Болезнь Паркинсона (БП) характеризуется длительной, многолетней латентной стадией, на протяжении которой нарастающая гибель нейронов не сопровождается появлением отчетливой двигательной симптоматики [1—3]. Среди механизмов нейропластичности, препятствующих клинической реализации болезни, ведущее значение придается изменению активности ряда трансмиттерных систем головного мозга, повышению экспрессии стриатных рецепторов, многоуровневым нейросетевым перестройкам, действию молекулярно-генетических модификаторов и др. [4].

α-Синуклеиновые агрегаты и тельца/невриты Леви на наиболее раннем этапе БП появляются не в дофаминпродуцирующих нейронах черной субстанции, а в обонятельных луковицах, нейронах дорсального ядра блуждающего нерва, ядрах шва и ретикулярной формации. Лишь позднее патологический процесс распространяется на средний мозг и далее, на базальные отделы переднего мозга, мезокортекс и кору больших полушарий [5]. Более того, в латентном периоде БП четкие нейродегенеративные изменения «паркинсонического» характера выявляются в периферических вегетативных нейронах — клетках мейсснерова и ауэрбахова сплетений, дистальных симпатических терминалях, нейронах надпочечников, слюнных желез, кожи. Таким образом, БП представляет собой системную синуклеинопатию, которая на протяжении длительного времени может проявляться совокупностью следующих премоторных симптомов [1, 6, 7]: сенсорных (снижение обоняния, нарушение цветового зрения, болевой синдром); вегетативных (констипация, эректильная дисфункция, симпатическая денервация миокарда и др.); нервно-психических (нарушение поведения в фазе быстрого сна, депрессия и др.).

Перечисленные проявления могут иметь место задолго до постановки диагноза БП, в некоторых случаях за 15—25 лет. В то же время конверсия премоторной стадии в моторную (двигательная) знаменует гибель не менее 60% нигральных нейронов, что означает уже существование весьма серьезной патологии [1, 3, 4, 8]. Поэтому возможности нейропротекции должны быть максимально использованы именно в латентной стадии БП, а идентификация лиц с высоким риском манифестации БП становится весьма актуальной проблемой. По сути речь идет о существовании на этапе «предболезни» достаточно длительного (несколько десятилетий) терапевтического окна, и для его эффективного использования требуется разработка и валидация надежных прижизненных биомаркеров БП — нейровизуализационных, нейрофизиологических, молекулярно-патохимических.

Стратегия популяционного скрининга лиц с высоким риском развития БП в настоящее время базируется на применении премоторных биомаркеров [9, 10]. Их поиск активно ведется с применением различных шкал и инструментальных методов, которые уже зарекомендовали себя в идентификации немоторных симптомов у пациентов с клинически диагностированной Б.П. При Б.П. показана диагностическая значимость изотопной сцинтиграфии сердца, полисомнографии, оптической когерентной томографии, исследования цветовых вызванных потенциалов, саккадометрии, количественной ольфактометрии, а также разнообразных шкал, выявляющих характерные висцерально-вегетативные, диссомнические, сенсорные, эмоционально-аффективные и другие нарушения немоторного ряда [3, 7, 9, 11—15]. Появились работы, связанные с оценкой динамики этих нарушений по мере прогрессирования БП, а также с применением комбинации нескольких биомаркеров для увеличения их диагностической точности при дифференцировании БП со сходными нейродегенеративными заболеваниями [15—18]. Однако потенциал этих биомаркеров в диагностике латентной стадии БП пока не изучен.

К важнейшим доказанным биомаркерам высокого риска развития БП относят феномен гиперэхогенности черной субстанции (ГЧС), выявляемой в результате избыточного накопления железа в данном отделе мозга с помощью транскраниальной сонографии (ТКС) практически у всех больных БП [19]. Феномен ГЧС определяется уже в латентной стадии заболевания и не меняется при прогрессировании симптоматики, оставаясь стабильным показателем нигрального «неблагополучия» [20—22]. Еще одним очевидным биомаркером и самостоятельным фактором риска БП является генетика — носительство мутаций в генах паркинсонизма (SNCA, PRKN, PINK1, DJ-1, LRRK2, GBA и др.) и отягощенный семейный анамнез по паркинсонизму [23—25].

