представлены 120 пациентов, получающих анти-В-клеточную терапию (из них более 30 человек получили пять инфузий окрелизумаба), 25 больных, получивших терапию иммунной реконституции препаратом кладрибин в таблетках. Наблюдение таких групп пациентов с применением информационной системы позволило усилить контроль за проведением анализов в определенные временные интервалы, выполнять МРТ строго по расписанию. В конечном счете это позволило избежать каких-либо серьезных нежелательных явлений у пациентов. Данные регистра позволили составить эпидемиологическую карту распространения РС в РФ, выявить градиент нарастания распространенности, а также рост заболеваемости РС в 5- и 10-летних интервалах.

Заключение. Регистр Московского центра рассеянного склероза был включен в две международные базы данных больных РС. Обезличенные данные выгружаются в MSBase (https://www.msbase.org/) и MS DATA Alliance (https://msdataalliance.com/). Международное сотрудничество позволило включить данные регистра в международные исследования, посвященные вопросам эпидемиологии и нейроиммунологии РС. А также участвовать в совместном обсуждении актуальных вопросов, в том числе о течении COVID-19 у больных РС. Таким образом, регистр больных РС, сформированный на основе информационной системы МЦРС, становится важным инструментом в проведении клинических и научных исследований на международном уровне.

***

Анализ факторов, потенциально влияющих на прогноз рассеянного склероза

Ю.Ю. Погребнова, З.А. Гончарова

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия

Analysis of factors potentially influencing the forecast of multiple sclerosis

Yu.Yu. Pogrebnova, Z.A. Goncharova

Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia

Введение. В ранее проведенных исследованиях рассеянного склероза (РС) в популяции Ростовской области была выявлена значимая роль следующих факторов риска развития заболевания: рождения и проживания в регионе с промышленными предприятиями, РС у матери, пневмонии, перенесенной в возрасте до 7 лет, хронического тонзиллита в анамнезе, травмы головы и позвоночника в возрасте старше 15 лет, пищевой аллергии в возрасте от 7 до 15 лет, преобладания в диете животных жиров. В дальнейшем было показано влияние коморбидной патологии, в первую очередь вирусных инфекций, на тяжесть течения РС. Актуальность дальнейшего поиска факторов риска неблагоприятного течения РС определяется в том числе их возможной модифицируемостью.

Цель исследования — выявить внешние факторы, потенциально влияющие на прогноз течения РС.

Материал и методы. Проанализирована медицинская документация 343 пациентов (из них 227 женщин) с диагнозом РС (МсDonald, 2017), проживающих в Ростове-на-Дону, с акцентом на маркеры прогноза течения (скорость прогрессирования (СП), длительность первой ремиссии). Математическая обработка результатов проводилась корреляционным методом, с использованием коэффициентов корреляции Пирсона, Спирмана, точечного бисериального коэффициента корреляции.

Результаты. Анализ влияния экзогенных факторов на СП РС выявил слабую достоверную связь для сопутствующих воспалительных заболеваний (коэффициент корреляции 0,13, p<0,05), аллергических и аутоиммунных заболеваний (коэффициент корреляции 0,15, p<0,05). Максимальная корреляционная связь неблагоприятного течения обнаружена с детскими инфекциями в анамнезе (коэффициент корреляции 0,2, p<0,05). Влияния оперативных вмешательств, травм, в том числе головного мозга, вредных привычек на СП не обнаружено (коэффициент корреляции <0,11, p<0,05). Анализ влияния беременностей и родов на СП РС не выявил достоверной связи (коэффициент корреляции <0,14, p<0,05). Сравнительный анализ в подгруппах с мягким и агрессивным течением РС выявил статистическую значимость влияния хронической персистирующей инфекционной патологии во время заболевания (χ²=7,11, p<0,05) и детских инфекций до клинического дебюта (χ²=22,24, p<0,05) на тяжесть течения РС. При определении прогноза заболевания по длительности первой ремиссии обнаружена слабая прямая связь только с хирургическими вмешательствами в анамнезе, в том числе с аппендэктомей (коэффициент корреляции <0,18, p<0,05). Дальнейший анализ показал наличие достоверной связи аппендэктомии с агрессивным типом течения РС (коэффициент корреляции 0,43, p<0,05), что, учитывая малый объем выборки, требует дальнейшего накопления материала. Анализ влияния факта беременности на длительность первой ремиссии выявил слабую достоверную прямую корреляционную связь (коэффициент корреляции 0,15, p<0,05). При анализе особенностей питания выявлена обратная корреляционная связь преобладания в диете молочных продуктов как в возрасте до 15 лет, так и до дебюта заболевания (коэффициент корреляции 0,35, p<0,05) с тяжестью течения РС, возможно, объясняющуюся влиянием на формирование микробиома кишечника. При этом после дебюта заболевания значимой корреляционной связи с особенностями диеты нами не обнаружено. Данные результаты представляют интерес с точки зрения абсолютной модифицируемости этого фактора. Анализ особенностей питания выявил, что частое употребление копченых продуктов (как в возрасте до 15 лет (коэффициент корреляции 0,23, p<0,05), так и после дебюта заболевания (коэффициент корреляции 0,27, p<0,05)), яиц (до дебюта заболевания (коэффициент корреляции 0,23, p<0,05)) имело прямую корреляционную связь с высокой скоростью нарастания инвалидизации, что, вероятно, объясняется длительной антигенной стимуляцией и приводило к срыву иммунной толерантности.

Выводы. Значимыми факторами риска неблагоприятного течения РС являются коморбидные заболевания (воспалительные, аллергические, аутоиммунные), указание на детские инфекции и хирургические вмешательства в анамнезе, особенности диеты (частое употребление в пищу копченых продуктов и яиц). К факторам, благоприятно влияющим на течение заболевания, можно отнести беременность, преобладание в диете (до дебюта заболевания) молочных продуктов. Дальнейшие аналитические эпидемиологические исследования позволят сформировать рекомендации по ведению пациентов с РС, снижающие риск неблагоприятного течения.

***

Высокодозная иммуносупрессивная терапия с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВИСТ+АТГСК) при рассеянном склерозе

А.Ю. Полушин, И.В. Верещагина, Н.А. Тотолян, А.А. Готовчиков, Ю.Р. Залялов, А.Д. Кулагин, А.А. Скоромец

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

High dose immunosupressive therapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation (HDIT+AHSCT) in multiple sclerosis

A.Yu. Polushin, I.V. Vereschagina, N.A. Totolyan, A.A. Gotovchikov, Yu.R. Zalyalov, A.D. Kulagin, A.A. Skoromets

Pavlov First Saint-Petersburg Medical University, St. Petersburg, Russia

Введение. Мировой опыт применения ВИСТ+АТГСК при рассеянном склерозе (РС) насчитывает более 20 лет. В последние годы в большинстве трансплантационных центров используют протоколы ВИСТ низкой интенсивности с циклофосфамидом в режиме кондиционирования, что привело к снижению летальности и других осложнений терапии. Не менее важным фактором улучшения профиля безопасности явилось изменение критериев включения пациентов, учитывающих современные представления как о ранней нейродегенерации при РС, так и о неэффективности терапии у пациентов с высокой степенью инвалидизации. Если ранее метод ВИСТ+АТГСК в лечении пациентов с РС расценивался как «терапия отчаяния», то в настоящее время его предлагают применять на более ранних стадиях РС, в случаях высокой активности болезни с неблагоприятными прогностическими параметрами.

Цель исследования — проанализировать и сравнить условия и результаты ВИСТ+АТГСК в двух группах пациентов с РС, включая группу с периодом наблюдения 7—19 лет.

Материал и методы. Ретроспективно-проспективное исследование в 2 неоднородных группах пациентов с РС с разными протоколами ВИСТ+АТГСК: 25 пациентов с РС, которым проводилось лечение в период с 2000 по 2010 г. с использованием преимущественно высокоинтенсивных режимов кондиционирования, и 27 пациентов, пролеченных в период с 2018 по 2020 г. с использованием режимов средней и низкой интенсивности. Оценивали обострения и прогрессирование РС в период после лечения, а также частоту и структуру тяжелых осложнений.

Результаты. В НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова за период с 2000 по 2010 г. ВИСТ+АТГСК была выполнена 25 пациентам. Из них с РРС было 4 человека, с ВПРС — 10, с ППРС — 11; EDSS ≤4,0 была у 3 пациентов, 4,5—6,0 — у 13, 6,5—8,0 — у 9. Применялись режимы кондиционирования: ВЕАМ-ATG/ALG у15 человек; FluMel-ATG у 9; Cy-ATG в 1 случае. Первая АТГСК завершилась ранним летальным исходом — на 5-е сутки. В течение последующих 7 лет было еще 2 летальных исхода, не связанных с основным заболеванием или терапией. В течение 2019 г. выполнен анализ данных медицинских документов, проведены телефонные опросы и неврологическая оценка у 19 пациентов из этой когорты. Длительность РС на момент ВИСТ+АТГСК составляла 6±3,3 года (от 1,5 до 20 лет). Среднее прогрессирование по шкале EDSS после лечения в анализируемой группе составило +0,5±1,1 балла. Балл по MSSS на момент АТГСК составлял 76,5±21,4, а спустя 13±2,5 года — 62,4±25,1 (p=0,015). За период с 2018 по 2020 г. ВИСТ+АТГСК выполнена 27 пациентам с РС. Из них с РРС было 18 человек, с ВПРС — 7, с ППРС — 2. EDSS ≤4,0 баллов была у 12 человек, 4,5—6,0 — у 12, 6,5 — у 3. Использовали режимы кондиционирования: Cy-ATG у 16 пациентов, Cy-R у 11. Летальных исходов не зафиксировано. При последующем наблюдении зарегистрировано клиническое обострение у 1 из 27 человек (у пациента с ППРС, при длительности заболевания 6 лет, через 3 мес после ВИСТ+АТГСК), и у 2 выявлена активность по данным МРТ. Анализируемая группа пациентов соответствует современным представлениям о предпочтительном применении ВИСТ+АТГСК у пациентов с РРС и при меньшей инвалидизации по EDSS.

Заключение. ВИСТ+АТГСК является перспективным методом лечения РС. С помощью оптимизации режимов кондиционирования и критериев включения пациентов могут быть достигнуты стабилизация РРС и замедление прогрессирования при прогрессирующих формах заболевания. Применение высокодозной иммуносупрессивной терапии диктует необходимость изучения безопасности современных протоколов ВИСТ+АТГСК у разных категорий пациентов с РС, включая РРС с меньшей длительностью заболевания и меньшей выраженностью неврологического дефицита.

***

Сложности диагностики сочетанного демиелинизирующего и сосудистого поражения ЦНС

Л.Н. Прахова, В.М. Лебедев, О.М. Новоселова, Ю.В. Назинкина, Ж.И. Савинцева

ФГБУН «Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой» РАН, Санкт-Петербург, Россия

Diagnostic challenges of combined demyelinating and vascular central nervous system lesions

L.N. Prakhova, V.М. Lebedev, О.М. Novoselova, Yu.V. Nazinkina, Zh.I. Savintseva

N.Bechtereva Institute of Human Brain, St. Petersburg, Russia

Введение. Наличие очаговых изменений по данным МРТ головного мозга характерно для многих неврологических заболеваний. Как правило, мы сталкиваемся с одной нозологической формой, при которой очаги имеют единый генез. Однако необходимо помнить, что возможны ситуации очагового поражения головного мозга сочетанной этиологии в результате наличия у пациента одновременно нескольких заболеваний.

Клиническое наблюдение 1. Пациентка, 45 лет, поступила в ИМЧ РАН с жалобами на нечеткость зрения левым глазом, боль за левым глазным яблоком, периодическую шаткость при ходьбе; мигренеподобные головные боли. Заболевание дебютировало в феврале 2018 г. шаткостью при ходьбе, головокружением, общей слабостью. На МРТ головного мозга выявлены очаги демиелинизации, часть из которых накапливала контрастное вещество. Анализ цереброспинальной жидкости на олигоклональные полосы IgG — 1-й тип синтеза. Другие иммунологические маркеры отрицательны. Диагностирован рассеянный склероз (РС). Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном с полным регрессом жалоб. Назначены ПИТРС. В июле 2018 г. на контрольной МРТ головного мозга, помимо очагов демиелинизации, не накапливающих контраст, отмечено появление зоны ламинарного коркового некроза в правой теменной доле. Дополнительное обследование не проводилось. В январе 2019 г. — ретробульбарный неврит слева. Госпитализирована в ИМЧ РАН. На контрольной МРТ появление новых типичных очагов демиелинизации с МР-признаками активности процесса. Иммунологических маркеров системных заболеваний и антител к цитоплазме нейтрофилов не выявлено, генодиагностика ЦАДАСИЛ отрицательна. Клинические проявления заболевания и МРТ-картина, несмотря на отсутствие интратекального синтеза Ig, соответствовали РС, однако наличие зоны ламинарного некроза не укладывалось в картину заболевания. Кроме того, обращало на себя внимание наличие мигренеподобных головных болей с аурой, а также тромбоцитоз до 550·10⁶ в анализах крови в динамике. При генетическом исследовании: обнаружена мутация в гене JAK-2, приводящая к развитию миелопролиферативных заболеваний и мутации в генах гликопротеина IIIa и гене фибриногена, при которых характерны артериальные и венозные тромбозы, в том числе приводящие к нарушению мозгового кровообращения. Гематологом была диагностирована эссенциальная тромбоцитемия. Таким образом, в описанном нами клиническом случае у больной РС выявлена эссенциальная тромбоцитемия, которая в сочетании с патологией коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза привела к развитию коркового ламинарного некроза.

Клиническое набюдение 2. Пациентка, 42 лет, больна РС с 1999 г. С 2007 г. начала терапию глатирамера ацетатом (копаксон), который получает по настоящее время. За период терапии копаксоном отмечалось единственное обострение с хорошим эффектом от проведения пульс-терапии метилпреднизолоном. В январе 2020 г. стала отмечать постепенно прогрессирующую слабость в правых конечностях. Самостоятельно провела курс приема дексаметазона, который давал кратковременный положительный эффект. 26.02.20 развилась плегия в правой руке. Выполнена МРТ головного мозга с контрастированием, результаты которого были трактованы как обострение РС. Обратилась в ИМЧ РАН. При анализе представленных результатов картина очагового поражения не соответствовала представлениям об обострении демиелинизирующего заболевания. Высказывалось предположение о возможном энцефалите. У пациентки развился генерализованный судорожный приступ, в связи с чем была госпитализирована в стационар СМП. На контрольных МРТ с контрастированием получены данные за венозный инсульт, тромбоз верхнего сагиттального и левого сигмовидного синусов. На фоне проведенного лечения состояние стабилизировалось, выписана на амбулаторное лечение с правосторонним гемипарезом. В настоящее время назначено дообследование для уточнения этиологии тромбозов.

Заключение. Необходимо помнить, что наличие демиелинизирующего заболевания не исключает возникновения другой патологии с очаговыми изменениями на МРТ, особенно различными вариантами сосудистой патологии, учитывая показанную рядом исследователей коморбидность.

***

Лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола головного мозга, спинного мозга и повышенным накоплением лактата

Л.Н. Прахова¹, М.А. Бедова^1,2, А.Г. Ильвес¹, О.М. Новоселова¹, Ж.И. Савинцева¹

¹ФГБУН «Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой» РАН, Санкт-Петербург, Россия;

²ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней» ФМБА, Санкт-Петербург, Россия

Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation

L.N. Prakhova¹, М.А. Bedova^1,2, А.G. Ilves¹, О.М. Novoselova¹, Z.I. Savintseva¹

¹N.Bechtereva Institute of Human Brain, St. Petersburg, Russia;

²Research Clinical Center of Children Infectious Diseases, St. Petersburg, Russia

Введение. Лейкоэнцефалопатия с поражением ствола головного мозга, спинного мозга и повышенным накоплением лактата (LBSL) характеризуется множественным поражением белого вещества головного и спинного мозга с аутосомно-рецессивным типом наследования. Причиной развития LBSL является мутация, чаще всего затрагивающая сплайсинг 3-го экзона в гене DARS2, кодирующем митохондриальную аспартил-тРНК-синтетазу, снижение активности которой приводит к невключению остатка аспарагиновой кислоты в структуру всех митохондриальных белков и нарушению окислительно-восстановительных процессов в клетке, включению механизма гистотоксической гипоксии. Заболевание характеризуется медленно прогрессирующими пирамидными нарушениями, атаксией, снижением глубокой чувствительности. МРТ-картина патогномонична и позволяет установить предварительный диагноз LBSL до проведения генетического обследования. Выявляются симметричные изменения белого вещества головного мозга: перивентрикулярно, в пирамидах продолговатого мозга и/или на уровне перекреста медиальной петли, в задних столбах спинного мозга и латеральных кортикоспинальных трактах. Тем не менее в связи с редкой встречаемостью заболевания, по данным наших наблюдений, такой группе пациентов часто устанавливают диагноз «демиелинизирующее заболевание ЦНС». Тяжесть клинических проявлений зависит от возраста начала заболевания. При позднем дебюте в 20—35 лет заболевание протекает более благоприятно, с менее выраженной симптоматикой, длительной когнитивной сохранностью и медленно наступающей инвалидизацией в отличие от дебюта в детском возрасте. Специфической терапии LBSL не разработано. Перспективна таргетная терапия, в частности использование кантаридина, проникающего через гематоэнцефалический барьер и способного оказать влияние на сплайсинг 3-го экзона гена DARS2. Но высокая токсичность вещества ограничивает возможности его применения.

