Инсульт является одной из основных причин смерти и инвалидности в развитых странах [1]. При этом спонтанное нетравматическое внутримозговое кровоизлияние (ВМК), как правило, имеет худший прогноз, чем ишемический инсульт [2]. Патогенез ВМК включает местные и системные составляющие воспалительного процесса [3, 4]. К системным изменениям могут привести поступление в кровоток продуктов провоспалительного тканевого стресса и тканевого распада. Системный воспалительный ответ (SIR — systemic inflammatory response) может выступать как в качестве системной составляющей классического воспаления (в этом случае SIR имеет, как правило, протективное значение), так и собственно системного воспаления (СВ) — общепатологического процесса, являющегося патогенетической основой системных микроциркуляторных расстройств и шокогенных состояний [5]. Купирование системных проявлений воспалительного процесса может стать самостоятельным направлением патогенетической терапии ICH [6]. Когда при ICH внутримозговое давление превышает среднее артериальное давление на уровне бифуркации сонных артерий, возникает феномен неэффективного мозгового кровотока (НЭМК) [7]. Пролонгация НЭМК может привести к появлению клинических симптомов смерти мозга (СМ), включая апноэ, арефлексию черепных нервов, невосприимчивость к окружающим раздражителям [7]. В настоящее время ВМК рассматривается как основная причина СМ, а пациенты с СМ могут выступать типичными донорами органов при их трансплантации [8].

Цель исследования — выявить вероятность развития СВ как общепатологического процесса при тяжелом геморрагическом внутримозговом инсульте с развитием и без развития НЭМК.

Материал и методы

Пациенты. В работе исследовались три основные группы: №1 — контроль (доноры крови, n=89, средний возраст 33,8±1,1 года, 55,1% мужчин); №2 — пациенты с ВМК без признаков НЭМК, n=15 (на 5—8-е сутки), средний возраст 42,8±3,2 года, 53,3% мужчин, 28-суточная летальность 60%; №3 — пациенты с ВМК и с НЭМК (на основе результатов транскраниальной допплерографии), n=26 (на 5—8-е сутки), средний возраст 47,4±2,1 года, 56,5% мужчин, летальность 95,7%, у 87% были верифицированы клинические признаки СМ Обе группы с ВМК обследовали дважды: на 1—3-и сутки после начала манифестации ВМК (№2А и №3А) и через 5—8 сут (№2Б и №3Б). У 3 пациентов с НЭМК на 1—3-и сутки (группа №2Б), кровоснабжение мозга возобновилось на 5—8 е сутки (они перешли в группу №3А). Критерии включения в ВМК (№2 и №3) — наличие тяжелого внутримозгового ВМК (МКБ-10: 161.0, 161.5, 161.6, 161.8). Тяжесть ВМК определялась наличием синдрома острой церебральной недостаточности и комы (шкала комы Глазго ≤5 баллов), а также развитием синдрома полиорганной недостаточности (ПОН) в 1-е сутки после манифестации ВМК с необходимостью проведения интенсивной терапии, включая искусственную вентиляцию легких, у всех пациентов. Наличие ПОН регистрировали на основании данных шкалы SOFA (Sequential Organ Failure Assessment), а именно SOFA ≥2 баллов, при изменениях в двух органных системах и более. Первичное сосудистое поражение головного мозга с развитием вентрикулярного и/или паренхиматозного кровоизлияния верифицировали по данным компьютерной или магнитно-резонансной томографии. Критерии невключения — наличие септических осложнений ВМК в период проведения исследования и острых инфекционных заболеваний при манифестации ВМК Исследование проводилось в соответствии с правилами Хельсинкской декларации 1975 г., пересмотренной в 2013 г. Этическое одобрение было получено из ИИФ УрО РАН и ОКБ №1 Екатеринбурга, информированное согласие получено по всем предметам, набранным для исследования.