Вероятность развития БП связана с демографическими характеристиками, образом жизни, условиями среды обитания, сопутствующей патологией. Так, например, на модификацию степени риска БП могут влиять контакт с пести- и гербицидами, проживание в сельской местности, повторные черепно-мозговые травмы, курение, употребление кофе, прием нестероидных противовоспалительных средств, наличие артериальной гипертонии, высокий уровень мочевой кислоты и т. д. [26]. Однако информативность этих характеристик в качестве биомаркеров риска для скринингового отбора лиц с латентной (премоторная) стадией БП требует уточнения.

В последние 2—3 года появились первые публикации о скрининговых программах, реализуемых в нескольких странах и направленных на выявление лиц с высоким риском развития Б.П. Представлены предварительные результаты по ряду из них (PRIPS, PARS, ASAP, TREND, HAAS, PMPP), но эти данные нуждаются в дальнейшем подтверждении [2, 3, 27, 28]. Пока нет точного ответа на вопрос, какие из премоторных биомаркеров наиболее информативны и применимы для широкого популяционного скрининга.

Мы представляем первые результаты российского исследования по выявлению лиц с высоким риском развития Б.П. Основной целью этого проспективного обсервационного исследования является разработка оптимального алгоритма идентификации пациентов с латентной стадией нейродегенеративного процесса «паркинсонического» типа в российской популяции. Для его обозначения предложен акроним ПАРКИНЛАР (ПАРКИНсонизм, ЛАтентная стадия, Россия).

Цель исследования — разработка оптимального алгоритма идентификации пациентов с латентной стадией нейродегенеративного процесса «паркинсонического» типа в российской популяции.

Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе для формирования группы «первичного риска» БП были использованы два подхода: 1) поиск феномена ГЧС в рамках скрининга общей популяции; 2) поиск асимптомных носителей «паркинсонических» мутаций среди родственников пациентов с БП.

Оба указанных биомаркера являются достоверно ассоциированными с повышенным риском БП и рассматривались в качестве ведущих «первичных» биомаркеров.

Для выявления лиц с ГЧС были обследованы 193 неврологически здоровых человека, 104 мужчины и 89 женщин (средний возраст — 52,4±13,7 года), имеющие удовлетворительные височные окна для проведения ультразвукового исследования. Для выявления клинически здоровых лиц с мутациями в генах LRRK2, PARK2 и GBA первоначально был обследован 421 больной с установленным диагнозом БП (средний возраст — 57,6±11,7 года, соотношение мужчин и женщин — 173/248), после чего в семьях с найденными мутациями проводился ДНК-анализ у родственников первой и второй степени родства. При обнаружении ГЧС либо выявлении «паркинсонической» мутации соответствующие клинически здоровые лица включались в группу «первичного риска» БП для проведения второго этапа исследования.

Контрольную группу составили лица без ГЧС, у которых в последующем также было подтверждено отсутствие семейного анамнеза по БП и мутаций в исследуемых генах с помощью ДНК-диагностики.

На втором этапе в сформированной группе первичного риска и контроле проводился поиск «вторичных» («малые») биомаркеров Б.П. Для этой цели проводилось дополнительное комплексное обследование, включавшее тщательный неврологический осмотр с оценкой по моторной подшкале унифицированной рейтинговой шкалы БП (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS); оценку по шкале немоторных симптомов БП (Non-Motor Symptom Assessment Scale for Parkinson’s Disease, NMSS); анализ траектории движений глаз в координированном тесте «глаз-голова-рука»; количественную ольфактометрию с помощью Sniffin’ Sticks-теста; исследование цветовых зрительных вызванных потенциалов.

По результатам каждого обследования определялось, есть ли у испытуемого значимые отклонения, которые можно отнести к разряду патологических, использовалась бинарная характеристика результатов обследования.

