Рассеянный склероз (РС) — хроническое заболевание центральной нервной системы, в основе которого лежат аутоиммунные и воспалительные реакции, приводящие к нейродегенеративным изменениям. По данным ВОЗ, РС является основной причиной стойкой инвалидизации лиц молодого трудоспособного возраста, так как дебют заболевания в большинстве случаев приходится на возраст от 18 до 45 лет [1, 5].

В 1993 г. у пациентов с РС было одобрено использование рекомбинантного человеческого интерферона — β-интерферона-1b (β-ИФН-1b, торговое название — бетаферон). К настоящему времени эффективность β-ИФН-1b доказана у больных с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим течением РС [20]. Современные препараты для лечения РС относятся к категории дорогостоящих, их применение требует больших затрат из государственного бюджета. В связи с этим, актуально внедрение в практику биоаналогов (biosimilar), в том числе отечественных, не уступающих по эффективности, переносимости и безопасности оригинальному препарату, у которого закончился срок патентной защиты. С учетом того, что в соответствии с рекомендациями Европейского агентства по лекарственным препаратам, терапевтическая эквивалентность биоаналога может считаться доказанной при проведении комплекса физико-химических, доклинических и клинических исследований на относительно небольшой выборке пациентов, был разработан протокол клинического исследования для определения терапевтической эквивалентности двух препаратов β-ИФН-1b: российского препарата инфибета (производство компании «Генериум») и зарегистрированного в 2009 г. FDA биоаналога оригинального бетаферона — препарата экставиа (производство компании «Новартис»).

Данное клиническое исследование являлось контролируемым рандомизированным многоцентровым открытым, проводимым в параллельных группах. Для сохранения объективности оценки основных параметров исследования участвовали два врача — лечащий и оценивающий, которые не могли выполнять функции друг друга. Лечащий врач контролировал все аспекты лечения, включая лечение обострений. Оценивающий врач проводил оценку неврологического состояния больного при помощи специальных шкал EDSS и MSFC (по степени инвалидности), но не имел доступа к медицинским картам пациентов и не был осведомлен о проводимом лечении. Во время всего периода проведения исследования оценивающий врач не обсуждал с пациентом или лечащим врачом вопросы, связанные с патогенетическим лечением. Лечащий и оценивающий врачи не имели доступа к данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), которая проводилась и оценивалась специалистами отделения лучевой диагностики Научного центра неврологии РАМН. В соответствии с протоколом, лечащий врач получал информацию только о каких-либо нарушениях, не связанных с РС.

Основными критериями включения пациентов в исследование были: достоверный диагноз ремиттирующего или вторично-прогрессирующего с обострениями РС (согласно критериям МакДональда 2005 г.); возраст от 18 до 55 лет; балл по шкале EDSS не более 5,5; наличие хотя бы одного обострения за предшествующий год. Пациенты включались в исследование только после подписания ими формы информированного согласия.

Распределение больных в группы лечения препаратами инфибета и экставиа производилось с помощью таблицы случайных чисел с использованием технологии блочной рандомизации. Соотношение числа пациентов в группах лечения препаратами инфибета и экставиа составило 3:1. Всего в исследование было включены 130 больных РС, которым ранее не проводилась терапия препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), и у которых недавно отмечалась активность заболевания, из них 100 пациентов вошли в основную группу (лечение инфибетой) и 30 — в группу сравнения (экставиа). При включении в исследование статистически значимых различий межу группами по клинико-демографическим показателям, в том числе тяжести и количеству обострений РС, а также МРТ-данным не было (табл. 1).

Таблица1

Подкожные инъекции инфибета (в основной группе) и экставиа (в группе сравнения) выполнялись пациентам на протяжении всего исследования в дозе 250 мкг через день. В начале исследования проводилась титрация дозы. Увеличение дозы β-ИФН-1b выполнялось в соответствии с инструкцией по его применению: 25% от полной дозы в течение 1-й нед, 50% — в течение 2-й нед, 75% — в течение 3-й нед и в полной дозе, начиная с 4-й нед. В ходе данного исследования не применялось дополнительное иммуномодулирующее лечение РС, за исключением глюкокортикостероидов для купирования обострений и препаратов с симптоматическим действием. Длительность исследования составила 48 нед.