Цель исследования — анализ данных литературы и собственных наблюдений для определения основных проблем диагностики и возможных подходов к лечению LBSL.

Результаты. Под нашим наблюдением находились 5 пациентов с LBSL, которым, несмотря на патогномоничную картину МРТ, изначально был поставлен неверный диагноз: рассеянный склероз. Исходя из патогенеза заболевания, мы предположили, что возможен положительный терапевтический эффект препаратов, оказывающих антиоксидантное и антигипоксантное действия. После постановки правильного диагноза мы рекомендовали в качестве препарата патогенетической терапии этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГС), обладающий антиоксидантным и мембранотропным эффектами. Наличие сукцината в структуре EMHC, способного в условиях гипоксии окисляться дыхательной цепью, приводит к усилению компенсаторной активации аэробного гликолиза, снижению угнетения окислительных процессов в цикле Кребса, а значит и к увеличению содержания АТФ, креатинфосфата, активации энергосинтезирующих функций митохондрий. У 4 пациентов, получавших инфузионную терапию ЭМГС в максимальной суточной дозе 1200 мг, отмечался положительный эффект в виде уменьшения выраженности мозжечковых нарушений (уменьшение интенционного тремора при выполнении координаторных проб, атаксии в позе Ромберга и при ходьбе по прямой линии), чувствительных расстройств и пирамидной недостаточности. После выписки из стационара пациенты были переведены на пероральную терапию ЭМГС.

Заключение. Наши наблюдения могут свидетельствовать о том, что применение препаратов с описанным выше механизмом действия может быть перспективным у такой группы пациентов, однако необходимо дальнейшее проведение контролируемых исследований.

***

Метаболомный скрининг маркеров нейродегенерации при рассеянном склерозе

Е.В. Предтеченская, А.Д. Рогачев, М.Ф. Касакин, В.В. Коваль, А.Г. Покровский

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный университет», Новосибирск, Россия

Metabolome screening of markers of neurodegeneration in patients with multiple sclerosis

E.V. Predtechenskaia, A.D. Rogachev, M.F. Kasakin, V.V. Koval, A.V. Pokrovski

Novosibirsk State University, Novosibirsk, Russia

Введение. Конверсия клинического изолированного синдрома (КИС) в ремиттирующий склероз (РРРС), РРРС — в прогрессирующий РС, сомнительный дебют РС ставят диагностическое решение и программу лечения в затруднительное положение, требует надежных маркеров.

Материал и методы. Включены 22 больных с РРРС, 17 человек — группа контроля (здоровые) и 10 больных с нейродегенеративными заболеваниями (НДЗ). Пробоподготовку проводили с использованием набора для количественного определения аминокислот ацилкарнитинов (АцК) MassChromnAmino Acids and Acylcarnitines from Dried Blood kit. Подготовленные образцы анализировали масс-спектрометром 3200 OTRAP (США). Хроматографическое разделение проводили с использованием хроматографа LC-20AD Prominence (Япония). Статистический анализ проведен в программе MultiQuant TV2,1 Soft Ware (США).

Результаты. По данным мультивариантного дискриминантного анализа, при РС и НДЗ выявлены достоверные (p<0,05) изменения содержания аминокислот и ацилкарнитинов в плазме крови пациентов по сравнению со здоровыми лицами, что позволяет использовать скрининг данных метаболитов в качестве диагностического метода. У пациентов с РС выявлено достоверное (p<0,05) повышение содержания АК аспартата в 2,06 раза и глутамата в 1,54 раза, снижение содержания тирозина в 1,3 раза, пролина, валина. В спектре АцК выявлено тотальное их снижение, особенно С4-, С4ОН-, С18:2ОН (в 1,3—1,6 раза). У пациентов с НДЗ по сравнению с группой контроля обнаружено одномоментное значительное достоверное p<0,05 повышение уровня аспартата в 3,16 раза и глутамата, но снижение содержания аргинина и тирозина в 1,2—1,3 раза. Сравнение групп РС и НДЗ демонстрирует общий паттерн изменений: всплеск аспартата и глутамата и одномоментную депрессию тирозина. Не обнаружено сходного совпадения по направлению изменений спектра АцК. Аминокислотные совпадения в образцах плазмы больных РРРС и НДЗ являются отражением сходных ординарных энергетических митохондриальных нарушений при обоих заболеваниях. Эти энергокомпетентные метаболомы можно рассматривать как ранние маркеры нейродегенерации при отсутствии каких-либо клинических предвестников дегенеративного процесса при РРРС.

Заключение. Диагностическое значение для РС имеют повышение аспартата/глутамата со снижением тирозина и С3-, С4-, С18:2ОН карнитинов. Прогноз конверсии РРРС во ВПРС определяют 3-кратное повышение аспартата/глутамата и депрессия тирозина.

***

Рассеянный склероз в Смоленской области

А.М. Пысина, Н.Н. Маслова

ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск, Россия

Multiple sclerosis in Smolensk region

A.M. Pysina, N.N. Maslova

Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia

Введение. Последнее масштабное эпидемиологическое исследование рассеянного склероза (РС) в Смоленской области проводилось в 2007—2010 гг. Регион был отнесен к зоне высокого риска развития РС с распространенностью 55,4 и заболеваемостью 4,5 больных на 100 тыс. населения.

Цель исследования — оценить динамику эпидемиологических показателей РС в Смоленской области за период с 2010 по 2020 г.

Материал и методы. Проведен сравнительный анализ эпидемиологических показателей РС на 2010 и 2020 г. на основании данных регистра РС в Смоленской области. В исследование были включены пациенты с диагнозом РС в соответствии с критериями МакДоналда 2010 г. Статистический анализ проводился в программе Statistica 8.0.

Результаты. Распространенность РС на 01.04.10 составляла 55,4 больных на 100 тыс. населения. По состоянию на 01.04.20 распространенность РС составила 88,4 на 100 тыс.; p<0,05. Число больных РС за исследуемый период увеличилось с 575 до 826, при этом численность населения в регионе снизилась с 1037,9 до 934,9 тыс. Заболеваемость РС в 2010 г. составляла 4,7, в 2020 г. — 2,9 больных на 100 тыс. населения; p<0,05. Рост распространенности РС мы связываем с увеличением продолжительности жизни больных в связи с улучшением качества оказания специализированной помощи, широким внедрением препаратов, изменяющих течение заболевания, а также истинным увеличением числа больных. Снижение показателей заболеваемости мы объясняем тем, что в период исследования 2007—2010 гг. проводилась масштабная работа по выявлению и внесению в регистр всех больных РС, в том числе ранее неучтенных, поэтому показатели 2010 г. оказались выше заболеваемости в 2020 г., отражающей реальные цифры. В 2010 г. распространенность РС среди городских жителей (68,1 на 100 тыс. населения) была почти в 2 раза выше в сравнении с сельскими (35,9 на 100 тыс., p<0,05). Эта тенденция сохраняется в настоящее время, что, вероятно, связано с экологическими особенностями городской среды. В 2020 г. распространенность РС в городах составила 105,5, среди жителей села — 43,1 на 100 тыс. населения (p<0,05). Соотношение женщин и мужчин в 2010 г. составило 1,85:1; в 2020 г. — 2,2:1 (p<0,05). Средний возраст больных в 2010 г. составил 41,2±9,6 года (женщин — 41,8±9,9 года, мужчин — 40,9±9,5 года), в 2020 г. — 45,6±10,2 года (женщин — 46,4±10,3 года, мужчин — 45,2±9,8 года; p<0,05). Возраст дебюта PC в 2010 г. составил 28,8±8,2 года (27,4±8,2 года у женщин, 29,7±8,3 года у мужчин), в 2020 г. — 29,2±8,4 года (28,0±8,7 года у женщин, 29,5±8,8 года у мужчин, p>0,05). В 2010 г. 31,8% пациентов имели ремиттирующий тип течения (РРС), 20,5% — вторично-прогрессирующий (ВПРС) с рецидивами, 43,2% — ВПРС без обострений и 4,5% — первично-прогрессирующий тип (ППРС). В 2020 г. увеличилась доля ВПРС — 70,4% (22,4% — с рецидивами, 48,0% — без обострений, p<0,05). РРС составил 28,8%, ППРС — 0,8%. Увеличение доли ВПРС без обострений мы связываем с увеличением продолжительности жизни больных.

Заключение. Смоленская область остается регионом с высоким риском развития РС, за последнее десятилетие распространенность выросла с 55,4 до 88,4 больных на 100 тыс. населения. Проведенное исследование подчеркнуло важность проблемы и необходимость дальнейшего мониторинга клинико-эпидемиологических показателей РС для оптимизации методов терапии и реабилитации этой группы пациентов.

***

Анализ микробиотических маркеров в цереброспинальной жидкости пациентов с рассеянным склерозом

В.С. Роговский^1,2, М.В. Мельников^1,2, О.Г. Жиленкова³, А.Н. Бойко^1,2

¹ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА, Москва, Россия;

²ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;

³ФБУН «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского, Москва, Россия

Analysis of microbiotic markers in cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis

V.S. Rogovsky^1,2, M.V. Melnikov^1,2, O.G. Zhilenkova³, A.N. Boyko^1,2

¹Federal Center of Brain and Neurotechnologies, Moscow, Russia;

²Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;

³Gabrichevskiy Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Moscow, Russia

Введение. Рассеянный склероз (РС) — одна из наиболее социально значимых нейроиммунных и аутоиммунных патологий, приводящая к инвалидизации. Частота РС возрастает, при этом его этиология остается недостаточно изученной. Важную роль в нейроиммунном гомеостазе играет микробиота. Появляются новые данные о связи изменений микробиоты и функционирования иммунитета. Известно, что основная масса иммунных клеток в организме находится в тканях, ассоциированных с кишечником.

Материал и методы. В работе проведена первичная оценка микробиотических маркеров в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с РС (8 образцов) и контрольной группы (7 диагностических образцов, разные заболевания нервной системы не аутоиммунного или воспалительного характера, не острые состояния) методом хромато-масс-спектрометрии микробиотических маркеров. Значимость различий определялась с помощью критерия Манна—Уитни.

Результаты. Выявлено значимое увеличение показателей общей микробиотической нагруженности у пациентов с РС в 3 раза по сравнению с контрольной группой. Наиболее значительные различия между группой пациентов с РС и контрольной группой наблюдались в содержании маркеров Clostridium propionicum (увеличение в 13 раз), маркеров ситостерол-продуцирующих грибов (увеличение в 9 раз), маркеров Actinomyces viscosus (увеличение в 8 раз), маркеров цитомегаловируса (увеличение в 8 раз), маркеров Bifidobacterium spp. (увеличение в 4 раза), маркеров Kingella spp./Enterococcus faecalis и Akkermansia (увеличение в 4 раза). Данные результаты во многом согласуются с данными литературны по определению состава микробиоты с помощью секвенирования бактериальных генов 16S рРНК. В частности, в недавних исследованиях показано увеличение содержания Akkermansia и Bifidobacterium у пациентов с РС. Интересным представляется обнаружение многократного повышения содержания грибковых маркеров в ЦСЖ у пациентов с РС по сравнению с контрольной группой. По результатам недавнего исследования (Alonso, 2018), в ЦНС пациентов с РС в отличие от контрольной группы обнаружена грибковая инфекция (Trichosporon mucoides). Также сообщается об обнаружении бактерий в нервной ткани пациентов с РС, при этом в нервной ткани контрольной группы бактериальные структуры не были обнаружены. Таким образом, возможна ассоциация РС и полимикробного инфицирования. Стоит отметить, что многие препараты, применяющиеся при РС, обладают противомикробным и противогрибковым эффектом. В частности, диметилфумарат обладает фунгицидной активностью, что может вносить существенный вклад в его общую фармакологическую активность при РС.

Заключение. Показано значительное увеличение содержания микробиотических маркеров в ЦСЖ пациентов с РС по сравнению с контрольной группой. Требуются дальнейшие исследования микробиотического профиля при РС и предрасполагающих к нему состояниях, в том числе для установки характера причинно-следственной связи между РС и возможным полимикробным инфицированием. Результаты должны быть проверены на большем числе пациентов для исключения случайного загрязнения образцов.

***

Редкий клинический случай энцефалопатии Хашимото у пациентки с диффузным токсическим зобом после лечения радиоактивным йодом

Е.А. Руина¹, О.Н. Белокопытова², Е.В. Паршина², А.А. Смирнов¹

¹ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород, Россия;

²ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», Нижний Новгород, Россия

A rare clinical case of Hashimoto´s encephalopathy in a patient with diffuse toxic goiter after treatment radioactive iodine

E.A. Ruina¹, O.N. Belokopytova², E.V. Parshina², A.A. Smirnov¹

¹Privolzhskiy Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russia;

²Semashko Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital, Nizhny Novgorod, Russia

Введение. Энцефалопатия Хашимото (ЭХ) представляет собой аутоиммунный воспалительный стероид-чувствительный нейроэндокринный синдром, ассоциированный с аутоиммунным тиреоидитом. Эта нозология характеризуется различной комбинацией неврологических, нейропсихологических феноменов в сочетании с повышенным титром антител к тиреоидной пероксидазе и/или тиреоглобулину при отсутствии выраженной дисфункции щитовидной железы, способной объяснить развитие энцефалопатии. ЭХ должна быть заподозрена у пациентов с патологией щитовидной железы и явлениями энцефалопатии, снижением когнитивных функций, психическими расстройствами или эпилептическими приступами. Полиморфность клинической картины, редкость заболевания, отсутствие специфических инструментальных маркеров существенно затрудняют своевременную диагностику этого заболевания.

Материал и методы. Приводим собственное клиническое наблюдение пациентки с ЭХ.

Клиническое наблюдение. Больная Т., 1976 года рождения, обратилась в консультативную поликлинику к неврологу с жалобами на головокружение, шаткость при ходьбе больше влево, падения из-за неустойчивости. Впервые жалобы на головокружение появились в 2014 г., купировались на фоне приема вазоактивной терапии. С 2018 г. присоединились приступы панических атак, сердцебиение, дрожание рук, головы, туловища, общая утомляемость, усилился экзофтальм. Установлен диагноз диффузного токсического зоба, проводилось лечение радиоактивным йодом — натрия йодид¹³¹ 400 МБк, мощность дозы на расстоянии 1 м от поверхности тела 19,8 мк Зв/ч. После лечения у пациентки развился гипотиреоз, корригированный приемом эутирокса 137 мкг/сут. Со стороны неврологической симптоматики уменьшилось дрожание, исчезли приступы панических атак, однако стали неуклонно нарастать симптомы атаксии, пациентке стало трудно передвигаться без опоры. 05.02.20 проведена МРТ головного мозга, выявлены множественные мелкие очаги в субкортикальных и паравентрикулярных отделах головного мозга без накопления контрастного вещества, расцененные как проявления васкулопатии. УЗИ орбит: признаки гиперплазии ретробульбарной клетчатки, признаки эндокринной офтальмопатии, больше слева. Лабораторные обследования выявили нормальные показатели гормонального статуса: Т3 свободный 3,6 пмоль/л, Т4 свободный 13,72 пмоль/л, ТТГ 2,20 мЕД/л, однако титр антител к тиреоидной пероксидазе был увеличен в десятки раз АТ-ТПО >1000,0 ЕД/мл при нормальном уровне антител к тиреоглобулину АТ —ТГ 14,9 МЕ/мл. Обнаружен антинейтрофильный цитоплазматический антиген АНЦА JgG, нРИФ-1:160(N 1:40). Общий и биохимический анализ крови без патологии. В неврологическом статусе: черепные нервы без патологии; экзофтальм; парезов нет; равномерное повышение сухожильных рефлексов; в пробе Ромберга — умеренно выраженная атаксия при открытых и закрытых глазах; нарушение фланговой ходьбы; при выполнении пальценосовой пробы заметна легкая интенция слева, пяточно-коленной пробы — убедительная интенция и атаксия слева. Функции тазовых органов не нарушены. Пациентке установлен диагноз: аутоиммунная ЭХ с умеренно выраженной левосторонней динамической и статической атаксией, пирамидной недостаточностью. Эндокринная офтальмопатия. Назначена гормональная терапия, пульс-терапия метилпреднизолоном 500 мг в/в капельно №5 с переходом на пероральный прием преднизолона 60 мг. На фоне пульс-терапии отмечен положительный эффект в виде уменьшения выраженности атаксии.