Транскраниальная сонография. Методику ТКС выполняли на ультразвуковом сканере Logiq 9 (фирмы GE, США) в В-режиме. Исследование структур головного мозга проводили фазированным секторным датчиком с частотой 2,5 МГц через височное ультразвуковое окно с двух сторон в аксиальной плоскости сканирования на уровне среднего мозга. В случае обнаружения ГЧС гиперэхогенную область обводили курсором вручную с последующим автоматическим расчетом площади. Патологической считалась площадь гиперэхогенности ≥20 мм² хотя бы с одной стороны [19].

ДНК-диагностика. С помощью молекулярно-генетических методов исследовались три гена, ассоциированных с БП, —PARK2, LRRK2 и GBA. Образцы геномной ДНК выделяли из цельной крови с помощью набора для выделения Wizard Genomic DNA Purification Kit (Promega, Cat.#A1125). Наличие экзонных перестроек (делеции и дупликации) гена PARK2 оценивали с помощью анализа дозы гена методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени. Скрининг мажорных мутаций в генах LRRK2 (G2019S) и GBA (N370S) проводили методом мультиплексной ПЦР в режиме реального времени. Поиск мажорной мутации L444P в гене GBA осуществляли стандартным методом анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов.

Количественная ольфактометрия. Для оценки обонятельных нарушений использовался расширенный Sniffin’ Sticks-тест («Burghart Medizintechnik», Германия). В тесте исследовались три параметра — порог обоняния, дискриминация и идентификация запахов. Порог определялся с помощью 16 триплетов фломастеров с возрастающей концентрацией запаха н-бутанола, при этом в каждом триплете лишь один фломастер из трех обладал запахом. Дискриминация также исследовалась с помощью 16 триплетов фломастеров, в триплете необходимо было определить один запах, отличающийся от остальных двух. Идентификация определялась по 16 запахам, каждый из которых необходимо было правильно сопоставить с одним из четырех предложенных вариантов наименований. Патологическими считались значения порога <4 баллов, дискриминации <10, идентификации <12 [11]. Наличие хотя бы одной патологической характеристики из трех расценивалось как биомаркер риска БП по данным ольфактометрии.

Цветовые зрительные вызванные потенциалы. Цветовые зрительные вызванные потенциалы на реверсивный паттерн исследовались на приборе НейроМВП («Нейрософт», Иваново). В отличие от стандартной методики в работе использовался высокий контраст не черных и белых, а черных и зеленых клеток с размером ячейки паттерна 50 мин — как более подверженный изменениям при Б.П. Главным исследуемым параметром была выбрана латентность пика Р100, патологическими считались значения латентности ≥110 мс [12]. Превышение данной величины хотя бы с одной стороны расценивалось как биомаркер риска БП по данным цветовых вызванных потенциалов.

Анализ траектории движений глаз в координированном тесте. Нейрофизиологическое исследование движений глаз проводили на программно-аппаратном комплексе Взор [29]. Применяли координированный тест, в котором необходимо было совершить координированное движение глаз, головы и руки — перевод курсора от центральной мишени к периферической на 40°, по 20—25 движений в каждую сторону. При этом анализировали три основные характеристики: латентный период движений глаз, их длительность и процент многоступенчатых движений глаз (мультисаккадность). Пограничные значения для этих параметров были получены как среднее плюс два стандартных отклонения от нормальных значений. Так, латентный период считали патологическим при значении, превышающем 207 мс, длительность — 110 мс. Мультисаккадность считали патологической при превышении 4% [30]. Наличие хотя бы одной патологической характеристики из трех расценивали как биомаркер БП по данным координированного теста.

Статистическую обработку данных проводили в пакете Statistica 9.0 с помощью критериев Манна—Уитни и χ², за уровень значимости принимали значение p<0,05.

На первом этапе скрининга из 193 человек, обследованных с помощью ТКС, феномен ГЧС был выявлен у 27, из них согласились на дальнейшее комплексное обследование и полностью его прошли 16. Таким образом, 16 испытуемых вошли в группу «первичного риска» по линии ультразвукового первичного биомаркера Б.П. При молекулярно-генетическом анализе из 421 больного с БП у 20 были обнаружены те или иные мутации. У этих пациентов были обследованы 29 здоровых родственников и у 10 из них выявлены аналогичные мутации; в итоге 7 человек (2 — с мутацией в гене LRRK2, 1 — в гене PARK2 и 4 — в гене GBA) согласились на дальнейшее обследование и полностью его прошли. Таким образом, 7 человек вошли в группу «первичного риска» БП по линии ДНК-диагностики. Суммарно в группу «первичного риска» БП вошли 23 клинически здоровых человека: средний возраст составил 44±10,2 года, соотношение мужчин и женщин — 13/10.