В течение всего периода наблюдения пациентам проводились следующие исследования: 1) физикальное обследование — при скрининге, в день рандомизации, через 12, 24, 36 и 48 нед; 2) МРТ головного мозга — в день рандомизации, через 24 и 48 нед (подсчет количества очагов; объема очагов на Т2-взвешенных изображениях и во FLAIR-режиме; определение количества активных очагов на Т1-взвешенных изображениях с использованием парентерального контраста на основе гадолиниума — Gd+Т1 очагов); 3) обследование по шкалам EDSS, MSFС — при скрининге, в день рандомизации, через 12, 24, 36 и 48 нед; 4) обследование по шкале депрессии Бека — при скрининге и через 12, 24, 36 и 48 нед; 4) обследование по опроснику MSTCQ — удовлетворенности пациента от лечения ПИТРС — проводилось с 4-й недели и на каждом визите до конца исследования; 5) общий анализ крови, общий анализ мочи и биохимический анализ крови проводились на скрининговом визите и на всех последующих визитах, начиная с 4-й недели; 6) электрокардиография проводилась в день рандомизации и на заключительном визите через 48 нед; 7) исследование уровня гормонов щитовидной железы в крови проводилось на скрининговом визите и через 48 нед.

Эффективность терапии оценивали: 1) по среднегодовой частоте обострений; 2) по динамике изменения индекса по шкалам EDSS и MSFC с определением времени до появления стойкой инвалидности; 3) на основании динамики результатов МРТ; 4) по изменению показателя удовлетворенности результатами лечения по опроснику SFMPQ. С целью контроля безопасности и переносимости лечения в обеих группах оценивали наличие причинно-следственной связи нежелательных явлений (НЯ) с исследуемым препаратом, общее число НЯ, в том числе серьезных.

Статистический анализ выполнялся в независимой статистической лаборатории с помощью программы SPSS, версия 17.0. Данные представлены как М±σ. Применяли метод дисперсионного анализа с повторяющимися измерениями ANOVA. В случае, если метод ANOVA выявлял статистически значимую динамику значений показателя, последующие парные статистические сравнения проводились для сопоставления изменений показателя между группами (критерий Стьюдента или критерий Уилкоксона—Манна—Уитни), а также внутри групп для анализа изменений показателя на визитах по отношению к значениям при скрининге (парный критерий Стьюдента или критерий знаковых рангов Уилкоксона для парных сравнений).

Все начавшие исследование пациенты — 100 в основной группе и 30 в группе сравнения — были включены в анализ безопасности. На разных сроках преждевременно закончили исследовании 22 пациента (20 из основной группы и 2 из группы сравнения) по разным причинам, но данные 14 из них были включены в анализ по соответствующим временным точкам. Полностью исключены были данные лишь 8 выбывших больных основной группы, так как относительно них отсутствовали предусмотренные протоколом оценки эффективности после начала терапии (выбыли на очень ранних сроках в связи с отзывом информированного согласия). Таким образом, в анализ эффективности были включены 122 пациента (92 — в основной группе, 30 — в группе сравнения)

Динамика показателей инвалидности. В обеих группах отмечена стабилизация тяжести РС с тенденцией к снижению балла по шкале EDSS. В группе пациентов, получавших инфибету в течение 48 нед, средний балл по EDSS уменьшился с 2,50±1,08 до 2,48±1,18, в группе пациентов, получавших экставию, он уменьшился с 2,47±1,04 до 2,17±0,74 балла. При оценке показателей MSFC в обеих группах также выявлена достоверная положительная динамика (р<0,05): в основной группе средний балл увеличился с 0,105±0,75 до 0,25±0,82, в группе сравнения — с 0,105±0,71 до 0,48±0,48 балла.