Выводы. Неврологические осложнения патологии щитовидной железы могут быть связаны не только с явлениями гипо- или гипертиреоза, но и с аутоиммуными реакциями, приводящими к воспалительному повреждению головного мозга. Пациенты, имеющие неврологические проявления на фоне заболеваний щитовидной железы, сопровождающихся повышением титра антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину, находятся в зоне риска развития ЭХ. Заболевание является курабельным: своевременное назначение иммуносупрессивной терапии позволяет уменьшить неврологический дефицит, достичь ремиссии симптоматики и избежать серьезных осложнений.

***

Атипичный вариант хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии у коморбидного пациента, прооперированного по поводу астроцитомы левой лобной доли

Е.А. Руина¹, А.М. Кисель², Е.В. Паршина², А.А. Смирнов¹

¹ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород, Россия;

²ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», Нижний Новгород, Россия

Atypical variant of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy in a comorbid patient operated on for astrocytoma of the left frontal lobe

E.A. Ruina¹, A.M. Kisel², E.V. Parshina², A.A. Smirnov¹

¹Privolzhskiy Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russia;

²Semashko Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital, Nizhny Novgorod, Russia

Введение. Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП) — приобретенное аутоиммунное заболевание периферической нервной системы. Диагностические критерии ХВДП (EFNS/PNS, 2010) включают клинические критерии включения, критерии исключения и поддерживающие критерии. С позиций тактики ведения пациентов принципиально важным является определение понятий вторичной ХВДП и коморбидности при ХВДП.

Клиническое наблюдение. Больной К., 29 лет, поступил в клинику с жалобами на слабость и скованность в ногах, ощущение распирания в ногах, сведение мышц ног, мышечные подергивания, похудение ног, затруднение при ходьбе, повышенную чувствительность стоп. В мае 2019 г. у пациента была диагностирована опухоль левой лобной доли 32×23×35 мм, проведено оперативное лечение по удалению внутримозговой опухоли. Гистология новообразования — пилоцитарная астроцитома, grade I. Послеоперационный период осложнился развитием менингита, проводилось эндолюмбальное введение антибиотиков. Пациент 02.09.19 был выписан из нейрохирургического стационара без неврологического дефицита. С 30.09.19 стал отмечать периодическое ощущение сведения мышц ног, распирание в них, мышечные подергивания. Через 1 нед присоединились слабость и скованность в ногах, стал отмечать похудение мышц ног. Состояние неуклонно прогрессировало из-за нарастающей слабости в ногах, к декабрю 2019 г. пациент стал передвигаться с двусторонней опорой. В неврологическом статусе при осмотре определялся нижний преимущественно проксимальный парапарез до 3 баллов, дистально сила 4—5 баллов, симптомы натяжения нервных стволов; умеренная болезненность при пальпации нервных стволов ног, отсутствие сухожильных рефлексов с ног, гиперестезия стоп, изменение походки по типу Тренделенбурга. Проведено дообследование. Так, МРТ-онкоскрининг 29.12.19 показал, что продолженного роста астроцитомы нет. В цереброспинальной жидкости обнаружена белково-клеточная диссоциация цитоза 0 клеток в 1 мкл, белок 2 г/л, КФК в норме. Стимуляционная ЭНМГ, проведенная дважды, не выявила нарушения проведения по нервным стволам рук и ног. Проведенная игольчатая ЭМГ с проксимальных и дистальных мышц рук и ног показала, что спонтанной активности нет, ПДЕ незначительно увеличенных амплитуды и длительности с мышц рук и умеренно увеличенных — с мышц ног, что может наблюдаться при системном невральном процессе. Учитывая сложность диагностики полинейропатии в данном случае, проведена МРТ корешков конского хвоста с контрастированием, выявившая повышение МР-сигнала по Т2-ВИ, утолщение и накопление контрастного вещества корешками конского хвоста. Был выставлен диагноз хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии. Проведен курс введения метилпреднизолона 5 г с переходом на пероральный прием, а также курс внутривенного иммуноглобулина 10% привиджен («CSL Behring AG», Швейцария) 2 г/кг за курс с значительной положительной динамикой и полным восстановлением функции ходьбы.

Заключение. У данного пациента опухоль головного мозга и развившаяся впоследствии полинейропатия, вероятно, являются двумя параллельными дизиммунными процессами. Трудность диагностики заключалась в атипичном клиническом течении полинейропатии с преобладанием пареза в проксимальных группах мышц, что требует дифференциальной диагностики с первично мышечным процессом, а также отсутствии неврального поражения, по данным стимуляционной ЭНМГ. И лишь применение дополнительных методов, таких как игольчатая электромиография и МРТ корешков конского хвоста, позволило установить правильный диагноз. Комбинация пульс-терапии метилпреднизолоном с внутривенным иммуноглобулином оказывает значительный положительный эффект при этой патологии.

***

Морфометрические характеристики сетчатки у больных с рассеянным склерозом

А.А. Рябцева, О.М. Андрюхина, Т.И. Якушина

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия

Morphometric characteristics of the retinal in patients with multiple sclerosis

A.A. Ryabtseva, O.M. Andryukhina, T.I. Yakushina

Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow, Russia

Введение. Патологические проявления рассеянного склероза (РС), включающие воспаление и демиелинизацию аксонов, дегенерацию, гибель и глиоз нейронов и структуры переднего зрительного тракта (внутриглазные структуры зрительного анализатора), как «окно» в патогенез заболевания, требуют детального количественного ультраструктурного исследования, в котором, кроме атрофии слоя нервных волокон сетчатки, ганглиозных клеток и внутреннего ядерного слоев, отсутствуют сведения о морфологии внутреннего и наружного плексиформных слоев, а также более глубоких структур сетчатки (наружного ядерного слоя, фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки). Особенно важно проведение количественного ультраструктурного анализа сетчатки с возможностью корреляции клинических проявлений болезни и интерпретации выявленных изменений относительно патогенетических механизмов демиелинизирующих заболеваний.

Цель исследования — оценить информативность стереометрических характеристик внутренних и наружных слоев сетчатки, определяемых с помощью оптической когерентной томографии, для выявления прогрессирования оптической нейропатии у больных РС.

Материал и методы. Основную группу составили 68 пациентов (136 глаз) в возрасте от 21 года до 58 лет с двусторонней оптической нейропатией при ремиттирующем РС в соответствии с критериями W. McDonald и тяжестью заболевания по расширенной шкале инвалидизации J. Kurtzke (EDSS). Пациенты основной группы были разделены в зависимости от вида получаемой ПИТРС-терапии I и II линий: больные с бета 1-в интерфероном — 12 (18%) ; с терапией глатирамера ацетатом — 15 (22%); больные, получавшие натализумаб, — 11 (16%); больные с финголимодом — 30 (40%).

Результаты. Установлены статистически значимые (p<0,05) отрицательные связи показателей усиления инвалидизации по шкале EDSS и увеличения продолжительности РС с уменьшением объемов ганглиозного (r=–0,26 и r=–0,14 соответственно) и внутреннего плексиформного (r=–0,25 и r=–0,14 соответственно) слоев сетчатки. В период обострения выявлено увеличение объема внутреннего ядерного слоя на 0,026 мкм³ (p<0,05) и уменьшение объема наружного плексиформного слоя на 0,049 мкм³ (p<0,001). Определена статистическая значимость отрицательного коэффициента корреляции (p<0,05) между показателями объема наружного плексиформного слоя и количества обострений РС (r=–0,27). Выявлено статистически достоверное (95% ДИ) уменьшение объемов ганглиозного слоя на 0,022 мкм³ (2,1%) при 95% ДИ 0,007 мкм³ — 0,038 мкм³, внутреннего плексиформного слоя на 0,011 мкм³ (1,4%) при 95% ДИ 0,003 мкм³ — 0,020 мкм³ за 3 года наблюдений.

Заключение. Для мониторирования течения, выявления признаков обострения заболевания и прогрессирования нейродегенеративного процесса при оптической нейропатии у больных РС необходимо динамическое наблюдение за показателями объемов ганглиозного, внутреннего и наружного плексиформного, внутреннего и наружного ядерных слоев сетчатки.

***

Роль 5-HT2B-рецепторов в регуляции иммуномодулирующего эффекта серотонина и флуоксетина на функции Th17-клеток при рассеянном склерозе

А.А. Свиридова¹, Л.В. Кривенко¹, В.С. Роговский^1,2, М.В. Мельников^1—3, М.В. Пащенков³, А.Н. Бойко^1,2

¹ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА России, Москва, Россия;

²ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;

³ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Россия

The role of 5-HT2B-receptors in regulation of immunomodulatory effect of 5-HT and fluoxetine on the function of Th17-cells in multiple sclerosis

A.A. Sviridova¹, L.V. Krivenko¹, V.S. Rogovskii^1,2, M.V. Melnikov^1—3, M.V. Pashenkov³, A.N. Boyko^1,2

¹Federal Center of Brain and Neurotechnologies, Moscow, Russia;

²Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;

³Institute of Immunology, Moscow, Russia

Введение. Серотонин является медиатором нейроиммунного взаимодействия и участвует в патогенезе рассеянного склероза (РС) путем модуляции функций иммунных клеток.

Цель исследования — изучить эффект серотонина и селективного ингибитора обратного захвата серотонина флуоксетина на функции Th17-клеток при РС, а также изучить 5-HT-рецепторы, способные опосредовать этот эффект.

Материал и методы. Обследованы 30 больных ремиттирующим РС в стадии клинической ремиссии и 20 здоровых доноров. Функциональную активность Th17-клеток оценивали по уровню продукции интерлейкина-17 (ИЛ-17) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) CD4⁺-T-клетками, выделенными из мононуклеарных клеток периферической крови путем иммуномагнитной сепарации и стимулированными микрочастицами, покрытыми анти-CD3/анти-CD28-антителами. Для оценки влияния серотонина и флуоксетина на продукцию цитокинов образцы CD4⁺-Т-клеток также стимулировали в присутствии серотонина/флуоксетина в конечных концентрациях 10^–4 М, 10^–5 М и 10^–6 М. Для изучения рецепторов, опосредующих эффект серотонина и флуоксетина на продукцию цитокинов, некоторые образцы CD4⁺-T-клеток были преинкубированы в присутствии антагонистов 5-НТ_1А-, 5-HT_2A-, 5-HT_2B-рецепторов (10^–6 М), после чего вносили серотонин/флуоксетин и стимулировали по вышеописанной схеме. Уровни цитокинов в супернатантах клеточной культуры оценивали методом иммуноферментного анализа. Пролиферативную способность клеток оценивали с использованием реакции бластной трансформации лимфоцитов.

Результаты. Продукция цитокинов была сопоставима между группами. Внесение серотонина в конечной концентрации 10^–4 М снижало продукцию цитокинов в обеих группах (p<0,01), не оказывая при этом влияния на клеточную пролиферацию. В конечных концентрациях 10^–5 М и 10^–6 М серотонин не оказывал эффекта на продукцию цитокинов и пролиферативный ответ. Внесение флуоксетина в конечной концентрации 10^–6 М оказало ингибирующий эффект на продукцию цитокинов в обеих группах (p<0,01), не влияя на клеточную пролиферацию. В концентрациях 10^–4 М и 10^–5 М флуоксетин оказывал выраженный дозозависимый ингибирующий эффект на продукцию цитокинов в обеих группах, однако при этом существенно снижал клеточную пролиферацию. Блокада 5-HT_2B-рецепторов подавляла ингибирующий эффект серотонина на продукцию ИЛ-17 и ГМ-КСФ в группе здоровых доноров, а также ингибирующий эффект флуоксетина на продукцию ИЛ-17 и ГМ-КСФ в обеих группах. Блокада 5-HT_1A- и 5-HT_2A-рецептров не оказывала влияния на ингибирующий эффект серотонина/флуоксетина на продукцию цитокинов в обеих группах.

Заключение. Серотонин и флуоксетин оказывают ингибирующий эффект на функции Th17-клеток при РС. Такой эффект может быть опосредован активацией 5-HT_2B-рецепторов.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-315-00436.

***

Организация работы центра рассеянного склероза в условиях пандемии COVID-19

С.А. Сиверцева¹, А.Н. Бойко²

¹Тюменский областной центр рассеянного склероза, Тюмень, Россия;

²ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Organization of work at the multiple sclerosis center in the context of the COVID-19 pandemic

S.A. Sivertseva¹, A.N. Boyko²

¹Tyumen Regional Center of Multiple Sclerosis, Tyumen, Russia;

²Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;

Рассеянный склероз (РС) — хроническое заболевание ЦНС, которым страдают более 150 тыс. человек в РФ. Особенностью заболевания является наличие постоянного аутоиммунного процесса, характеризующегося периодами обострения, ремиссиями или неуклонным прогрессированием. Большинство пациентов получают патогенетическую терапию препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), ожидаемо необходимым эффектом которой являются лимфопения и лейкопения, что в период вирусной пандемии дает основание для определения пациентов с РС в группу повышенного риска по COVID-19.

В период пандемии COVID-19 пациенты с РС условно разделены на группы:

1) с установленным диагнозом РС без обострений, получающие ПИТРС по федеральной и региональной программе;

2) с установленным диагнозом РС с обострениями, получающие ПИТРС по федеральной и региональной программе;

3) с подозрением на РС.

В МСЧ «Нефтяник» на период эпидемии отменена любая плановая госпитализация, в том числе для пациентов с РС. При обострении заболевания или в случае остро возникшей неврологической симптоматики, предположительно связанной с дебютом РС, в ЦРС осуществляются амбулаторные консультации. Пациенты с легким обострением проходят курс терапии на дому, получая консультативную помощь дистанционно. Пациенты с обострением тяжелой и средней степени проходят курс лечения в дневном стационаре ЦРС, где всем пациентам дважды измеряется температура, проводится сбор эпидемиологического анамнеза, при подозрении на инфекцию COVID-19 проводится специфическое тестирование. Во время проведения инфузий пациенты размещаются на расстоянии 2 м друг от друга, соблюдается масочный режим. После проведения пульс-терапии назначаются ВВИГ. Проводится беседа с пациентом и его родственниками о необходимости купирования обострения и возможных рисках лечения в условиях пандемии, подписывается информированное согласие. Большинству пациентов рекомендуется проведение терапии ГКС перорально в условиях самоизоляции при дистанционном контроле и поддержке со стороны ЦРС. Диспансерное наблюдение за пациентами, получающими ПИТРС, проводится дистанционно с применением телемедицинских технологий или по телефону. При необходимости проводится амбулаторный прием с соблюдением безопасной дистанции и применением индивидуальных средств защиты. При продолжительности терапии >6 мес выписка рецептов осуществляется на 180 дней. При необходимости осуществляется доставка препаратов на дом. Патронажная медсестра дистанционно путем общения по телефону проводит опрос пациентов с целью выявления возможных нежелательных явлений и приверженности терапии. Результаты анализов поступают в ЦРС на электронную почту или факс. Поддерживается постоянная связь с региональной общественной организацией инвалидов и больных РС. Двум пациентам (в том числе 1 подростку) с высокоактивным и агрессивным течением РС в период пандемии назначена терапия натализумабом (НТЗ). Пациентам, получающим НТЗ, интервал введения увеличен до 6—8 нед. Двум пациентам, получающим алемтузумаб, интервал между первым и вторым циклами увеличен на 18 мес. Пациенту, получающему терапию кладрибином, интервал между первым и вторым циклами увеличен на 4 нед. Пациенты, получающие интерфероны и глатирамера ацетат, продолжают терапию в прежнем режиме. При приеме терифлуномида проводится контроль уровня лимфоцитов, а в случае возникновения лимфопении лечение приостанавливается на короткий промежуток времени.

Пациенты с нарушением мобильности и выраженным болевым синдромом (шкала EDSS 4,5—7 баллов), прошедшие курс реабилитации в Клинике института мозга (Екатеринбург), продолжают курс реабилитации дистанционно с помощью средств телемедицины 3 раза в неделю по 6 ч с тем же специалистом. В Тюменской области среди зафиксированных больных COVID-19 пациентов с РС нет.

Выводы. Пациентам с РС необходима психологическая и информационная поддержка как для сохранения приверженности терапии ПИТРС, так и для контроля за возможными НЯ в условиях пандемии COVID-19. Необходим индивидуальный подход к каждому пациенту. Активное использование средств телемедицины и других способов дистанционной коммуникации позволяет свести к минимуму негативный эффект от самоизоляции в условиях пандемии COVID-19.