Контрольную группу составили 15 человек без ГЧС, которые согласились и полностью прошли все обследования второго этапа; ни у одного из них не было найдено мутаций при ДНК-диагностике и данных о наличии БП у родственников. Средний возраст в контрольной группе составил 47,8±9 лет, соотношение мужчин и женщин — 7/8. При сопоставлении контроля с группой первичного риска статистически значимых возрастных и гендерных различий получено не было.

На втором этапе в группе первичного риска и контроле был проведен комплекс исследований, определяющих наличие или отсутствие тех или иных «вторичных» («малые») биомаркеров Б.П. Обобщенные результаты по встречаемости «вторичных» биомаркеров в группах представлены в таблице. Как видно из таблицы, при сравнении группы «первичного риска» БП с контролем наибольшее различие во встречаемости патологических биомаркеров наблюдалось при анализе движений глаз в координированном тесте (43,5% против 20,0%), менее информативными оказались изменения цветовых вызванных потенциалов (39,1% против 26,7%).

Среди оцениваемых немоторных проявлений были отмечены главным образом констипация, тревога и депрессия. Кроме того, в группе «первичного риска» при опросе 1 больной предъявлял жалобы, характерные для нарушений поведения в REM-фазе сна. Выявленный в группе «первичного риска» случай с моторными проявлениями был представлен легким и непостоянным повышением тонуса и гипокинезией в левой руке, недостаточными для постановки диагноза БП.

В группах проводился также анализ по количеству «вторичных» биомаркеров у каждого обследуемого. Процентное распределение обследуемых в зависимости от количества выявленных биомаркеров представлено на рисунке. В группе риска были выявлены 2 человека с четырьмя «вторичными» биомаркерами, 1 — с тремя и 7 — с двумя. В контрольной группе лиц с четырьмя и тремя «вторичными» биомаркерами выявлено не было. При сравнении групп по количеству обследованных с тремя и четырьмя патологическими биомаркерами различие между группой риска и контролем не достигало уровня статистической значимости (р=0,15), по-видимому, из-за небольшой численности групп.

Исходя из данных об ожидаемой частоте БП в популяции 50-летних лиц, а также пенетрантности «паркинсонических» мутаций [23, 24], в нашей группе из 200 человек (193 первично обследованных с применением ТКС и 7 выявленных асимптомных носителей мутаций) в будущем заболеть БП могут ориентировочно от 6 до 10 человек. Этому как раз соответствуют 10 обследованных индивидуумов с тремя биомаркерами БП и более — включая один «первичный» биомаркер и ≥2 «вторичных». Если принять допущение о правильности идентификации этих 10 пациентов, то можно условно ранжировать информативность методов для выявления лиц «высокого риска» на втором этапе скрининга с помощью отношения шансов и 95% доверительного интервала. Для анализа траектории движений глаз этот показатель составляет 24,0 (2,8—206,9), для шкалы немоторных проявлений — 20,1 (0,9—430,2), для Sniffin’s Sticks-теста — 8,7 (0,8—95,1), для цветных вызванных потенциалов — 5,5 (0,9—33,2), для моторной подшкалы UPDRS — 4,6 (0,2—124,6).

На сегодняшний день нет единой общепризнанной модели развития Б.П. Остаются открытыми десятки вопросов, и в первую очередь два ключевых: каковы временны́е и топографические характеристики распространения нейродегенеративного процесса и какова связь нейродегенерации с клиническими и суррогатными биомаркерами, их появлением, развитием, характеристиками. Если для клинической стадии БП есть четкая точка отсчета — это постановка диагноза, и относительно нее описаны различные клинические формы заболевания, характер их течения, сопровождающие их немоторные симптомы, характер изменения некоторых суррогатных биомаркеров и т. д., то для латентной стадии практически ничего из этого неизвестно.