С целью оценки пациентом удовлетворенности от проводимого лечения ПИТРС использовали опросник MSTCQ, по всем субшкалам которого в обеих группах пациентов было отмечено улучшение показателей на фоне терапии (табл. 2).

Таблица2

]]>

Динамика частоты обострений. Из включенных в заключительный анализ 92 больных основной группы в течение 1 года на фоне лечения развилось 36 обострений у 30 (32,6%) пациентов, т.е. у 62 больных в данной группе обострений за год зафиксировано не было. Из 30 пациентов группы сравнения в течение 1 года на фоне лечения было зафиксировано 11 обострений у 6 (20,0%) пациентов, у 24 больных обострений не отмечалось. Различия между двумя группами пациентов не были статистически значимыми, что свидетельствует об одинаковой вероятности течения заболевания без обострений в обеих группах. В группе инфибетой показатель частоты обострений снизился за год терапии с 1,5 до 0,4, а в группе экставиа — с 1,4 до 0,37, т.е. отмечена достоверная (р=0,034) однонаправленная положительная динамика в обеих группах (рис. 1).

Рис. 1. Динамика средней частоты обострений на фоне годового лечения.

]]>

Динамика показателей МРТ. В группе инфибеты среднее количество очагов Gd+Т1 за год терапии уменьшилось с 2,64±5,15 до 1,42±4,18 (р<0,05), в группе экставиа — с 1,8±3,82 до 0,89±2,62 (р>0,05) (рис. 2).

Рис. 2. Динамика среднего количества очагов Gd+Т1.

]]>

Примечание. * — отличие от показателя до начала лечения с р<0,05.

Среднее количество очагов повышенной интенсивности на Т2-взвешенных изображениях (Т2-очаги) за год лечения в группе инфибеты изменилось с 119,64±78,57 до 122,27±81,35, а в группе экставиа — с 136,30±80,99 до 140,01±82,45, межгрупповые различия были недостоверны. При анализе показателя объема Т2-очагов в динамике на фоне терапии как в основной группе, так и в группе сравнения отмечена неизменность их среднего объема. Отмечено увеличение среднего количества очагов в режиме FLAIR — с 114,62±76,65 до 118,05±79,78 в группе инфибеты, и со 131,90±78,52 до 136,21±79,76 в группе экставии, что также указывает на однонаправленность процесса в обеих группах. В основной группе отличие в среднем количестве и среднем объеме Т2-очагов, а также очагов в режиме FLAIR имело пограничную статистическую достоверность при использовании критерия знаковых рангов Уилкоксона.

Динамика результатов по опроснику SFMPQ. Для отслеживания «количественной» оценки субъективного восприятия лечения применялся опросник SFMPQ. Значимой динамики показателя между визитами в течение исследования выявлено не было. Однако к концу исследования, а именно к 48-й неделе лечения отмечены следующие изменения показателя интенсивности боли между исследуемыми группами: в основной группе отмечено изменение данного показателя с 0,43±0,98 до 0,32±0,78 балла, а в группе препарата сравнения — с 0,25±0,61 до 0,65±0,78 балла соответственно. Динамика данных значений разнонаправленная, достигающая статистически значимых различий к 48-й неделе лечения (р<0,05).

Безопасность и переносимость. Курсовое лечение препаратами β-ИФН-1b сопровождается ожидаемыми побочными (нежелательными) проявлениями. За многие годы разработан алгоритм ведения пациентов для купирования этих НЯ [3]. Всего за период исследования было зарегистрировано 481 НЯ: 368 — в основной группе (в среднем 3,68 НЯ у каждого больного) и 113 — в группе сравнения (в среднем 3,77 НЯ у каждого больного). Из них 304 были расценены как связанные с препаратом (234 — в основной группе, 70 — в группе сравнения). Серьезных событий, которые, по мнению исследователей, имели сомнительную связь с применением исследуемого препарата, было 4: пневмония, потребовавшая госпитализации; эндометриома левого яичника и спаечный процесс в малом тазу., по поводу чего пациентка была госпитализирована для планового хирургического лечения; закрытая черепно-мозговая травма, сотрясение головного мозга; острый цистит, по поводу которого больной был госпитализирован. Также зарегистрировано одно серьезное событие, не связанное с применяемым препаратом (криминальный случай).