***

Поиск средств профилактики когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом

С.А. Сиверцева¹, А.В. Зотова¹, Н.С. Корнеева¹, А.А. Белкин², А.Н. Бойко³

¹Тюменский областной центр рассеянного склероза, Тюмень, Россия;

²ООО «Клиника института мозга», Екатеринбург, Россия;

³ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Search tools for prevention of cognitive impairment in multiple sclerosis patients

S.A. Sivertseva¹, A.V. Zotova¹, N.S. Korneeva¹, A.A. Belkin², A.N. Boyko³

¹Tyumen Regional Center of Multiple Sclerosis, Tyumen, Russia;

²Institute of Clinic of Brain, Ekaterinburg, Russia;

³Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Введение. Рассеянный склероз (РС) — наиболее распространенное хроническое демиелинизирующее заболевание ЦНС. Одним из ведущих симптомов заболеваний ЦНС являются когнитивные нарушения. По данным различных исследований, 30—65% пациентов с РС имеют проявления когнитивного дефицита, такие как снижение эпизодической памяти и концентрации внимания, речевые нарушения. Наличие когнитивных нарушений ассоциируется с возрастом больных, поздним дебютом заболевания, высоким значением уровня инвалидизации по шкале EDSS, прогрессирующим течением и низким преморбидным уровнем IQ. В настоящее время не имеется достоверных данных об эффективности лечения когнитивных нарушений у пациентов с РС. В клинической практике чаще используется комбинация фармакологических и нефармакологических методов лечения. Нефармакологические методы коррекции когнитивных нарушений имеют высокий профиль безопасности и низкую себестоимость. Наиболее популярными являются физические упражнения, полноценный сон, медитация, тренинги с использованием современных компьютерных технологий, йога и психотерапия. Когнитивная реабилитация представляет собой систематически применяемый комплекс лечебных воздействий, направленных на улучшение когнитивных функций и повышение возможности участия пациентов в деятельности, ограниченной из-за расстройства в одной когнитивной сфере или более.

Цель исследования — комплексная оценка когнитивного дефицита у пациентов с достоверным диагнозом РС до и после прохождения комплекса реабилитации, а также влияния когнитивных нарушений на качество жизни пациентов.

Материал и методы. В исследование вошли 32 пациента: 20 женщин и 12 мужчин в возрасте 26—56 лет. Все пациенты до начала скрининга были ознакомлены с планирующимися процедурами исследования, после чего подписывалось информированное согласие на участие в исследовании. В основную группу вошли 17 больных, 15 — в контрольную группу, сопоставимую по полу и по возрасту. Средний возраст в основной группе равен 39,2±7,8 года, в группе контроля — 38,3±7,3 года (p=0,710). Соотношение мужчин и женщин в основной группе 7:10, в контрольной группе 5:10. Длительность заболевания РС составила 10,8±6,8 года (от 1 года до 26 лет). Средний балл инвалидизации по шкале EDSS в основной группе составил 3,3±1,3, в группе контроля — 2,7±1,2 (p=0,189). В исследуемой группе наряду со стандартной терапией использовались аэробные и анаэробные упражнения под контролем инструктора ЛФК, а также программы развития и тренажеры, предоставляемые онлайн-платформой Викиум (wikium.ru), для развития мышления, памяти и внимания. Больные с РС из контрольной группы также получали стандартную терапию без прохождения курса реабилитационного лечения. Когнитивный профиль определялся с помощью МоСА-теста, тестов PASSAТ и символьно-цифрового теста SDMT. Оценка качества жизни пациентов проводилась с помощью опросника-MSQOL-54.

Результаты. По окончании периода реабилитационного лечения статистически значимо улучшился показатель EDSS, он был равен 3,1 балла (p<0,020). Выявлено статистически значимое улучшение показателя по шкале MOCA-тест, по данным SDMT и PASSAT в основной группе пациентов. Несмотря на достоверное улучшение показателей когнитивной функции, самооценка ментальной функции, по данным теста MSQOL54-МН, у этой группы пациентов не изменилась. В группе контроля отсутствовали статистически значимые изменения по перечисленным выше шкалам.

Заключение. Полученные данные позволяют рассматривать физические упражнения и когнитивную тренировку как безопасное и эффективное средство профилактики когнитивных нарушений у больных РС. Результаты исследования показывают, что комплексная и контролируемая программа тренировок улучшает когнитивные функциональные возможности у больных РС при прохождении даже непродолжительного курса лечения.

***

Клинический случай обострения рассеянного склероза во время беременности

С.А. Сиверцева¹, А.В. Зотова¹, Н.С. Корнеева¹, М.А. Шерман²

¹Тюменский областной центр рассеянного склероза, Тюмень, Россия;

²ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» Минздрава России, Киров, Россия

A clinical case of multiple sclerosis exacerbation during pregnancy

S.A. Sivertseva¹, A.V. Zotova¹, N.S. Korneeva¹, M.A. Sherman²

¹Tyumen Regional Center of Multiple Sclerosis, Tyumen, Russia;

²Kirov State Medical University, Kirov, Russia

Введение. Рассеянный склероз (РС) чаще встречается у женщин, у которых сохранен фертильный потенциал. По современным представлениям, беременность благоприятно влияет на течение аутоиммунных заболеваний, в том числе РС, хотя не исключены обострения заболевания на фоне беременности. По данным различных авторов, частота обострений РС во время беременности колеблется от 0,16 до 42,8%. Особые трудности представляет тактика ведения таких пациенток ввиду отсутствия четких рекомендаций по лечению. При возникновении обострений предпочтение отдается проведению пульс-терапии метилпреднизолоном, учитывая в каждом конкретном случае соотношение потенциальной пользы фармакотерапии и ассоциированных с ней рисков. Приводим собственное клиническое наблюдение.

Клиническое наблюдение. Пациентка Г., 1985 года рождения, наблюдается в Центре РС с 2016 г. В январе 2016 г. перенесла ОРВИ, за медицинской помощью не обращалась. В феврале 2016 г. в течение 1 сут наблюдались речевые нарушения, вестибулопатия с регрессом. Дебют заболевания состоялся в марте 2016 г. в виде вестибулопатии и атактического синдрома, левосторонней гемиплегии. На МРТ головного мозга выявлены множественные очаги демиелинизации, в том числе активные. Проведена пульс-терапия КС (метилпреднизолон 5000 мг). В течение 1 мес наблюдалось постепенное уменьшение выраженности гемипареза (сохранялась легкая слабость в левой кисти). На контрольной МРТ головного мозга в мае 2016 г. сохранялись активные очаги. Проведен курс терапии ВВИГ. В период с июня 2016 г. по декабрь 2017 г. за медицинской помощью не обращалась, самочувствие оставалось стабильным. В декабре 2017 г. на МРТ головного мозга отмечено появление новых Т2 очагов. В неврологическом статусе отрицательной динамики не выявлено. В декабре 2017 г. — незапланированная беременность. На сроке 12 нед беременности (март 2018 г.) развилось второе обострение заболевания в виде правосторонней гемиплегии. Пациентка госпитализирована в стационарное отделение ЦРС. Шкала EDSS при поступлении 6,5 балла. Акушером-гинекологом рекомендовано родоразрешение по медицинским показаниям. Решением консилиума ЦРС с участием акушера-гинеколога принята тактика сохранения беременности и купирования обострения РС метилпреднизолоном в дозе 5000 мг. На фоне терапии в неврологическом статусе отмечена положительная динамика. При выписке определено уменьшение уровня инвалидизации по шкале EDSS на 1,5 балла. В последующем пациентке ежемесячно проводились курсы ВВИГ, двигательной реабилитации. На фоне терапии отмечено постепенное нарастание мышечной силы в правых конечностях. В июне 2018 г. шкала EDSS составила 3,0 балла. Пациентка продолжала наблюдение беременности в условиях перинатального центра. Со стороны плода отклонений в росте и развитии обнаружено не было. Родоразрешение проведено путем кесарева сечения в сентябре 2018 г. на сроке 38 нед, ребенок и мать выписаны на 3-и сутки в удовлетворительном состоянии. При МРТ головного мозга пациентки в раннем послеродовом периоде выявлена отрицательная динамика в виде появления нового Т2 очага в левой теменной доле. Активных очагов не выявлено. Учитывая высокую активность течения РС, данные МРТ головного мозга, решением ВК назначена терапия ПИТРС 2-й линии препаратом натализумаб (НТЗ). С декабря 2018 г. получает лечение препаратом НТЗ. Состояние пациентки остается стабильным. По данным контрольной МРТ головного мозга (09.2019) отрицательной динамики не выявлено.

Заключение. Данный клинический пример показывает, что наличие даже тяжелого обострения РС во время беременности не является показанием для ее прерывания и не оказывает отрицательного влияния на вынашивание и рождение здорового ребенка.

***

Опыт применения кладрибина у пациента с высокоактивным рассеянным склерозом

С.А. Сиверцева¹, Д.С. Подгорбунских¹, А.В. Зотова¹, Н.С. Корнеева¹, О.Ю. Чемакина¹, А.Н. Бойко²

¹Тюменский областной центр рассеянного склероза, Тюмень, Россия;

²ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Experience of using cladribine in patients with highly active multiple sclerosis

S.A. Sivertseva¹, D.S. Podgorbunskikh¹, A.V. Zotova¹, N.S. Korneeva¹, O.Yu. Chemakina¹, A.N. Boyko²

¹Tyumen Regional Center of Multiple Sclerosis, Tyumen, Russia;

²Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Введение. Высокоактивный рассеянный склероз (ВАРС) — тип течения заболевания, характеризующийся двумя обострениями и более в течение 1 года и выявлением одного активного очага и более или увеличением количества Т2 очагов по данным МРТ головного и/или спинного мозга в сравнении с предыдущим исследованием. Поздняя постановка диагноза ВАРС и несвоевременно начатое лечение могут привести к быстрой инвалидизации пациента. Одним из способов лечения такого типа течения РС может быть терапия иммунной реконституции (ТИР). Кладрибин как антагонист пуринов оказывает селективное снижение и приводит к реконституции уровня периферических лимфоцитов, не влияя существенным образом на клетки врожденного иммунитета. Выбор терапии ВАРС является индивидуальным и зависит от множества факторов.

Клиническое набблюдение. Пациент Г., 1988 года рождения. Диагноз РС, ремиттирующее течение. Шкала EDSS — 2,5—3,0 балла. Синдром чувствительных нарушений. Нижняя правосторонняя пирамидная недостаточность. Легкий атактический синдром. Прошел один курс лечения препаратом кладрибин в 2011 г., обострений заболевания не было, состояние стабильное. В связи с отзывом препарата из обращения второй курс лечения проведен не был. Пациент переведен на терапию первой линии препаратом глатирамера ацетат. На фоне лечения зарегистрированы обострения заболевания, потребовавшие эскалации, переведен на терапию терифлуномидом. Отмечались нежелательные явления (НЯ) в виде повышения уровня трансаминаз и билирубина, препарат был отменен. После отмены зафиксированы обострение заболевания и отрицательная динамика на МРТ в виде новых, в том числе активных Т2 очагов. Учитывая неэффективность препаратов первой линии, НЯ на фоне терапии терифлуномида, высокий титр к JCV, решением ВК и с разрешения МЗ РФ (на момент назначения препарат не был зарегистрирован в РФ) назначен кладрибин. Рекомендуемая суммарная доза на один годовой курс терапии составила 1,75 мг/кг. Годовой курс терапии состоит из 2 нед лечения с интервалом в 1 мес. Каждая неделя лечения состоит из 4 или 5 дней, в течение которых препарат принимается 1 раз в день в дозе 10 мг или 20 мг (одна или две таблетки) в зависимости от массы тела пациента. В сентябре 2019 г. начата ТИР препаратом кладрибин. Доза рассчитана исходя из массы тела пациента, на момент осмотра — 76,7 кг. На 1-й неделе лечения пациент принял 7 таблеток, в соответствии с инструкцией к препарату, лечение перенес удовлетворительно. В контрольных анализах крови наблюдался моноцитоз. Через 1 мес повторно принял 7 таблеток по схеме, лечение перенес удовлетворительно. В контрольных анализах крови сохранялся моноцитоз. В настоящее время пациент закончил первый цикл лечения препаратом кладрибин, состояние стабильное, наблюдалось одно обострение в легкой форме.

Заключение. Современные возможности терапии РС позволяют не только контролировать обострение РС, но и влиять на прогрессирование, в том числе у пациентов с ВАРС. Таблетированная форма применения кладрибина удобна для пациентов, ведущих активный образ жизни, препарат хорошо переносится и оказывает стойкий терапевтический эффект.

***

Влияние реабилитации на мобильность и качество жизни больных рассеянным склерозом

С.А. Сиверцева¹, А.А. Белкин², А.В. Зотова¹, Н.С. Корнеева¹, А.Ю. Суворов³, А.Н. Бойко³

¹Тюменский областной центр рассеянного склероза, Тюмень, Россия;

²ООО «Клиника института мозга», Екатеринбург, Россия;

³ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Impact of rehabilitation on mobility and quality of life of patients with multiple sclerosis

S.A. Sivertseva¹, A.A. Belkin², A.V. Zotova¹, N.S. Korneeva¹, A.Yu. Suvorov³, A.N. Boyko³

¹Tyumen Regional Center of Multiple Sclerosis, Tyumen, Russia;

²Institute of Brain Clinic, Ekaterinburg, Russia;

³Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Введение. Рассеянный склероз (РС) является прогрессирующим, воспалительным заболеванием ЦНС, приводящим к двигательному дефициту, нарушению ходьбы, нарастанию инвалидизации. Прогрессирование инвалидизации сопровождается повышением энергетических затрат, необходимых для ведения активного образа жизни больных РС. Низкий уровень физической активности снижает качество жизни пациентов с РС. Физические упражнения улучшают двигательную функцию и мобильность пациентов, что положительно влияет на их качество жизни.

Цель исследования — оценить влияние физической реабилитации на двигательные, координаторные функции, мобильность и качество жизни пациентов с РС.

Материал и методы. В исследование вошли 32 пациента: 20 женщин и 12 мужчин в возрасте 26—56 лет (±7,33 года). Все пациенты до начала скрининга были ознакомлены с планирующимися процедурами исследования, после чего подписывалось информированное согласие на участие в программе реабилитации. В основную группу вошли 17 человек, в контрольную группу — 15, сопоставимых по полу и возрасту. Соотношение мужчин и женщин в основной группе составило 7:10, в контрольной группе — 5:10. Длительность заболевания составила 10,8±6,8 года (от 1 года до 26 лет). На момент исследования все пациенты получали терапию ПИТРС. Средний балл по шкале EDSS составил 3,3±1,3. Для оценки степени инвалидизации использовалась расширенная шкала EDSS. Оценка функции ходьбы проводилась с помощью тестов 6MWТ и T25FW. Тест 6МWТ является более длительным и позволяет оценить выносливость пациентов с РС, в то время как T25FW является более коротким и позволяет оценить функцию нижних конечностей и ходьбу. Для оценки мелкой моторики верхних конечностей применяли тест с 9 колышками. Уровень спастичности оценивали с помощью шкалы Ашфорт. Для оценки интенсивности болевого синдрома использовали визуально-аналоговую шкалу боли (ВАШ). Функцию равновесия оценивали с помощью шкалы Берга. Индекс Бартел и шкала Рэнкина применялись для оценки мобильности пациентов с РС. Для оценки качества жизни больных РС заполняли опросник MSQOL-54. Основная группа больных получали стандартное лечение в сочетании с курсом двигательной реабилитации в течение 14 дней. Больные занимались в зале ЛФК, под контролем инструктора, выполняли аэробные и анаэробные упражнения. Больные в контрольной группе получали стандартную терапию без прохождения курса двигательной реабилитации.

Результаты. Оценка влияния физических нагрузок на двигательные и координаторные функции, качество жизни проводилась до начала и после завершения курса реабилитации. В основной группе было получено статистически значимое улучшение по тестам MSQOL54 и Берга, индексу Бартел. По данным теста Т25FW, теста с 9 колышками отмечено улучшение показателей. Изменения по данным шкалы ВАШ и Ашфорт оказались статистически незначимы. Группа контроля не показала статистически значимых изменений.

Заключение. Полученные данные показывают, что комплексная и контролируемая программа тренировок может улучшить функцию верхних и нижних конечностей, мобильность и качество жизни пациентов с РС. Для получения статистически значимого улучшения показателей физического состояния больных с РС реабилитационный процесс должен быть адаптирован в соответствии с индивидуальными возможностями пациентов, легко воспроизводим и проводиться систематически в течение длительного периода времени.