Полученные в данной работе результаты являются попыткой разработать оптимальный алгоритм выявления лиц с высоким риском развития БП, т. е. пациентов с предположительно латентной стадией заболевания. В качестве фиксированных «первичных» параметров из множества динамично изменяющихся нами были выбраны два ведущих биомаркера предрасположенности к БП — феномен ГЧС и наличие мутации в одном из генов паркинсонизма. На сегодняшний день они являются наиболее изученными и не подвержены изменениям во времени.

В нашей работе мы исследовали наиболее значимые в молекулярной структуре БП мутации — в генах LRRK2, PARK2 и GBA. Для каждой из них описаны встречаемость в общей популяции и среди больных с БП, доказана патогенетическая значимость, рассчитана пенетрантность [23, 24]. В связи с этим наличие таких мутаций было отобрано в качестве одной из отправных точек для настоящего исследования. Мутации в гене LRRK2 были взяты за отправную точку также в исследовании ASAP (Clinical evaluation of Asymptomatic G2019S LRRK2-related Parkinson’s disease expression), которое началось в 2010 г. В этом исследовании асимптомные носители мутации будут обследоваться в динамике спустя 2 года и 5 лет на предмет гипосмии, нарушений поведения в REM-фазе сна, депрессии, констипации, а также дофаминергического дефицита в нигростриатной системе по данным ОФЭКТ [2].

В нашем исследовании мы не стали ограничиваться только асимптомными носителями мутаций (родственники больных), так как случаи семейного паркинсонизма встречаются не более чем в 10% случаев Б.П. Мы воспользовались второй отправной характеристикой для формирования группы риска — феноменом ГЧС, который среди больных БП встречается в 90—95%, а среди здоровых — лишь в 10—14% [19, 21, 22]. Показано, что у здоровых лиц ГЧС встречается в фиксированном проценте случаев во всех возрастных группах. ГЧС ассоциирована со специфичными для БП немоторными симптомами, не меняется в процессе течения заболевания и отражает повышенное содержание железа в области черной субстанции [20, 21, 31]. В нескольких исследованиях показан субклинический дофаминергический дефицит у носителей ГЧС по данным ПЭТ с F18-флюородопой [20]. В 2012 г. были представлены первые результаты исследования PRIРS (Prospective validation of Risk factors for the development of Parkinson Syndrome) с числом участников свыше 1800, где было показано, что для носителей ГЧС относительный риск развития БП за 3 года высок и составляет 17,4 [27]. При комбинации ГЧС с гипосмией и легкими двигательными изменениями по моторной подшкале UPDRS относительный риск может достигать 48,4 [27, 32]. Полученные результаты указывают на хороший диагностический потенциал ГЧС для идентификации лиц с премоторной стадией, а также увеличение диагностической значимости ГЧС в случае комбинации данного феномена с другими биомаркерами, что и было применено в нашем исследовании.

При сравнении диагностических возможностей феномена ГЧС и носительства мутации в определении лиц с высоким риском развития БП представляется, что они могут быть сопоставимы, так как лица с выявленными 3—4 патологическими биомаркерами присутствовали в группе и носителей ГЧС, и мутации. Стоит отметить, что в этой подгруппе высокого риска у 2 носителей ГЧС мутаций обнаружено не было, и у 1 асимптомного носителя мутации феномен ГЧС также не был выявлен. Вероятно, ТКС и ДНК-диагностику следует рассматривать как взаимодополняющие скрининговые методы, которые, однако, показывают разную эффективность. Так, для выявления 27 лиц «высокого риска» с наличием феномена ГЧС необходимо было провести 193 однократных ультразвуковых исследования у 193 человек. В то же время для выявления 10 лиц с «высоким риском» развития БП из числа асимптомных носителей мутации было проведено по 15 молекулярно-генетических анализов у 421 больного БП и 29 их родственников (суммарно около 6,5 тыс. молекулярно-генетических анализов). Таким образом, на практике ДНК-диагностику целесообразно, по-видимому, применять не для скрининга общей популяции, а лишь при обоснованном запросе со стороны родственников больного БП; кроме ДНК-диагностики, в этих случаях следует дополнительно проводить и ТКС.