Наиболее частыми НЯ, связанными с приемом препаратов, были: гриппоподобные реакции (64% в основной группе и 60% в группе сравнения), местные реакции (52 и 40% соответственно), изменения лабораторных показателей (22 и 26,7% соответственно) — чаще всего повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ). В большинстве случаев НЯ были расценены как легкие или умеренные. Время, частота возникновения и интенсивность этих НЯ была сопоставимой в обеих исследуемых группах.

Известно, что курс β-ИФН-1b не вызывает депрессивных состояний, но может усиливать уже имеющиеся проявления депрессии [19, 23]. Наличие депрессивных расстройств (более 29 баллов по шкале Бека) было одним из критериев невключения пациента в данное исследование. Одни пациент был исключен из исследования, так как балл по шкале Бека в ходе лечения увеличился до 29 баллов при исходном уровне в 18 баллов. В группе инфибеты к концу исследования отмечалось достоверное (р<0,05) уменьшение выраженности депрессивных расстройств с 7,6±6,4 до 6,1±7,08 балла по шкале Бека, аналогичные данные были получены и в группе сравнения (8,4±6,8 и 4,7±3,04 балла соответственно, р<0,05).

Учитывая идентичность химической структуры (аминокислотной последовательности), биологической активности и токсикологических характеристик препаратов инфибета и экставиа, был разработан протокол сравнительного клинического исследования для определения терапевтической эквивалентности данных препаратов. Полученные результаты свидетельствуют, что в этой относительно небольшой выборке (122 пациента) препарат инфибета не уступал экставиа по выбранным основным показателям эффективности, безопасности и переносимости.

Полученные данные о снижении риска обострений РС на фоне применения препаратов инфибета и экставиа соответствуют данным других многоцентровых клинических исследований без плацебо по применению β-ИФН-1b. Так, в исследовании INCOMIN [7] в течение первых 6 мес число пациентов без обострений составило 74%. Тем не менее, как в основной, так и в контрольной группе, у части пациентов обострения развивались и на фоне терапии. Возникновение обострений у этой категории больных может свидетельствовать о наличии у них резистентности к терапии препаратами β-ИФН-1b, в частности, из-за выработки нейтрализующих антител, что описано и в отношении других препаратов этой фармакологической группы.

Отмеченное отсутствие в данной выборке больных РС динамики балла по шкале EDSS также соответствует регистрационным данным оригинального препарата β-ИФН-1b [11, 15]. Это может быть связано с тем, что снижение активности аутоиммунного воспаления при использовании препаратов данной группы полностью не останавливает нейродегенеративный процесс, и нарастание инвалидности может сохраняться, но в меньшей степени, чем до лечения. Поэтому продолжается поиск новых лекарственных средств, позволяющих влиять на нейродегенеративную составляющую патологического процесса при РС.

В ходе исследования было выявлено статистически достоверное уменьшение среднего числа и объема очагов, накапливающих парамагнитный контраст на Т1-взвешенных изображениях (Gd+Т1). Динамика Gd+Т1 очагов является чувствительным методом для объективизации активности воспалительного процесса и служит маркером повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера во время активной демиелинизации. Выявленные изменения на МРТ подтверждают позитивную клиническую динамику при использовании препаратов β-ИФН-1b в виде снижения частоты обострений.