***

Спектр заболеваний оптиконевромиелита

Т.О. Симанив, Д.Д. Елисеева, Л.Ш. Аскарова, М.Н. Захарова

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

A spectrum of diseases of optioneuromyelithis

T.O. Simanim, D.D. Eliseeva, L.Sh. Askarova, M.N. Zakharova

Research Center of Neurology, Moscow, Russia

Введение. Спектр заболеваний оптиконейромиелита (ЗСОНМ) представляет собой группу иммуноопосредованных воспалительных состояний центральной нервной системы (ЦНС), которые преимущественно вовлекают зрительные нервы и спинной мозг и в меньшей степени — головной мозг. Выделение этих заболеваний в самостоятельную нозологию произошло в 2004 г. после выделения специфического биомаркера — антител к белку водных каналов аквапорину-4 (AQP4-IgG), вскоре после этого появились первые критерии диагностики. Однако ряд клинических случаев, не полностью удовлетворявших этим критериям, оставался неклассифицированным. Это приводило к пролонгации срока постановки диагноза и, возможно, к применению схем лечения, которые потенциально могли привести к ухудшению течения заболевания. В 2015 г. международной группой по диагностике ОНМ были разработаны и предложены для клинического применения диагностические критерии ЗСОНМ. Два принципиально новых положения касаются терминологии и диагностического значения такого критерия, как наличие у пациента AQP4-IgG. Также важная роль отводится основным клиническим проявлениям и подтверждающим МРТ-критериям.

Результаты. При анализе 51 случая ЗСОНМ в Научном центре неврологии (пациенты 16—65 лет, средний возраст 39 лет, 84,3% женщин) было показано, что только 29 (57%) из этих случаев соответствовали диагностическим критериям 2006 г. При этом 44 (90%) пациента имели антитела AQP4-IgG, что подчеркивает диагностическую ценность критериев 2015 г., в 8% случаев заболевание дебютировало не с классических симптомов (оптический неврит и/или продольный распространенный миелит), что подчеркивает необходимость проведения дополнительного дообследования таких пациентов. Корректное и своевременное выявление ЗСОНМ позволяет вовремя назначать патогенетическую терапию. На данный момент стратегия профилактики обострений ОНМ основана на данных, полученных в результате неконтролируемых исследований; препаратами первой линии являются азатиоприн и ритуксимаб. При этом препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (интерфероны-β, натализумаб, алемтузумаб), могут усугубить состояние пациентов с ЗСОНМ, что подчеркивает важность дифференциальной диагностики. В настоящее время в результате клинических исследований показана эффективность моноклональных антител в отношении предупреждения обострений ЗСОНМ: экулизумаба (антител к компоненту С5 комплемента), инебилизумаба (антител к CD19 рецептору В-лимфоцитов) и сатрализумаба (антител к рецептору интерлейкина-6). Однако даже при использовании чувствительных методов у ряда пациентов с ЗСОНМ не выявляются AQP4-IgG. Эти наблюдения могут с определенной вероятностью свидетельствовать о наличии другого аутоантигена, способного вызывать продукцию аутоантител и приводить к развитию демиелинизирующего синдрома ЦНС. Одним из таких антигенов-кандидатов в настоящее время активно рассматривается миелин-олигодендроцитарный гликопротеин (MOG). Соответственно наиболее целесообразным в настоящее время является принятие комбинированной модели, где серологический статус включен в название ЗСОНМ: AQP4-серопозитивный и MOG-серопозитивный. Возможно, в перспективе будет произведено разделение этой группы заболеваний на два клинико-иммунологических фенотипа.

Заключение. Тщательное следование диагностическим критериям ЗСОНМ повышает качество оказания медицинской помощи, позволяя в ранние сроки назначать терапию, направленную на предупреждение обострений, что в долгосрочной перспективе замедляет нарастание инвалидизации у таких пациентов.

***

Особенности тревожных и депрессивных расстройств у больных рассеянным склерозом старшей возрастной группы

К.В. Синицына

ОБУЗ «Городская клиническая больница №3», Иваново, Россия

Peculiar properties of anxiety and depressive disorders in multiple sclerosis patients of the older age group

K.V. Sinitsyna

Citi Clinical Hospital №3, Ivanovo, Russia

Введение. Нарушения аффективного спектра у больных рассеянным склерозом (РС) встречаются чаще, чем в популяции и влияют на течение РС и приверженность патогенетическому лечению. Однако тревожные и депрессивные расстройства у больных РС старше 55 лет до настоящего времени изучены мало.

Цель исследования — изучить тревожные и депрессивные расстройства у больных РС старшей возрастной группы.

Материал и методы. Проведено обследование 50 больных РС, которые были рандомизированы в две группы наблюдения по возрасту: в первую группу вошли больные, средний возраст которых составил 60±2,5 года (n=20, 15 женщин и 5 мужчин, возраст дебюта 45,0±3,5 года, ремиттирующий РС (РРС) — 6, вторично-прогрессирующий РС (ВПРС) — 14). Во второй группе средний возраст был 40±2,5 года (n=30, 22 женщины и 8 мужчин, возраст дебюта 33,0±3,5 года, РРС — 23, ВПРС — 7). Продолжительность заболевания не более 10 лет, степень инвалидизации по шкале EDSS — 4,5±1,5 балла. Диагноз РС устанавливался неврологом согласно критериям McDonald 2010 г. Использовались шкалы астении (ШАС), Бека для оценки тяжести депрессии, Спилбергера—Ханина и интегративный тест тревожности, визуально-аналоговая (ВАШ) для оценки выраженности болевого синдрома. Опросники: выраженности психопатологической симптоматики Дерогатиса (SCL-90-R), социально-психологической адаптации Роджерса—Даймонда. Тесты: SDMT, MSOAC для оценки когнитивных нарушений (КН). Скорость прогрессирования (СП) заболевания рассчитывалась как отношение показателя степени инвалидизации по шкале EDSS в баллах к длительности болезни в годах. Статистический анализ проводился с использованием программы Statistiсa 6,0, корреляционный — при помощи непараметрического критерия Спирмена. Обследования проводились в течение 12 мес.

Результаты. У больных РС в обеих группах выявлены тревожно-депрессивные расстройства. У больных старшей возрастной группы уровень тревожности был выше, депрессия протекала тяжелее. Выявлены значимые статистически достоверные корреляции: между изменением продолжительности жизни в сторону увеличения и нарастанием выраженности функциональных нарушений по EDSS (p<0,001; r=0,425), между ВПРС и возрастом (p<0,001, r=0,373), между степенью инвалидизации по шкале EDSS и темпом обработки информации (p<0,001; r=0,532). Тяжесть депрессии коррелировала с нарастанием степени тяжести по EDSS (p<0,001). Более тяжелые депрессивные расстройства (17,62±2,62 балла) по шкале Бека — с высоким уровнем алгического синдрома (6,8±1,54 балла) по ВАШ (p<0,001; r=0,425). Нарастание степени тяжести по EDSS — с суммарным показателем по шкале астении (p<0,001, r=0,378), уровнем общей (p<0,001, r=0,433) и физической астении (p<0,001, r=0,419). У больных старшей возрастной группы в течение 12 мес регистрировалось стабильное ухудшение состояния во времени с нарастанием инвалидизации по шкале EDSS>5 баллов без обострений, переход РРС в ВПРС клинически без признаков активности РС. При МРТ определялись наряду с изменениями мозга, соответствовавшими РС, очаги сосудистой дисциркуляции и признаки атрофии мозгового вещества.

Заключение. У больных РС старшей возрастной группы отмечается нарастание тревожно-депрессивной симптоматики, сопровождающееся усугублением поражения центральной нервной системы.

***

Влияние тревоги и депрессии на эффективность гормональной терапии обострений рассеянного склероза

К.В. Синицына, Л.В. Синицына

ОБУЗ «Городская клиническая больница №3», Иваново, Россия

The influence of anxiety and depression on the effectiveness of hormone therapy for multiple sclerosis exacerbations

K.V. Sinitsyna, L.V. Sinitsyna

Citi Clinical Hospital No. 3, Ivanovo, Russia

Введение. Среди всех нарушений психики у больных рассеянным склерозом (РС) наиболее часто встречаются тревожные и депрессивные расстройства. Для терапии обострений РС в клинической практике широко применяют метилпреднизолон, доказавший свою эффективность. Изучение влияния психоэмоционального фактора на эффективность лечения РС является одной из актуальных задач для совершенствования оказания медицинской помощи и осуществления персонифицированного подхода к терапии.

Цель исследования — изучить влияние тревоги и депрессии на эффективность гормональной терапии ремиттирующим РС.

Материал и методы. Проведены обследование и сравнительный анализ полученных результатов у 50 больных с РС в период ремиссии, обострения (на фоне пульс-терапии кортикостероидами (КС) и после лечения. Больные разделены на две группы: в первую вошли больные РС с высоким уровнем тревожности и депрессивными расстройствами легкой и умеренной степени выраженности (n=25, 16 женщин и 9 мужчин, возраст 40±5,5 года), во второй группе были больные без депрессии с невысоким уровнем тревожности (n=25, 14 женщин и 11 мужчин, возраст 42±5,0 года). Продолжительность заболевания составила не более 10 лет, степень инвалидизации по шкале EDSS — 3,5±1,5 балла. Диагноз РС устанавливался согласно критериям McDonald 2010 г. с использованием МРТ. Диагноз депрессивного расстройства определялся в соответствии с критериями МКБ-10. Использовались шкалы астении (ШАС), Бека для оценки тяжести депрессии, Спилбергера—Ханина для оценки тревожности, визуально-аналоговая (ВАШ) для оценки выраженности болевого синдрома. Опросник выраженности психопатологической симптоматики Дерогатиса (SCL-90-R). Тест Амтхауэра применялся для исключения выраженных когнитивных нарушений. Корреляционный анализ проводился при помощи непараметрического критерия Спирмена.

Результаты. У больных в обеих группах период экзацербаций РС сопровождался образованием новых активных очагов на МРТ, что подтверждало развитие воспалительных изменений в центральной нервной системе (ЦНС) и являлось показанием к проведению внутривенной пульс-терапии метилпреднизолоном по стандартной методике в течение 7 дней. В результате сравнительного анализа было установлено, что у больных первой группы обострения протекали тяжелее и сопровождались более значимым нарастанием степени выраженности функциональных расстройств по EDSS (с 3,5±1,5 до 5,5±1,5 балла против 3,5±1,5 до 4,5±1,5 балла, p<0,05), астении (21±2,46 против 55±2,58 балла, p<0,05), болевого синдрома (6,5 против 3,5 балла, p<0,05). Выявлены достоверные корреляции тяжести тревожно-депрессивных нарушений: с нарастанием выраженности нарушений по EDSS (p<0,001, r=0,367), с выраженностью болевого синдрома (p<0,001; r=0,525), с астенией (p<0,001, r=0,386). После проведения гормонотерапии у больных первой группы сохранялись выраженные клинико-функциональные нарушения, возвращения к исходному уровню не последовало, во второй группе эффективность пульс-терапии КС была выше, у 88% больных после лечения отмечались показатели, соответствовавшие таковым в период ремиссии до обострения. Больным первой группы была назначена поддерживающая терапия преднизолоном с 200 мг с постепенным снижением дозы на 10 мг до отмены.

Заключение. Больным РС с тревожно-депрессивными расстройствами гормональную терапию в период обострения РС целесообразно проводить, сочетая пульс-терапию с последующим пероральным применением КС.

***

Опыт применения анти-В-клеточной терапии при заболевании спектра оптикомиелита

Е.А. Сорокина², К.В. Лунев¹, О.М. Ночевная², И.В. Смагина^1,2

¹ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, Барнаул, Россия

²КГБУЗ «Краевая клиническая больница», Барнаул, Россия

Experience in the use of anti-B-cell therapy in neuropticomyelitis spectrum disease

E.A. Sorokina², K.V. Lunev¹, O.M. Nochevnaya², I.V. Smagina^1,2

¹Altai State Medical University, Barnaul, Russia;

²Regional Clinical Hospital, Barnaul, Russia

Введение. Известно, что иммуноопосредованные демиелинизирующие поражения центральной нервной системы, объединенные в группу оптикомиелит-ассоциированных расстройств (NMOSD), включают в себя случаи, ассоциированые с антителами к аквапорину (AQP4), миелин олигодендроцитарному гликопротеиду (MOG), и серонегативные варианты. Приводим пример двух клинических серопозитивных случаев в Алтайском крае (АК).

Клиническое наблюдение 1. Пациентка К., 25 лет, в 2011—2012 гг. перенесла три клинических атаки в виде РБН и поперечного миелита (очаг МРТ протяженностью CII—CIV). В декабре 2012 г. выявлен высокий титр к AQP4 1:320 (норма <1:10), установлен диагноз «оптиконевромиелит». Курс терапии митоксантроном (суммарная доза 60 мг/м²) с положительной динамикой. Сохранялось нарушение зрения до уровня светоощущения на один глаз. В течение следующих 6 лет проживала за пределами АК, имуносупрессивную терапию не получала, зафиксировано по 2—3 обострения в год. В апреле 2019 г. — обострение, проведена пульс-терапия с переводом на поддерживающий прием кортикостероидов. После месячного курса преднизолона per os, больная самостоятельно одномоментно прекратила прием препарата. За этим последовало обострение в виде поперечного миелита, с инвалидизацией по шкале EDSS 7,0 балла. Пульс-терапия в суммарной дозе 7 г метилпреднизолона, два сеанса высокообъемного плазмафереза не дали положительного эффекта. В связи с низким ответом на проводимую терапию проведена терапия ритуксимабом 1000 мг, два курса с интервалом в 6 мес (июнь и декабрь 2019 г.), под контролем уровня CD19+ В-лимфоцитов (уровень CD 19+ B-лимфоцитов 0,00·10⁹/л (0%)). На фоне анти-В-клеточной терапии отмечаются положительная динамика, отсутствие обострений, снижение EDSS до 4,5 балла, продолжается регресс неврологических симптомов.

Клиническое наблюдение 2. Пациентка В., 24 лет. В дебюте заболевания перенесла две атаки РБН (январь и май 2018 г.). Далее три эпизода появления рассеянной очаговой симптоматики, сопровождающихся общемозговыми проявлениями в виде интенсивной головной боли, тошноты, рвоты (сентябрь, декабрь 2018; февраль 2019 г.). На МРТ выявлены умеренные структурные изменения оболочек головного мозга, очаги демиелинизации в головном и спинном мозге с признаками активности. Исследование цереброспинальной жидкости трижды в течение года — лимфоцитарный плеоцитоз до 100 клеток. Во все эпизоды обострения проводили пульс-терапию до 10 гр. метилпреднизолона на курс с положительным ответом. В сентябре 2019 г. выявлен повышенный титр антител к MOG — 65,0 пг/мл (норма 0—15,0), антитела к AQP4 отрицательны. С диагнозом «MOG-ассоциированное демиелинизирующее заболевание ЦНС спектра оптикомиелита» в ноябре 2019 г. проведен первый курс инфузии ритуксимаба в суммарной дозе 1000 мг. В настоящее время у пациентки отмечается клинико-радиологическая стабилизация, планируется контроль уровня CD 19+ B-лимфоцитов и повторное введение ритуксимаба через 6 мес. Таким образом, в клиническом течении NMOSD ключевую роль играет развитие обострений, которые в отличие от других демиелинизирующих заболеваний приводят к быстрой и стойкой инвалидизации и могут привести к смерти пациента. Именно поэтому своевременное назначение патогенетической анти-B-клеточной терапии способно не только затормозить патологический процесс, но и эффективно предотвратить развитие фатальных экзацербаций заболевания.

***

ММР-9 и состояние гематоэнцефалического барьера при рассеянном склерозе

Н.Н. Спирина¹, Н.Н. Спирин¹, А.Н. Бойко²

¹ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ярославль, Россия;

²ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

MMP-9 and condition of the blood-brain barrier in multiple sclerosis

N.N. Spirina¹, N.N. Spirin¹, A.N. Boiko²

¹Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl, Russia;

²Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Введение. Одним из первых этапов патогенеза рассеянного склероза (РС) является повреждение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) под действием различных факторов. Матриксная металлопротеиназа-9 (ММР-9) — протеолитический фермент, активируемый IL-6 и TNF-альфа. ММР участвуют в повреждении ГЭБ, активации цитотоксических молекул, а также в прямом разрушении миелина и образовании продуктов расщепления, способных вызвать аутоиммунный ответ. Во многих исследованиях показана связь между активностью заболевания, наличием активных очагов по данным МРТ, а также проводимой при РС терапией и изменением уровня ММР-9 или ее ингибиторов.

Цель исследования — определение значимости исследования ММР-9 в оценке активности заболевания и эффективности ПИТРС.