В нашей работе на втором этапе применялся комплекс методов обследования, направленных на выявление ряда премоторных биомакеров БП — гипосмии, нарушений цветовосприятия, субъективно оцениваемых пациентом немоторых симптомов, а также тонких двигательных нарушений. Среди основных премоторных проявлений БП на сегодняшний день широко обсуждается гипосмия, встречающаяся в 70—80% случаев манифестировавшей БП [11, 14, 33]. Снижение обоняния объясняется патоморфологическими исследованиями, в которых показано, что обонятельные луковицы поражаются на начальных стадиях еще до вовлечения черной субстанции в процесс нейродегенерации [5, 34]. Гипосмия была взята за основной премоторный биомаркер БП в исследовании PARS (Parkinson Associated Risk Syndrome), предварительные результаты которого опубликованны в 2012 г. [10]. Гипосмия была выявлена у 13% из 5 тыс. человек без диагноза БП, заполнивших тест на обоняние по почте. Было показано, что гипосмию часто сопровождают другие немоторные проявления БП — депрессия, тревога, констипация, легкие двигательные паркинсонические знаки. Вторым этапом этого исследования планируется проведение ОФЭКТ с лигандом к транспортеру дофамина. Однако этот подход к проведению скрининга может не дать ожидаемых результатов, так как гипосмия опережает моторную симптоматику не более чем на 4 года — 7 лет [35]. В упомянутом ранее исследовании PRIРS относительный риск развития БП среди лиц с гипосмией за 3 года составил 3,9 — в 4 раза меньше по сравнению с ГЧС [28]. В нашем исследовании при ольфактометрии мы также не получили различий между группой риска и контролем. Возможно, это указывает на то, что ольфактометрию стоит применять не как биомаркер первой линии, а как биомаркер динамического наблюдения, отражающий начавшийся процесс дегенерации и относительно скорое развитие моторной симптоматики.

Нарушение цветовосприятия у больных с БП подтверждено многими работами на протяжении последних 30 лет. Отчасти его связывают с патологией сетчатки, где дофамин является нейротрансмиттером амакриновых клеток сетчатки и участвует в организации рецептивных полей ганглиозных и биполярных клеток [13, 36]. При Б.П. показаны нарушения во всех трех зрительных путях: конио-, магно- и парвоклеточном [37]. Во многих исследованиях для идентификации нарушения цветовосприятия используется 100-оттеночный тест Фарнсворт—Мунселя, который, как было показано недавно [38], в большей степени отражает когнитивные нарушения, нежели расстройства цветовосприятия. В связи с этим нами была выбрана следующая объективная нейфизиологическая характеристика — латенция пика Р100 на зелено-черный контраст по данным цветовых вызванных потенциалов, увеличение которой при БП впервые было выявлено L. Barbato и соавт. [39]. В нашем исследовании встречаемость патологических отклонений по цветовым вызванным потенциалам в группе риска была в 1,5 раза выше по сравнению с контролем, поэтому метод потенциально может быть полезен в диагностике латентной стадии БП.

В последние годы возобновился интерес к анализу глазодвигательных нарушений при БП, изучаются различные параметры рефлекторных и произвольных саккад, плавных следящих движений глаз. Считается, что при БП нарушается тоническое ингибирование верхних бугорков четверохолмия ретикулярной частью черной субстанции, а также изменяются корковые влияния на глазодвигательную систему ствола, опосредуемые базальными ганглиями [40, 41]. Патологические изменения при БП проявляются увеличением латентных периодов саккад, их гипометрией, повышенным количеством ошибок при совершении саккад, особенно в усложненных условиях [30, 42, 43]. В нашей работе при заданных пограничных значениях увеличение латентности, длительности саккад или появление мультисаккадности в группе риска наблюдалось в 43% случаев, тогда как в контрольной — почти в 2 раза меньше (19% случаев). Несмотря на то что в литературе пока нет описаний опыта использования саккадометрии для диагностики латентной стадии БП, в нашей работе показан, возможно, лучший диагностический потенциал этого метода среди других применявшихся.