1. Материалы исследования. Исследовалась цитратная плазма крови пациентов, в которой определяли концентрацию 4 цитокинов (IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α), прокальцитонина (PCT), кортизола, миокардспецифичного тропонина I, миоглобина, D-димеров иммуноферментным методом на автоматическом анализаторе Лазурит («Dynex», США). Для верификации СВ использовали интегральную шкалу-СВ (0—9 баллов) [9]: значения ≥5 баллам подтверждают наличие СВ, а 3—4 балла соответствуют зоне неопределенности (пред-СВ). Шкала-СВ включает в себя более частную шкалу полуколичественной оценки SIR, а именно шкалу уровней системной реактивности (шкала-УР, 0—5 баллов), на основе определения в плазме крови концентраций IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α, PCT (табл. 1) [10]. В настоящее время PCT широко используется в качестве дополнительного критерия сепсиса, но этот показатель неспецифичен к инфекции [10] и может использоваться для оценки SIR неинфекционной природы, включая ICH [11]. Для расчета шкалы-СВ к значениям шкалы-УР прибавляли наличие дополнительных феноменов СВ (по 1 баллу за каждый): 1) наличие дистресс-реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (критерий — концентрация кортизола >1380 нмоль/л или <100 нмоль/л, норма 50—690 нмоль/л); 2) наличие внутрисосудистой коагуляции крови (стандартный критерий шкалы-СВ — концентрация D-димеров >500 нг/мл, норма <250 нг/мл), что позволяет анализировать феномен микротромбообразования (феномен ДВС), являющийся одним из признаков СВ. Некоторые дополнительные критерии ДВС синдрома (фибриноген крови, протромбиновое время) определялись только у отдельных пациентов. 3) ПОН (по данным шкалы SOFA этот феномен был в наличии у всех пациентов ICH по критерию включения); 4) наличие феномена тканевого повреждения (критерий — концентрация миоглобина >800 нг/мл, норма ≤25 нг/мл и/или концентрация тропонина I ≥0,2 нг/мл при отсутствии признаков инфаркта миокарда, норма <0,05 нг/мл). Таким образом, все показатели шкалы-СВ (кроме ПОН) определялись стандартным иммуноферментным методом. При этом шкала-СВ и шкала-УР больше предназначены для оценки вероятности развития СВ у отдельных пациентов и частотного анализа УР, СВ и пред-СВ при межгрупповом сравнении. Для иных статистических межгрупповых различий в выраженности SIR использовалась шкала-КР (коэффициента реактивности) (0—16 баллов), которая является более детальной производной шкалы-УР (см. табл. 1). Статистические исследования проводили с использованием программы Statistica v.6.0 («StatSoft Inc.», США). Распределение данных в группах в целом не было нормальным (согласно соблюдения критерия Шапиро—Уилка, проверки на симметрию и эксцесс), поэтому в работе использовались непараметрические методы оценки и представления данных (табл. 2).

Таблица. 1. Расчет интегральных показателей системного воспалительного ответа — шкалы-КР и шкалы-УР

Table 1. Calculation of integral indicators of the systemic inflammatory response — scales-CR and scales-RL

Примечание. Значения шкалы-КР (коэффициента реактивности) в баллах — суммация трех наибольших значений ИИР из пяти (пригодна для межгруппового анализа выраженности SIR). Значения шкалы уровней системной реактивности (УР) для индивидуальной оценки выраженности системного воспалительного ответа у конкретных пациентов: УР-0 (КР от 0 до 1 балла), УР-1 (КР 2—4 балла), УР-2 (КР 5—7 баллов), УР-3 (КР 8—10 баллов), УР-4 (КР 11—13 баллов), УР-5 (КР 14—16 баллов). ¹ — для используемого метода.

Note. The values of the scale — CR (reactivity coefficient) in points — the summation of the three highest values of the RI out of five (suitable for intergroup analysis of the severity of SIR). The values of the scale of levels of systemic reactivity (RL) for an individual assessment of the severity of the systemic inflammatory response in specific patients: RL-0 (CR from 0 to 1 point), RL-1 (CR 2—4 points), RL-2 (CR 5 —7 points), RL-3 (CR 8—10 points), RL-4 (CR 11—13 points), RL-5 (CR 14—16 points). 1 — for the method used. CR — reactivity coefficient, RL — level of systemic reactivity, RI — individual reactivity indices, PCT — procalcitonin, SIR — systemic inflammatory response.

Таблица 2. Данные статистического анализа межгрупповых различий исследуемых показателей СВ

Table 2. Data from a statistical analysis of intergroup differences in the studied indicators of systemic inflammation

Примечание. ВМК без/с НЭМК – геморрагический инсульт без/с неэффективным кровоснабжением мозга, в скобках номера групп – указаны при достоверности отличий между соответствующими группами. Данные представлены в формате Me (Q₂₅—Q₇₅) – медиана и межквартильный размах. Уровень значимости: p_k-w (Kruskal—Wallis one-way analysis of variance) p<0,017 (между тремя несвязанными группами — 1/2A/3A и 1/2B/3B); p_w (Wilcoxon signed-rank test) p<0,05 (между связанными группами в различные сроки наблюдения – 2A/2B и 3A/3B); p_w-w (Wald-Wolfowitz test) p<0,05 (попарно между несвязанными группами в одни и те же сроки наблюдения – 2A/3A и 2B/3B)

Note. ICH without / with inefficient brain blood flow — hemorrhagic stroke without / with poor blood supply to the brain, group numbers are indicated in parentheses if there are significant differences between the respective groups. The data are presented in the format: Me (Q₂₅—Q₇₅) - median and interquartile range. Significance level: p_k-w (Kruskal-Wallis one-way analysis of variance) p<0,017 (between three unrelated groups - 1/2A/3A and 1/2B/3B); p_w (Wilcoxon signed-rank test) p<0,05 (between related groups at different observation times – 2A/2B and 3A/3B); p_w-w (Wald-Wolfowitz test) p<0,05 (pairwise between unrelated groups at the same observation time – 2A/3A and 2B/3B). ICH – intracerebral hemorrhage. SOFA – Sequential Organ Failure Assessment