Материал и методы. 112 пациентов с РС в возрасте 17—63 лет (37,09±1,05 года), длительность заболевания 8,56±0,78 года (от 1 мес до 43 лет). 71,4% — ремиттирующее течение (РРС); 18,8% — вторично-прогрессирующее течение (ВПРС); 9,8% — первично-прогрессирующее течение (ППРС). 43 (42,6%) пациента из группы РРС и ВПРС не получали ПИТРС на момент исследования, 58 (57,4%) — получали ПИТРС (18 глатирамера ацетат, 34 — интерфероны, 6 — различные ПИТРС 2-й линии). Срок приема ПИТРС от 1 мес до 9 лет, в среднем 3,45±0,31 года. Контрольную группу составили 28 клинически здоровых добровольцев (18 женщин и 10 мужчин), в возрасте от 17 до 63 лет (в среднем 30,2±2,06 года). Всем проведено клинико-демографическое и эпидемиолого-социальное обследование. Лабораторные методы: определение крови на ММР-9 методом ИФА. Статистические методы: корреляционный анализ по Спирмену, U-критерий Манна—Уитни, регрессионный анализ.

Результаты. В группе пациентов с РС уровень ММР-9 колебался от 139,8 до 3164 нг/мл и в среднем составил 963,68±56,5 нг/мл, в то время как в группе контроля — от 80,1 до 318,2 нг/мл, в среднем — 194,91±14,45 нг/мл, что достоверно ниже, чем в группе РС (p<0,001). Стоит отметить, что результаты группы контроля были выше результатов здоровых контролей, представленных производителем набора. Не выявлено достоверных отличий уровня ММР-9 у пациентов РС в зависимости от типа течения и стадии заболевания. Обнаружены достоверно более высокие уровни ММР-9 в группе пациентов с активными очагами на МРТ (890,27±76,62 нг/мл) в сравнении с группой без таковых (599,01±73,9 нг/мл, p=0,04). Найдена достоверная связь высоких уровней ММР-9 с увеличением количества активных очагов по данным МРТ (R=0,63, p=0,01). При анализе связей ММР-9 с различными ПИТРС (сроком терапии более 1 года) были выявлены достоверно более высокие уровни ММР-9 в группе пациентов, получавших глатирамера ацетат (1539,24 нг/мл), в сравнении с группой принимающих интерфероны (971,05 нг/мл, p=0,02).

Выводы. Полученные данные свидетельствуют о повреждении ГЭБ у пациентов с РС независимо от типа течения и стадии заболевания. Особенно высокие уровни ММР-9 регистрируются при активности аутоиммунного процесса и увеличении количества активных очагов по данным МРТ, что дает основания для использования сывороточного уровня ММР-9 в качестве маркера активности РС. Связь более низких уровней ММР-9 с эффективной длительной терапией интерферонами объясняется их прямой блокадой ММР.

***

Особенности факторов риска рассеянного склероза у жителей Кабардино-Балкарии

Л.Б. Тлапшокова, А.Р. Зихова

ФГБОУ ВО «Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова» Нальчик, Россия

Risk factors for multiple sclerosis in residents of Kabardino-Balkaria

L.B. Tlapshokova, A.R. Zikhova

Berbekov Kabardino-Balkar State University, Nalchik, Russia

Введение. Рассеянный склероз (РС) — распространенное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), ассоциированное высокой инвалидизацией, значительными материальными расходами на лечебные и реабилитационные мероприятия. В основе заболевания лежит комбинация генетических, определяющих особенности иммунного ответа организма, а также средовых факторов. Проведение эпидемиологических исследований, направленных на изучение представленности факторов риска развития РС в различных популяциях, позволит не только выявить наиболее значимые из них, но и предложить региональные рекомендации по выявлению групп населения с максимальным риском развития заболевания.

Цель исследования — изучение эпидемиологических показателей РС в Кабардино-Балкарской Республике.

Материал и методы. Исследование проводилось по принципу случай—контроль, с этой целью были сформированы две группы: больных, страдающих РС (основная группа, n=112) и здоровых (контрольная группа, n=112), сопоставимых по основным демографическим показателям. Диагноз РС устанавливали на основании критериев МакДональда (2017). Обязательным было проведение МРТ головного мозга по стандартному протоколу на аппарате с напряженностью поля в 1,5 Тл. Информацию о факторах риска развития РС собирали на основании валидизированного опросника (А.Н. Бойко и соавт., 2003).

Результаты. Респонденты основной группы чаще переносили экзогенные интоксикации в возрасте до 15 лет (8,0 и 1,9%, χ²=3,46; p=0,038), чаще проживали вблизи промышленных строительных предприятий, в том числе в возрасте моложе 15 лет (8,9 и 3,6%, χ²=8,77; p=0,039), чаще переносили ветряную оспу в возрасте до 15 лет (47,3 и 35,7%, χ²=8,32; p=0,041), краснуху (23,3 и 10,7%, χ²=4,21; p=0,042), скарлатину (6,3 и 0,9%, χ²=4,69; p=0,39), тонзиллит в возрасте моложе 15 лет (23,2 и 10,7%, χ²=4,21; p=0,042), острые синуситы (14,3 и 7,1%, χ²=5,19; p=0,043). Среди пациентов основной группы чаще встречались случаи полиаллергии (одновременное сочетание аллергических реакций на несколько химических веществ, пищевые продукты, в том числе одновременно на несколько продуктов, лекарственные препараты и пр.), она чаще имелась у респондентов основной группы — n=9 (8,0%) и n=3 (2,7%; p<0,05). Не было установлено достоверных различий между основной и контрольной группами по количеству детей в семье, очередности рождения респондента, его фенотипическими признаками. Также отсутствовали существенные различия между группами в отношении таких перенесенных в детстве инфекционных заболеваний, как коклюш и эпидемический паротит, пневмония, пиелонефрит, менингит различной этиологии, туберкулез различной локализации и ревматизм.

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных РС, проживающих на территории Кабардино-Балкарской Республики, часто встречается сочетание нескольких факторов риска развития заболевания, в частности пересенных в раннем детстве ветряной оспы, краснухи, экзогенных интоксикаций.

***

Патологический синтез иммуноглобулинов при рассеянном склерозе и других неврологических заболеваниях

Н.А. Тотолян, В.С. Краснов, Я.Б. Кушнир

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Abnormal immunoglobulin production in multiple sclerosis and other neurological disorders

N.A. Totolyan, V.S. Krasnov, Y.B. Kushnir

Pavlov First Saint-Petersburg Medical University, St. Petersburg, Russia

Введение. В патогенезе ряда неврологических заболеваний представлены иммунопатологические процессы. Иммунопатологические феномены и механизмы могут быть достаточно изучены, например при некоторых заболеваниях со специфичными аутоантителами. При других заболеваниях особенности продукции и персистенции различных антител охарактеризованы с точки зрения иммунопатологического феномена, но понимание их участия в патогенезе остается неудовлетворительным. Важным является этап изучения таких феноменов в качестве возможных диагностических тестов или тестов для оценки динамики заболевания, что в конечном счете помогает пониманию патогенеза.

Цель исследования — проанализировать особенности патологического синтеза иммуноглобулинов (Ig) на примере рассеянного склероза (РС) в сравнении с другими неврологическими заболеваниями.

Материал и методы. Для анализа клинических и иммунологических показателей у пациентов неврологического профиля использовали базу данных медицинских документов клиники неврологии №1 ПСПбГМУ за период 2017—2019 гг. В анализируемые группы включали пациентов с РС, заболеваниями спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ), острым диссеминированным энцефаломиелитом (ОДЭМ), а также с неврологическими заболеваниями, сопровождавшимися моноклональной гаммапатией неясной значимости (МГНЗ). Показатели патологического синтеза иммуноглобулинов в крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) включали определение паттернов клональности, а также антител нескольких специфичностей.

Результаты. В группе пациентов с РС (n=218) феномен интратекального синтеза IgG подтверждает высокую значимость в качестве диагностического теста с чувствительностью 87% и специфичностью 85%. При этом специфичность значимо не снижается при оценке ее в дифференциально-диагностических группах. Этот феномен является ранним, с чувствительностью 70% при КИС (n=50), а также 43% при РИС (n=14). Для РС характерны феномены интратекального синтеза продуктов неполной сборки Ig и антител к нейротропным вирусам (MRZR), высокая информативность которых позволяет включать эти тесты в диагностическую панель. В группе пациентов с фенотипами заболевания СОНМ (n=32) всего в двух случаях выявлены олигоклональные Ig в ЦСЖ при отсутствии АТ к аквапорину-4. Диагностическая чувствительность АТ к аквапорину-4 составила на разных этапах заболевания от 69 до 91%, специфичность — 100%. Сероконверсия при заболевании ЗСОНМ явилась феноменом, требующим дополнительного анализа. У 1 из 3 серонегативных по АТ к аквапорину-4 пациентов выявлены антитела к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину (МОГ). В группе пациентов с наличием патологического моноклонального паттерна Ig преобладали фенотипы хронической прогрессирующей полинейропатии и болезни мотонейрона, а также единичные случаи с фенотипом ОДЭМ.

Выводы и заключение. Различные паттерны патологического синтеза иммуноглобулинов характеризуют особенности патогенеза таких заболеваний, как РС, ЗСОНМ, ОДЭМ. При рассеянном склерозе — это феномен раннего аберрантного иммунного ответа, включая интратекальный, с признаками активации В-клеточного ответа множественной клональности. Для ЗСОНМ характерен В-ответ определенной специфичности, без признаков «перекрестных» иммунопатологических синдромов как с РС-, так и с MOГ-ассоциированными заболеваниями. Моноклональный паттерн Ig может быть ассоциирован с целым рядом неврологических заболеваний; значимость этой ассоциации неясна.

***

Особенности психоэмоциональной сферы больных в зависимости от используемого препарата, изменяющего течение рассеянного склероза

Е.Е. Третьякова, М.А. Гриднев, Е.А. Логачева

ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, Курск, Россия

Features of psychoemotional sphere of patients depending on used preparation changing course of multiple sclerosis

E.E. Tretyakova, M.A. Gridnev, E.A. Logacheva

Kursk State Medical University, Kursk, Russia

Введение. Когнитивные и психоэмоциональные нарушения образуют важную составляющую клинической картины рассеянного склероза (РС), включены в его патогенез и отчетливо влияют на течение патологического процесса, сроки обострения и достижения ремиссии. Когнитивная и психоэмоциональная дисфункции усиливают степень инвалидизации и социальной дезадаптации больных. В настоящее время есть данные о возможном влиянии препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС) на риск суицидального поведения. Эти обстоятельства определили наш интерес к изучению астенических расстройств на фоне применения различных ПИТРС.

Цель исследования — оценка астенических нарушений у больных РС на фоне терапии ПИТРС.

Материал и методы. Обследованы 40 пациентов с РС, разделенные на 4 группы в зависимости от получаемого ПИТРС (глатирамера ацетат, интерферон-β-1b, интерферон-β-1a). Все группы сопоставимы по возрасту, полу, длительности лечения и степени инвалидизации. Психическая сфера исследована при помощи субъективной шкалы оценки астении MFI-20. Статистическая обработка проводилась с помощью пакета статистических программ Statistica 8.0.

Результаты. Среди обследованного контингента нами были выявлены пациенты с агнозией в отношении собственной астении; в этих случаях больные предъявляли жалобы только по поводу двигательных, мозжечковых и сенсорных расстройств. Однако неосознаваемые астенические нарушения ухудшали режим приема ПИТРС, негативно сказывались на течении и прогнозе заболевания. Выраженность всех видов астении была наиболее выражена у больных, получающих интерферон-β-1b и интерферон-β-1а. В меньшей степени она имелась у больных на лечении глатирамера ацетатом. Так, по субшкале общей астении средний показатель составил 13 баллов, физической астении — 12 баллов, пониженной активности — 10 баллов, снижения мотивации — 8 баллов, психической астении — 8 баллов. Общая сумма составила 55 баллов.

Выводы. Психологический настрой влияет на успешность медицинской и социальной реабилитации. Астенические проявления следует активно выявлять у всех пациентов с РС, особенно получающих специализированную терапию интерферонами, с целью их своевременной коррекции, оптимизации процесса реабилитации и улучшения качества жизни. На фоне лечения глатирамера ацетатом была достигнута большая степень редукции астенических расстройств, чем при использовании интерферонов-β-1a и -β-1b.

***

Болевой синдром в дебюте рассеянного склероза

Ю.В. Тринитатский, Т.В. Сычева, О.Ю. Сидоренко

ГБУЗ РО «Ростовская областная клиническая больница», Ростов-на-Дону, Россия

Pain in the debut of multiple sclerosis

Y.V. Trinitatskiy, T.V. Sycheva, O.Yu. Sidorenko

Rostov Regional Hospital, Rostov-on-Don, Russia

Введение. Начальные проявления рассеянного склероза (РС) крайне разнообразны и непостоянны, однако большинство авторов сходятся во мнении, что чувствительные нарушения встречаются в дебюте демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) наиболее часто. Долгое время считалось, что боль не является симптомом, характерным для РС, однако исследования последних лет показали, что до 86% больных на разных этапах заболевания испытывают различные по характеру и интенсивности боли, для 5,1—29,4% пациентов с РС боль стала первым симптомом заболевания.

Цель исследования — исследование болей в дебюте РС.

Материал и методы. В течение 2019 г. на базе Ростовской областной клинической больницы нами были проведены наблюдения 57 больных с дебютом РС. У 27 из них были отмечены различные варианты болевого синдрома. Проанализирован характер страданий наблюдаемых нами больных с выделением нейропатических, соматогенных, висцерогенных и психогенных типов боли (Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно, 2010).

Результаты. Нейропатические боли, обусловленные наличием очагов демиелинизации в ЦНС, отмечались у наших пациентов в 10 случаях, которые проявлялись болезненными парестезиями в лице (у 3 больных), конечностях (у 3), ощущением «стягивающих болей» по типу корсета (у 2), симптомом Лермитта, ранее считавшимся патогномоничным для РС (у 1), классической тригеминальной невралгией (у 1). Соматогенные боли, возникающие при демиелинизирующих заболеваниях на фоне гипомобильности и деформации суставов конечностей и позвоночника, избыточного тонического напряжения мышц спины, рук и ног, среди наблюдаемых нами пациентов отмечались в 3 случаях. У 2 больных была люмбалгия на фоне вертеброгенного, мышечно-тонического синдромов в пояснице, возникших в дебюте демиелинизирующего процесса. У 1 пациента возникли крампи, обусловленные пирамидным гипертонусом икроножных мышц. Висцерогенные боли, вызванные активацией рецепторов мочевого пузыря и кишечника при развитии тазовых нарушений, наблюдались у 1 пациента в виде болезненных спазмов мочевого пузыря. Психогенных болей у больных в дебюте РС не отмечалось, хотя у всех из них отмечалась повышенная эмоциональная лабильность с тенденцией к снижению порога болевой чувствительности. Особую группу при РС составили головные боли. В наших наблюдениях цефалгии наблюдались у 13 пациентов из 27, имевших болевой синдром, у большинства (n=10) — головная боль напряжения.

Заключение. Таким образом, полученные нами данные в общем соответствуют результатам других исследователей и указывают, что боль в дебюте РС — достаточно частое и разнообразное явление, требующее прицельного внимания и определения ее характера, влияет на тактику симптоматического лечения пациентов.

***

Падения у амбулаторных больных рассеянным склерозом

Е.Л. Турова

ГАУЗ «Свердловская областная клиническая больница №1», Екатеринбург, Россия

Falls in outpatients with multiple sclerosis

E.L. Turova

Sverdlovsk Regional Clinical Hospital, Ekaterinburg, Russia

Пациенты с рассеянным склерозом (РС) подвержены повышенному риску падений в силу разных причин. Основные факторы риска падений наиболее полно описаны у пожилых лиц. В частности, история падения является предиктором последующего падения. Однако существуют заметные различия между людьми с РС и здоровыми пожилыми людьми в отношении конкретных факторов риска, приводящих к падению.

Цель исследования — изучить распространенность и факторы риска падений у амбулаторных больных РС.

Материал и методы. В исследование были включены 355 пациентов с достоверным диагнозом РС, обратившихся на амбулаторный прием в СОКБ №1 Екатеринбурга в течение февраля—марта 2018 г. Женщин было 240 (67,6%), мужчин — 115 (32,4%). Медиана возраста больных составила 38 (31—47) лет. Продолжительность заболевания была 10 (5—16) лет. Ремиттирующий РС имели 268 (75,5%) больных, вторично-прогрессирующий — 74 (20,8%), первично-прогрессирующий — 13 (3,7%). Медиана балла по шкале инвалидизации EDSS составила 3,0 (1,5—4,5). Проводилась ретроспективная оценка падений путем расспроса больных о падениях за предшествующие 6 мес. К категории «падающих» отнесены пациенты с одним падением и более за данный промежуток времени. С целью оценки риска падений проводился тест Timed Up and Go (TUG-тест).