Патоморфологическим субстратом РС является процесс демиелинизации, проявляющийся на МРТ увеличением количества и объема очагов демиелинизации в режимах Т2-взвешенных изображений и FLAIR. В ходе проведенного исследования во время курса β-ИФН-1b отмечено увеличение среднего числа и объема очагов в данных режимах, что соответствует литературным данным [9, 12, 17, 21]. Например, в ходе плацебо-контролируемого многоцентрового исследования у больных вторично-прогрессирующим РС, было выявлено увеличение очагов в Т2-режиме по сравнению с исходными данными на 0,4% при использовании β-ИФН-1b [11, 24]. Это может быть связано как с возможно лучшей визуализацией уже имеющихся очагов, так и с сохраняющейся активностью нейродегенеративного процесса. Таким образом, результаты МРТ в настоящем исследовании не противоречат имеющимся данным об изменениях МРТ при РС, в том числе полученным в других исследованиях [6, 8, 14, 26].

Зарегистрированные в ходе исследования НЯ при применении инфибеты соответствовали НЯ, характерным для других препаратов β-ИФН-1b. Из них наиболее частыми НЯ были гриппоподобный синдром и кожные реакции в местах инъекций, заведомо связанные с применением препаратов инфибета и экставиа. Частота развития гриппоподобной симптоматики при применении β-ИФН-1b, по данным литературы, составляет от 41 до 57%. С течением времени, примерно в первые 3 мес терапии, выраженность данного НЯ уменьшается [13, 16]. Тем не менее, в ряде случаев длительность гриппоподобного синдрома может достигать 2 лет терапии препаратами β-ИФН-1b [12]. Гриппоподобный синдром чаще встречается у лиц молодого возраста и женщин; для его купирования успешно применяют нестероидные противовоспалительные препараты, а при выраженном гриппоподобном синдроме рекомендуется более длительное титрование дозы [4, 8, 11, 13, 18, 20, 25].

По литературным данным, частота местных реакций при применении β-ИФН-1b колеблется от 50 до 78% [10, 11, 16, 18, 22]. Выраженность местных реакций во многом зависит от точности соблюдения правил хранения препарата и техники проведения инъекций, соблюдения правил асептики и антисептики. Немаловажное значение при этом имеет обучение больных технике проведения инъекций.

Выявленные в ходе исследования изменения лабораторных данных — снижение числа тромбоцитов и лейкоцитов и повышение активности печеночных ферментов — типичные побочные эффекты терапии β-ИФН-1b, имеющие транзиторный характер, и, как правило, нормализующиеся к 3—4-му месяцу терапии [13, 16]. В данном клиническом исследовании подобные НЯ в обеих исследуемых группах не имели статистически значимых отличий. В настоящее время для отслеживания функции печени на фоне терапии β-ИФН-1b в связи с их гепатотоксичностью существуют рекомендации, разработанные производителями оригинального препарата и FDA: оценка функции печени через 1, 3 и 6 мес лечения, а далее при длительном использовании β-ИФН-1b — каждые 6 мес. При одновременном увеличении активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфотазы, повышении концентрации билирубина необходимо прекратить применение препарата [4]. Определены допустимые пределы изменений лабораторных показателей на фоне терапии β-ИФН-1b [25]. При нормализации показателей введение препарата следует возобновить, однако при этом следует начинать с 25% от рекомендуемой дозы с постепенным возвращением к прежней дозе [2].

Таким образом, на основании полученных в завершенном клиническом исследовании данных можно сделать вывод, что препараты β-ИФН-1b инфибета и экставиа в данной выборке пациентов не имели существенных различий ни по одному из выбранных параметров эффективности, переносимости и безопасности. В то же время, экономическая и социальная значимость внедрения более доступных по цене, но не уступающих в отношении эффективности, безопасности и переносимости отечественных биоаналогов β-ИФН-1b в настоящее время не вызывает сомнений.

Благодарность: авторы выражают благодарность ведущему научному сотруднику НИИ физико-химической медицины ФМБА России, д.б.н. И.Б. Бондаревой за помощь в статистической обработке данных клинического исследования и подготовке статьи.