Результаты

По большинству эмпирических показателей СВ пациенты с ICH отличаются от контрольной группы (табл. 2). В существенно меньшей степени это касается группы ВМК с НЭМК на 1—3-и сутки (группа №3А), у которой признаки SIR и показатели других феноменов СВ (кроме ПОН) выражены незначительно. Более принципиальное значение, по нашему мнению, имеет анализ интегральных и частотных показателей, представленный в табл. 3. Этот анализ позволяет дать целостную оценку патогенетической роли СВ в рассматриваемых группах. Так, в группах ВМК без НЭМК все пациенты находятся в зоне СВ или пред-СВ. При этом на 5—8-е сутки исследования признаки СВ (шкала-СВ ≥5 баллов) выявляются у ²/₃ пациентов. Можно также отметить, что в этих группах признаки коагулопатии (концентрация D-димеров >500 нг/мл) выявляются в 100%. Напротив, у пациентов ВМК с НЭМК признаки СВ и пред-СВ на 1—3-и сутки не регистрируются, а на 5—8-е сутки — выявляются только в 9,1% для каждого из них (см. табл. 3). Также у этих пациентов не регистрируются признаки коагулопатии на 1—3-и сутки, а на 5—8-е сутки — только у 9,1%.

Таблица 3. Частотный анализ (в %) критериев СВ в исследуемых группах пациентов

Table 3. Frequency analysis of criteria for systemic inflammation in the studied groups of patients (in%)

Примечание. В скобках указаны группы, достоверно отличающиеся от соответствующей группы по критерию χ² (p<0,05).

Note. Groups in parentheses indicate significant differences in the criterion from the corresponding group χ² (p<0,05). MOF – multiple organ failure, SI – systemic inflammation.

Обсуждение

В своих предыдущих публикациях мы обосновывали ключевую роль системного воспаления в патогенезе критических состояний и летальных исходов при сепсисе, острой травме, массивной акушерской кровопотере и некоторых других критических состояниях человека [5, 9, 10]. При этом вероятность развития СВ максимальна в 1-е сутки нахождения в палатах интенсивной терапии, а на 5—8-е сутки эта вероятность снижается, но критичность для жизни развития СВ в эти сроки возрастает. Отличительной особенностью развития СВ при ВМК без НЭМК является повышенная вероятность развития СВ в более поздние сроки (на 5—8-е сутки), а также низкая вероятность гиперергического развития SIR (УР 4—5 баллов). Напротив, вклад СВ в критичность состояния у пациентов с ВМК с НЭМК на 1—3-и сутки процесса, по нашим критериям, не отмечается, а на 5—8-е — регистрируется только у небольшой части пациентов. Дать однозначный ответ на вопрос, в чем причина этих очевидных различий между группами без НЭМК и с НЭМК, в настоящее время нельзя. Однако наш многолетний опыт изучения проблемы СВ как общепатологического процесса позволяет прийти к следующему предварительному заключению. Развитие СВ связано с поступлением в кровоток существенных количеств микробных антигенов, продуктов тканевого распада, некоторых иных флогогенных факторов или с изменением ключевых для развития клеточного стресса параметров гомеостаза, например выраженной гипоксией или гиповолемией в системе кровообращения [5]. По-видимому, у пациентов с НЭМК более важное значение для индукции СВ имеет замедление или даже блокада поступления продуктов тканевого распада из мозга, а не выпадение функций этого органа. Именно блокадой поступления продуктов тканевого распада можно объяснить невыраженность коагулопатии у этих пациентов. В тех 3 случаях, когда перфузия мозга возобновилась на 5—8-е сутки, были зафиксированы критерии СВ (шкала-СВ ≥5 баллов) и очевидные признаки коагулопатии (концентрация D-димеров >1000 нг/мл). Наверное, именно низкая вероятность развития СВ позволяет использовать органы пациентов с СМ для их трансплантации, поскольку одними из проявлений СВ являются нарушение микроциркуляции и повреждение практически всех жизненно важных внутренних органов.

Выводы

1. Критические состояния при тяжелом ВМК обусловлены СВ или пограничными состояниями этого процесса.

2. В условиях отсутствия эффективного кровоснабжения мозга СВ при этих заболеваниях практически не развивается на 1—3-и сутки от возникновения геморрагического инсульта, а на 5—8-е сутки СВ и коагулопатия регистрируются только у отдельных пациентов.

Работа выполнена в рамках госзадания ИИФ УрО РАН (регистрационный номер НИОКТР №АААА-А18-118020590108-7). Источник финансирования не определял структуру исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных, а также принятие решения опубликовать полученные результаты.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.