Результаты исследования. В ходе опроса 78 (22%) больных сообщили о факте падений за предшествующие 6 мес, 55 (15,5%) пациентов отрицали факт падений, но при этом имели положительный TUG-тест. При сравнении группы больных, отнесенных к категории «падающих», с группой «непадающих» пациентов не было выявлено статически достоверной разницы по полу, возрасту больных, продолжительности заболевания и подтипу РС. Достоверная связь обнаружена между наличием падений и баллом инвалидизации по шкале EDSS (ОШ=2,97, ДИ 2,33—3,78). Риск падений возникал при балле EDSS 4,5 и был наибольшим при показателе EDSS 6,5 с ОШ=12,4 (ДИ 3,88—39,70). Среди 55 пациентов, отрицавших падения при наличии положительных результатов TUG-теста, 7 (12,7%) пациентов ограничивали двигательную активность, а в группе «падающих» — 6 (7,7%) пациентов.

Выводы. Данное исследование показало, что падения наблюдаются приблизительно у ¹/₅ части амбулаторных пациентов РС, хотя ретроспективный анализ данных не позволяет достоверно оценить долю пациентов РС с падениями. Подтверждена выявленная другими исследователями связь падений с инвалидизацией пациента. Диссоциация между положительным TUG-тестом при отрицании пациентом факта падения, возможно, связана с забыванием этого события или осторожным поведением, ограничением двигательной активности и участием в социальной жизни. Поэтому необходимо объективно оценивать риск падений с использованием простых тестов. Программы реабилитации больных РС должны включать мероприятия, направленные на снижение повреждающих падений.

***

Роль глатирамера ацетата в терапии рассеянного склероза

И.К. Тычкова, А.А. Скоромец

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

The role of glatiramer acetate in the treatment of multiple sclerosis

I.K. Tychkova, A.A. Skoromets

Pavlov First Saint-Petersburg Medical University, St. Petersburg, Russia

Введение. Рассеянный склероз (РС) — хроническое заболевание, характеризующееся развитием диффузной демиелинизации и аксональной дегенерации в центральной нервной системе. Распространенность этого заболевания в мире составляет около 2 млн человек. РС по клиническому течению делится на несколько типов, однако 85% составляют случаи ремиттирующего течения. На ранних стадиях заболевания в основе иммунопатогенеза лежит острая воспалительная демиелинизация, прогрессирующая со временем в дегенерацию белого вещества. Однако проведенные исследования показали, что уже на ранних стадиях происходит гибель аксонов. Иммуномодулирующая терапия должна начинаться вскоре после установления диагноза РС и может быть рекомендована для постоянного применения в течение многих лет для профилактики или замедления прогрессирования неврологического дефицита.

Материал и методы. МРТ головного и спинного мозга выполнялась на МР-томографе с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл. Первая группа — пациенты с РС, которым проводилась МРТ головного мозга в динамике с частотой 1 раз в год в течение 2 лет на фоне стандартного лечения препаратом Копаксон (глатирамера ацетат, ГА; n=32). Вторая группа — это пациенты с РС, которым проводилась МРТ шейного отдела спинного мозга в динамике также с частотой 1 раз в год в течение 2 лет на фоне стандартного лечения копаксоном (n=14). Возраст пациентов составил от 22 до 57 лет. Данные МРТ головного мозга оценивали в соответствии с общепринятыми критериями диагностики, применяли метод простого визуального подсчета количества очагов. Статистический анализ проведен с использованием пакета SPSS 12.0.

Результаты. Современная оценка эффективности методов лечения РС основана на использовании ряда критериев: влияние на частоту, тяжесть и длительность обострений; прогрессирование неврологического дефицита; влияние на данные МРТ, позволяющие судить как об активности воспалительного и демиелинизирующего процесса (общий объем очагов, количество очагов, накапливающих контраст), так и о выраженности нейродегенеративных изменений, связанных с прогрессированием инвалидизации (степень локальной дегенерации — «черные дыры» и диффузной атрофии). При оценке МРТ головного мозга количество Т2-очагов через 1 год лечения уменьшилось и в целом выявлено отсутствие прироста количества очагов. Среднее значение количества очагов до лечения 41,0±5,05, через 12 мес 38,5±5,82. Статистически значимых различий по количеству Т2-очагов (t=0,920; p=0,365) до лечения и после не получили, что можно объяснить единичными случаями появления новых Т2-очагов. При оценке МРТ шейного отдела спинного мозга получили статистически значимые различия по количеству Т2-очагов до начала лечения и через 12 мес лечения копаксоном (t=3,373; p=0,005). Среднее значение количества очагов 1,7±0,45, а через 12 мес 0,80±0,21.

Выводы. Многочисленные исследования показали, что при длительном применении препарата копаксон-Тева среднегодовая частота обострений остается низкой, а доля пациентов со стабилизацией неврологического статуса или уменьшением степени нетрудоспособности — значительной. Эти положения свидетельствуют о необходимости раннего начала терапии. Использование МРТ в качестве одного из критериев эффективности лечения РС является надежным, информативным и объективным методом. Важным аспектом применения МРТ являются мониторинг и оценка эффективности терапии РС. На фоне приема ГА снижается количество очагов, накапливавших контрастное вещество, уменьшается общая площадь очагов на Т2 ВИ, замедляется процесс возникновения новых очагов. На 50% снижается количество воспалительных очагов, трансформирующихся в «черные дыры». ГА предотвращает повреждение аксонов в сформировавшихся очагах и развитие необратимых нейродегенеративных процессов при РС. МРТ шейного отдела, спинного и головного мозга можно использовать для объективной оценки проводимого лечения у страдающих РС, тем более, что при отсутствии на МРТ изменений головного мозга (5%), МРТ спинного мозга поможет выявить очаги у большинства пациентов.

***

Психологические расстройства у пациентов с рассеянным склерозом

О.В. Ульянова, В.А. Куташов

ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Воронеж, Россия

Psychological disorders in patients with multiple sclerosis

O.V. Ulyanov, V.A. Kutasov

Burdenko Voronezh State Medical University, Voronezh, Russia

Введение. Рассеянный склероз (РС) — аутоиммунное заболевание центральной нервной системы, характеризующееся развитием рассеянных во времени и пространстве очагов демиелинизации и диффузных изменений в ткани головного мозга, что клинически проявляется многоочаговой неврологической симптоматикой. РС страдают преимущественно лица молодого возраста, что приводит к снижению их качества жизни и развитию инвалидизации с расстройствами эмоциональной и интеллектуально-мнестической сфер.

Цель исследования — определить выраженность и структуру психологических и личностных нарушений у больных РС.

Материал и методы. Обследованы 100 пациентов, госпитализированных с РС в БУЗ ВО «ВГКБСМП №1» в возрасте от 25 до 55 лет (33±7). Использовались опросник агрессивности Баса—Дарки, шкала депрессии Бека, методика диагностики уровня личностной и ситуативной тревожности Спилбергера—Ханина.

Результаты. При РС часто развиваются когнитивные нарушения: ухудшение кратковременной и рабочей памяти, нарушения внимания и абстрактного мышления, снижение скорости мышления и обработки информации; аффективные расстройства и снижение интеллекта. По результатам оценки личностной тревожности по Спилбергеру—Ханину 25% пациентов имели итоговый показатель в диапазоне от 39 до 44 баллов (умеренно выраженная личностная тревожность), а 75% — от 48 до 75 баллов (высокий уровень личностной тревожности). При определении реактивной тревожности по Спилбергеру—Ханину у 43% пациентов итоговый показатель варьировал от 33 до 42 баллов (умеренная ситуационная тревожность), а у 57% — от 57 до 73 баллов (высокий уровень ситуационной тревожности). Таким образом, высокий уровень личностной и ситуационной тревожности характерен для большинства пациентов с РС. При определении депрессии по шкале Бека отсутствие депрессивных симптомов и легкая депрессия — по 42% обследованных лиц; а по 8% случаев — признаки умеренной и тяжелой депрессии, когда характерны проявления напряженности, беспокойства, суетливости, неусидчивости, нервозности. Эти состояния возникают как эмоциональная реакция на стрессовую ситуацию и различны по интенсивности и динамичности во времени. При определении враждебности 83% пациентов имели итоговый показатель в диапазоне от 4 до 10 баллов (средний уровень враждебности), а 17% — <4 баллов (низкий уровень враждебности). Высокий уровень враждебных реакций не выявлен.

По тесту Баса—Дарки у 83% пациентов с РС итоговый показатель колебался в диапазоне от 18 до 25 баллов, что соответствовало среднему уровню агрессивности, а у 17% — <17 баллов (низкий уровень агрессивности). Высокий уровень агрессивности не выявлен ни у одного пациента. В 55% случаев отмечалось повышенное чувство вины; в 41% — вербальная агрессия, в 22% — раздражительность, в 33% — косвенная агрессия. У больных с РС выявлялись признаки агрессивного реагирования, которые в большинстве случаев отразились именно повышением вербальной агрессии и чувством вины. Можно предположить, что повышенное чувство вины связано с внутренними затяжными конфликтами и переживаниями проблемных ситуаций, предшествующих заболеванию.

Выводы. Для большинства пациентов с РС характерен высокий уровень личностной и ситуационной тревожности и депрессивных расстройств; средний уровень враждебности и агрессивности, проявляющийся повышенным чувством вины и вербальной агрессии. Нарушения адаптации личности и уровня психической активности требуют комбинированных подходов для обязательной психологической коррекции и в первую очередь — тревожно-депрессивного синдрома. Лица с высокоразвитой тревожностью и депрессивными состояниями, испытывающие повышенное, необоснованное беспокойство, должны находиться под систематическим контролем неврологов.

***

Физическая реабилитация пациентов с рассеянным склерозом

О.В. Ульянова, В.А. Куташов

ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Воронеж, Россия

Physical rehabilitation of patients with multiple sclerosis

O.V. Ulyanov, V.A. Kutasov

Burdenko Voronezh State Medical University, Voronezh, Russia

Цель исследования — предложить методы физической реабилитации и особенности питания в комплексном лечении пациентов с РС.

Собственный клинический опыт лечения 170 пациентов с РС позволяет рекомендовать следующее:

1. Кардиореспираторная тренировка повышает аэробную подготовленность и показана для улучшения функциональной и двигательной способности (при EDSS< 7 баллов). Используются велоэргометрия, эргометрия рук и рук—ног, ходьба на беговой дорожке (2—5 раз в неделю). Поскольку вегетативная дисфункция ослабляет реакцию ЧСС на физические нагрузки, рекомендуется использовать шкалу RPE на протяжении всего упражнения. Начальная продолжительность тренировки 10—40 мин, делится на 3—4 подхода по 10 мин.

2. Силовые упражнения. Увеличение силы нижних конечностей (НК) является предпочтительным в тренировках при РС. Сила НК часто снижается раньше и в большей степени, чем верхних конечностей. Тренировки частотой 3—4 раза в неделю хорошо переносятся, интенсивность должна быть установлена в диапазоне от 8 до 15 максимумов повторения с 60—80%. Начальная интенсивность — 10, а далее — постепенное увеличение в течение нескольких месяцев до интенсивности приблизительно от 10 до 15. Тренировку следует начинать с больших мышечных групп и далее переходить к более мелким. В большей степени необходимо уделить внимание упражнениям на НК. Примеры упражнений: жим от плеч и от груди, жим ногами, разгибание на трицепс с верхнего блока.

3. Пациенты с РС часто имеют ограничение в движении суставов из-за спастичности. Целью упражнений на гибкость является удлинение мышц, увеличение диапазона движений в суставах, уменьшение спастичности и поддержание равновесия. Упражнения выполняются не реже 1 раза в день в течение 10—15 мин с фиксацией в каждой позиции от 20 до 60 с.

4. Тренировка на координацию эффективна для уменьшения риска падений и улучшения стабильности. Выполняется в мелких бассейнах, так как поддержка воды позволяет выполнять ряд сложных движений, невозможных на суше.

5. Усталость в значительной степени наблюдается у большинства пациентов с РС, она ассоциирована с депрессией, болью, тревогой, когнитивными нарушениями. Физические упражнения (в том числе на эллиптическом тренажере) связаны с нейропротекцией и нейропластичностью.

6. Более 40% пациентов отмечают ухудшение состояния во время выполнения физических упражнений. Особенно пациенты, чувствительные к теплу, должны избегать тренировок в самое жаркое время дня или в периоды повышенной утомляемости. Занятия физическими упражнениями ранним утром пациентами переносятся легче, могут быть более продолжительными, чем жарким днем.

7. Рациональное питание включает магний (орехи, курага, отруби); калий (курага, чернослив, изюм, топинамбур, имбирь); витамины С и группы В (шиповник, черная смородина, рябина, облепиха; чеснок, болгарский перец, брокколи, шпинат, репа, редька).

Выводы. Физические упражнения безопасны и эффективны в реабилитации пациентов с РС. Контролируемая индивидуальная программа упражнений улучшает физическую форму, функциональные возможности, качество жизни, кардиореспираторную (аэробную) выносливость, мышечную силу, гибкость, стабильность, когнитивные способности.

***

питание пациентов с рассеянным склерозом

О.В. Ульянова, В.А. Куташов

ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Воронеж, Россия

nutrition of patients with multiple sclerosis

O.V. Ulyanov, V.A. Kutasov

Burdenko Voronezh State Medical University, Voronezh, Russia

Введение. В лечении и реабилитации пациентов с рассеянным склерозом (РС) следует уделять большое внимание организации рационального и сбалансированного питания, мониторированию уровня витамина D, который от 70 до 100% вырабатывается эндогенно под действием солнечной инсоляции. В пищевых продуктах витамина D содержится очень мало (исключение — рыбий жир). Утомляемость и депрессия при РС также ассоциированы с гиповитаминозом D. Примечательно, что у коренных народов Севера, несмотря на удаленность от экватора и солнца, РС не встречается, что, по-видимому, связано с генетическими факторами и пищевым поведением именно данной популяции (употребление свежей рыбы и рыбьего жира).

Материал и методы. Группу наблюдения составили 377 пациентов (средний возраст 35,5±0,7 года), наблюдавшихся в БУЗ ВО Воронежа «ГКБСМП №1» в 2010—2020 гг. По данным МРТ, РС верифицирован со средним баллом 4,5 по шкале EDSS. От больных получено письменное согласие на исследование. Они принимали препараты группы ПИТРС, нейрометаболическую терапию, витамин D в дозе от 7500 до 10 000 МЕ/сут при приеме пищи, в зависимости от содержания витамина D в крови (норма от 75 до 125 нг/мл). Побочные эффекты отсутствовали, отмечалось снижение утомляемости, по данным МРТ констатировано отсутствие появлений новых очагов демиелинизации. Рекомендовано избегать употребления таких продуктов, как молоко, кисломолочные продукты жирных сортов; клейковины (глютен): пшеница, рожь и ячмень; арахиса, сои и соевых продуктов, а также рафинированного сахара, обладающего воспалительными свойствами. Вместо него следует использовать мед, кленовый сироп и стевию. В рационе пациентов с РС отдавалось предпочтение нежирным сортам мяса, рыбе, кисломолочным продуктам, темному шоколаду (не ниже 72,5%) — источнику К, Mg, Fe, Cu, антиоксидантов, рекомендовали свежую рыбу (кальмары, корюшка, путассу, анчоусы, горбуша, карп, камбала, кефаль, минтай, палтус, скумбрия, тунец, форель, хек) с большим количеством омега-3 — ежедневно. Рыба, особенно жирных сортов (сельдь, лосось) — источник полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), а также кукурузное, оливковое, льняное, рапсовое, горчичное масло и масло грецкого ореха. Очень важно употреблять продукты, содержащие соли магния, — орехи, курагу, отруби. Следует увеличить в рационе продукты, содержащие большое количество солей калия: курагу, чернослив, изюм, топинамбур (земляную грушу), имбирь, картофель в «мундире» (особенно в период обострения заболевания, при проведении противорецидивной терапии). Пациенты с РС должны обогащать свой рацион витаминами С и группы В за счет повышения потребления фруктов (шиповника, черной смородины, рябины, облепихи), а также овощей (красной свеклы, зеленого лука, чеснока, болгарского перца, брокколи, шпината, репы, брюквы, хрена, редьки). Обязателен прием рыбьего жира, витамина Е, β-каротина, аевита, микроэлементов (селена, меди, цинка), янтарной и фолиевой кислот, особенно в зимнее и весеннее время.

Таким образом, рациональное и сбалансированное питание — необходимое и важное условие для достижения высокого уровня качества жизни пациентов с РС в период обострения и ремиссии РС.

***

МикроРНК и их участие в патогенезе рассеянного склероза

О.О. Фаворова^1,2, Н.М. Баулина^1,2, Г.Ж. Осьмак^1—3, И.С. Киселев^1,2, О.Г. Кулакова^1,2, Е.В. Попова¹, А.Н. Бойко^1,3

¹ФГОАУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;

²ФГБНУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии», Москва, Россия;

³ФГБНУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА, Москва, Россия

MiRNAs AND their involvement in the pathogenesis of multiple sclerosis

O.O. Favorova^1,2, N.M. Baulina^1,2, G.J. Osmak^1—3, I.S. Kiselev^1,2, O.G. Kulakova^1,2, E.V. Popova¹, A.N. Boyko^1,3

¹Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;

²National Medical Research Center of Cardiology, Moscow, Russia;

³Federal Center of Brain and Neurotechnologies, Moscow, Russia

Введение. В последние годы сложилось представление о микроРНК — малых некодирующих РНК как ключевых регуляторах различных биологических процессов, включая иммунный ответ и воспаление, что позволило предположить их участие в механизмах, лежащих в основе патогенеза рассеянного склероза (РС) — аутоиммунного заболевания центральной нервной системы.

Цель исследования. С целью поиска микроРНК, ассоциированных с формированием РС и активностью его течения, был проведен анализ их экспрессии с использованием двух подходов — полнотранскриптомного профилирования и подхода «ген-кандидат» — у мужчин и женщин в мононуклеарных клетках крови (МНК).

Материал и методы. Объектом исследования были 52 неродственных больных ремиттирующим РС (РРС) с диагнозом «достоверный РС» согласно критериям МакДональда. Никто не получал иммуномодулирующих препаратов до взятия крови. Контрольную группу составили 28 здоровых добровольцев. С использованием высокопроизводительного секвенирования (платформа MiSeq) сравнивали профили экспрессии микроРНК в МНК 16 больных РРС и 8 здоровых контролей. Валидацию полученных результатов на независимой выборке и анализ экспрессии отдельных кандидатных микроРНК проводили с помощью ПЦР с обратной транскрипцией (RT-qPCR). Различия между группами и их количественная оценка оценивались с помощью ANOVA с post hoc анализом по критерию Тьюки.

Результаты. По данным высокопроизводительного секвенирования, у мужчин с РРС были идентифицированы 6 микроРНК с пониженной и 26 — с повышенной экспрессией по сравнению со здоровыми мужчинами (значение p с поправкой на множественные сравнения p<0,05; разница в уровнях экспрессии больше чем в 2 раза). У женщин значимых отличий не наблюдали. Все гены, кодирующие микроРНК с повышенной экспрессией у больных РРС мужчин, локализованы в импринтированном локусе DLK1-DIO3 на хромосоме 14 (в области 14q32). Повышенная экспрессия miR-431, miR-127-3p, miR-379, miR-376c, miR-381, miR-410 и miR-656 из локуса DLK1-DIO3 в МНК больных РРС мужчин по сравнению со здоровыми мужчинами была верифицирована на независимых расширенных выборках с помощью RT-qPCR (Log₂FC>2,5; p_corr<0,05). У больных РРС женщин уровни экспрессии этих микроРНК были на том же уровне или несколько ниже, чем у больных РРС мужчин, но не отличались от здоровых женщин. Эти результаты свидетельствуют о половой специфичности экспрессии микроРНК из этого локуса. Использование кандидатного подхода показало повышение экспрессии miR-126-3p, miR-146b-5p, miR-155, miR-21-5p и miR-223-3p в стадии ремиссии в сравнении с обострением. Эффект носит более выраженный характер у мужчин. Эти данные впервые показывают роль микроРНК-опосредованной регуляции при подавлении активного воспаления при РРС. Результаты проведенного биоинформатического анализа указывают на преимущественное вовлечение микроРНК, дифференциально экспрессирующихся при формировании РРС или изменениях в активности его течения, в регуляцию сигнальных путей, активируемых через рецепторные тирозинкиназы.

Заключение. Впервые выявлено участие микроРНК, расположенных на хромосоме 14, в патогенезе РРС. Повышенная экспрессия микроРНК miR-431, miR-127-3p, miR-379, miR-376c, miR-381, miR-410 и miR-656 у больных РРС мужчин по сравнению со здоровыми контролями была показана с помощью двух методов на двух независимых выборках; экспрессия этих микроРНК у женщин не изменялась при РРС. Также впервые показано более выраженное у мужчин повышение экспрессии miR-126-3p, miR-146b-5p, miR-155, miR-21-5p и miR-223-3p в стадии ремиссии в сравнении с обострением. Данные указывают на существование половых различий в молекулярных механизмах РРС. Полученные результаты могут стать отправной точкой для дальнейшего изучения выявленных микроРНК и использования полученных знаний для разработки методов лечения РРС.

Исследование поддержано грантом РФФИ №17-00-00206.

***

Вестибулярные миогенные вызванные потенциалы в мониторинге эффективности терапии стволовых форм обострения рассеянного склероза

Ф.А. Хабиров¹, Т.И. Хайбуллин¹, Н.Н. Бабичева¹, Л.А. Аверьянова², Е.В. Гранатов²

¹Казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Казань, Россия;

²Республиканский клинико-диагностический центр по демиелинизирующим заболеваниям МЗ РТ, Казань, Россия

Vestibular myogenic evoked potentials in monitoring the effectiveness of therapy for stem forms of multiple sclerosis exacerbation

F.A. Khabirov¹, T.I. Khaibullin¹, N.N. Babicheva¹, L.A. Averyanova², E.V. Granatov²

¹Kazan State medical Academy — Filial of the Russian Academy of Postgraduate Medical education, Kazan, Russia;

²Kazan Regional Center of Demielinating Disease, Kazan, Russia

Введение. Мониторинг эффективности терапии обострения рассеянного склероза (РС) позволяет объективно оценить адекватность проводимых лечебных мероприятий, динамику регресса демиелинизации и определить прогноз последующего течения заболевания. Цервикальные вестибулярные миогенные вызванные потенциалы (ВМВП) — неинвазивный нейрофизиологический метод оценки функционирования стволовых рефлексов, вызванных звуковой стимуляцией рецепторов вестибулярного аппарата. ВМВП характеризуется достаточно простой техникой регистрации и высокой воспроизводимостью. У больных РС показатели ВМВП изменяются в форме увеличения латентности пика Р13, что является суррогатным маркером демиелинизирующего очагового поражения ствола головного мозга.

Цель исследования — оценить динамику показателей ВМВП на фоне терапии обострения РС стволовой локализации.

Материал и методы. В условиях РКДЦ ДЗ МЗ РТ с 2019 по 2020 г. обследованы 25 больных РС (диагностические критерии МакДональда 2010/2017) в стадии обострения заболевания в форме стволовой симптоматики (миокимии, лицевые гипестезии/парестезии, нистагм, вертиго, альтернирующие синдромы Гасперини, Фовиля) и МРТ-верифицированными очагами демиелинизации в области моста и среднего мозга. Группу 1 (Г1, n=12) составили пациенты с ремиттирующим РС (РРС), группу 2 (Г2, n=13) — с вторично-прогрессирующим РС (ВПРС). Всем больным проведена пульс-терапия (ПТ) метилпреднизолоном 1000 мг/сут в/в №5. Перед началом и через 15 дней после завершения ПТ оценивали тяжесть инвалидизации по шкале EDSS и регистрировали ВМВП по стандартной методике на нейрофизиологическом комплексе Нейро-МВП («Нейрософт», Иваново). Результаты ВМВП оценивали по латентности пика Р13 (мс) и амплитуде компонента P13—N23 (мкВ) с отведения с максимально измененными показателями. Статистический анализ проведен с применением Excel 2003 и ПО Statistica 10.

Результаты. В Г1 средний возраст больных составил 35,5±9,6 года, соотношение М:Ж=6:6, EDSS=4,5 [3,75; 4,5] балла (от 2,5 до 6,0). В Г2 средний возраст — 40±9,5 года, соотношение М:Ж=6:7, EDSS=6,0 [5,5; 6,0] балла (от 5,0 до 7,5). Таким образом, отмечено значимое межгрупповое различие оценки EDSS: в Г2 изначально более высокая оценка EDSS (p<0,05). После лечения в обеих группах отмечена значимая (p<0,05) положительная динамика уменьшения значений EDSS: в Г1 — с 4,5 [3,75; 4,5] до 2,0 [1,5; 3,0]; в Г2 — с 6,0 [5,5; 6,0] до 5,0 [5,0; 6,0]. В Г1 отмечено значимое снижение латентности пика P13 с 17,4 [16,1; 19,3] до 15,5 [14,5; 18,4] мс (p<0,05). В то же время в Г1 амплитуда компонента P13—N23 значимо не изменилась: с 11,95 [10,44; 19,3] до 16,1 [10,8; 31,5] мкВ (p>0,05). Также в Г1 не выявлено корреляции между динамикой изменения оценки EDSS и латентностью пика Р13 (p>0,05). В Г2 значимых изменений ВМВП не зарегистрировано: латентность пика P13 изменилась с 16,7 [15; 18,1] до 16,6 [15,1; 18,6] мс (p>0,05), амплитуда компонента P13—N23 — с 17,3 [7,39; 34,2] до 18,6 [14,4; 34,9] мкВ (p>0,05).

Заключение. ВМВП в динамике позволяет мониторировать эффективность терапии обострения у больных РРС со стволовой симптоматикой только по показателю восстановления латентности пика P13. Применение ВМВП в исследованной выборке больных ВПРС с изначально более высокой оценкой EDSS не продемонстрировало свою целесообразность.

***

Особенности течения рассеянного склероза у пациентов пожилого возраста

Т.И. Якушина, М.А. Якушин

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия

Features of the course of multiple sclerosis in elderly patients

T.I. Yakushina, M.A. Yakushin

Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow, Russia

Введение. В настоящее время возрастные границы дебюта рассеянного склероза (РС) значительно расширены — от 10 до 59 лет, а не до 50 лет, как считалось ранее. Постановка диагноза при позднем дебюте представляет определенные сложности: приходится дифференцировать РС с сосудистой патологией, дегенеративными заболеваниями ЦНС. Ухудшение состояния у таких пациентов, а также отрицательная динамика по данным МРТ, зачастую связаны не с основным заболеванием, а с сопутствующей патологией. Течение РС у пожилых больных, а также терапия обострений имеют свои особенности.

Цель исследования — анализ особенностей течения РС у пожилых пациентов.

Материал и методы. По состоянию на февраль 2020 г. под наблюдением находились 1336 пациентов с РС в возрасте 50 лет и старше, проживающих в Московской области. Оценивались особенности дебюта, течения заболевания, ответа на терапию обострений, а также сопутствующая патология у этой когорты пациентов.

Результаты. В возрастной группе 50 лет и старше РС чаще имеет вторично-прогредиентное — 486 (36,4%) пациентов или первично-прогредиентное — 92 (6,8%) течение по сравнению с когортой пациентов с классическим началом заболевания в молодом возрасте, у которых превалирует ремиттирующий тип течения. Зачастую заболевание протекает с поражением спинного мозга в виде прогрессирующей миелопатии и проявляется клинически двигательными и координаторными нарушениями. При позднем начале заболевание в 72,7% случаев дебютировало с двигательных нарушений, в 63,6% отмечались мозжечковые нарушения, в 54,5% — тазовые расстройства. Выраженность инвалидизации от легкой до умеренной (EDSS от 1,0 до 3,0 балла) наблюдалась у 47,8% пациентов, от умеренной до выраженной (EDSS от 3,5 до 6,0 баллов) — у 31,6%, тяжелая инвалидизация (EDSS 6,5 балла и выше) отмечалась в 20,6% случаев. Считается, что после 60 лет прогрессирование заболевания прекращается, состояние пациентов стабилизируется. За последние 2 года отсутствие обострений наблюдалось у 1124 (84,1%) пациентов, 212 имели 1—2 обострения за исследуемый период и получали пульс-терапию метилпреднизолоном. У пациентов молодого возраста существенное уменьшение клинических проявлений на фоне гормонотерапии обычно отмечается уже на 3—4-й день после начала лечения. При позднем дебюте заболевания терапевтический эффект пульс-терапии метилпреднизолоном был менее выражен и наступал в более отсроченном периоде. Среди сопутствующей патологии у 35,5% пациентов старшей группы отмечалась хроническая ишемия головного мозга на фоне гипертонической болезни и гиперхолестеринемии, у 4,2% — сахарный диабет 2-го типа, что значительно затрудняло постановку диагноза и проведение гормональной терапии в период обострений. Пульс-терапия проводилась более короткими курсами, требовалось назначение дополнительной симптоматической терапии. Зачастую появление новых очагов и нарастание атрофии на повторных МРТ было обусловлено не активностью РС, а проявлением прогрессирующей ишемии головного мозга.

Заключение. Полученные результаты позволили сделать вывод, что РС у пациентов старшей возрастной группы чаще имеет прогрессирующее течение, протекает с поражением спинного мозга. Наличие сопутствующей сосудистой патологии затрудняет не только постановку диагноза, но и трактовку динамики процесса, ограничивает возможности проведения пульс-терапии метилпреднизолоном и требует дополнительной коррекции лечения.

***

Высокоактивный рассеянный склероз у пациентов с дебютом в подростковом возрасте

Т.И. Якушина, Ю.А. Белова

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия

Highly active multiple sclerosis in wpatients with a debut in adolescence

T.I. Yakushina, Yu.A. Belova

Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow, Russia

Введение. На сегодняшний день в Московском областном центре рассеянного склероза (РС) под наблюдением находятся 27 детей с РС в возрасте от 9 до 17 лет, средний возраст дебюта 13—15 лет. Согласно клиническим рекомендациям, все дети получают терапию интерферонами. Считается, что у пациентов с «ювенильным» РС независимо от пола заболевание имеет более злокачественное течение, с частыми обострениями и быстрым формированием стойкого неврологического дефицита. В настоящее время течение заболевания с частыми рецидивами (два обострения в течение года и более) принято обозначать термином ВАРС (высокоактивный РС). Такие пациенты обычно резистентны к терапии препаратами I линии ПИТРС и переводятся на препараты II линии терапии.

Цель исследования — изучить распространенность и особенности течения ВАРС у пациентов с дебютом в подростковом возрасте.

Материал и методы. Нами был проведен проспективный анализ течения заболевания у пациентов с ВАРС, получающих препараты II линии терапии, из них 109 человек получают натализумаб (НЗ), 30 — финголимод (ФЛ).

Результаты. Из 109 пациентов с ВАРС, находящихся на терапии НЗ, у 28 (25,7%) дебют заболевания приходился на возраст от 13 до 17 лет, то есть ¹/₄ пациентов ранее наблюдались с диагнозом «ювенильный РС». У 10 из них отмечался полисимптомный дебют РС. Одиннадцать пациентов были переведены на терапию НЗ в связи с неэффективностью терапии интерферонами, 2 — на глатирамера ацетат, у 15 отмечалась полирезистентность к терапии препаратами I линии ПИТРС. За время терапии НЗ обострения встречались у 2 пациентов. Выраженность инвалидизации от легкой до умеренной (EDSS от 1,0 до 3,0 баллов) на момент исследования зарегистрирована у 18 пациентов, от умеренной до выраженной (EDSS от 3,5 до 5,5 баллов) — у 4. Тяжелая инвалидизация (EDSS выше 6,0 баллов) с переходом во вторично-прогредиентное течение отмечалась в 6 случаях, в связи с чем эти пациенты переведены на моноклональную терапию.

Под нашим наблюдением находятся 30 пациентов с ВАРС, получающих терапию ФЛ, из них 7 (23,3%) с дебютом РС от 12 до 17 лет. До лечения ФЛ у них зарегистрировано от 1 до 5 обострений в год и резистентность к терапии препаратами I линии ПИТРС. Во время регулярного приема ФЛ обострений не отмечалось. Однако за период наблюдения произошел незапланированный перерыв в терапии сроком от 3 нед до 2,5 мес. Во время перерыва в приеме препарата рецидив РС наблюдался у 6 из них, причем у одной пациентки возникло повторное тяжелое обострение с появлением более 20 активных очагов, расцененное нами как воспалительный синдром восстановления иммунитета.

Заключение. Полученные результаты позволили сделать вывод, что пациенты с ювенильным РС имеют высокий риск перехода заболевания в ВАРС. Около четверти пациентов, в настоящее время получающих ПИТРС II линии, имели дебют в подростковом возрасте. Необоснованная отмена терапии у таких пациентов приводит не только к возобновлению активности заболевания, но и может спровоцировать воспалительный синдром восстановления иммунитета.