Для определения немоторных проявлений нами была выбрана оценочная шкала немоторных симптомов БП [6, 44]. Как оказалось, встречаемость отклонений по ней в группе риска и контроле практически не отличалась, что ставит под сомнение информативность данного метода в диагностике латентной стадии Б.П. При более детальном рассмотрении оказалось, что из девяти разделов, составляющих шкалу, на премоторной стадии «работают» лишь единичные: относящиеся к аффективным и гастроинтестинальным нарушениям. Представляется, что в скрининговой программе следует использовать не общую немоторную шкалу для всех стадий БП, а более специфичные шкалы, например отдельно для депрессии и констипации. Известно, что депрессия как проявление дегенерации голубоватого пятна и ядер шва может опережать моторную симптоматику у 1/3 больных БП на 3—6 лет, и риск развития БП среди лиц с депрессией в 2—3 раза выше, чем без нее. Констипация, связанная с дегенерацией нервных сплетений в подслизистой кишечника и дорсального двигательного ядра IX/X нервов, может предшествовать диагнозу БП у ½ пациентов за 10—25 лет, а риск развития БП среди лиц с констипацией в 3 раза выше, чем без нее [2, 3, 6]. В выбранной нами немоторной шкале не нашли отражение часто встречающиеся при БП нарушения поведения в REM-фазе сна. В то же время нами был выявлен обследуемый из группы высокого риска, предъявляющий жалобы, характерные для REM-нарушений. Из данных литературы [3, 6, 9] известно, что REM-нарушения, связанные с дегенерацией голубоватого пятна, являются значимым премоторным признаком БП, могут предшествовать диагнозу БП за 10—20 лет и встречаются у 1/3 больных. Для определения REM-нарушений могут быть использованы полисомнография или специальный скрининговый опросник (REM Sleep Behavior Disorder Screening Questionnaire) [45], однако это требует дополнительного изучения.

Применение в качестве биомаркера латентной стадии БП легких двигательных нарушений неоднозначно и спорно [25]. В некоторых работах [28] все же показана их информативность, например в исследовании PRIРS: даже для 1 балла и более по моторной подшкале UPDRS относительный риск развития БП составил 5,7. В нашем исследовании был выявлен только единственный случай легких двигательных нарушений паркинсонического характера у пациентки из группы риска: у женщины 43 лет с ГЧС, отягощенной семейным анамнезом и глазодвигательными изменениями, при первом обследовании была выявлена легкая гипокинезия и ригидность в левой руке. Субъективно пациентка отмечала короткие и редкие периоды «слабости» в левой руке и «трудности в управлении ею», главным образом после эмоциональной, умственной или физической нагрузки, которые беспокоили на протяжении нескольких последних лет. При этом на момент повторного осмотра спустя примерно 2 года гипокинезия в левой руке уже не отмечалась, что еще раз доказывает значительные флюктуации в двигательном статусе и длительные компенсаторные возможности двигательной системы.

В скрининговых исследованиях для поиска лиц в премоторной стадии БП используется несколько вариантов конечных точек: постановка диагноза БП по клинической картине; результаты ПЭТ и ОФЭКТ, выявляющие дефицит дофамина в стриатуме уже на премоторной стадии; данные аутопсий [2, 3]. К сожалению, на настоящий момент в России нейровизуализационные исследования с радиоизотопными дофаминовыми лигандами недоступны, поэтому в нашем многолетнем проспективном исследовании за конечную точку будет приниматься постановка диагноза.

Таким образом, в настоящем исследовании была показана принципиальная возможность выявления лиц с несколькими биомаркерами БП, которые предположительно находятся в латентной стадии Б.П. Также в работе нашли определенное подтверждение диагностические возможности феномена ГЧС и определения мутаций в «паркинсонических» генах в качестве ключевых биомаркеров предрасположенности к данному заболеванию. Сравнение группы риска и контроля по встречаемости патологических биомаркеров позволило определить предположительно более и менее информативные методы диагностики. Намечены пути оптимизации дизайна исследования, в том числе за счет дополнительных скрининговых групп на первом этапе и уточнения спектра биомаркеров на втором. Несмотря на предварительные обнадеживающие результаты, необходимо длительное наблюдение с повторными обследованиями и регистрацией конечных точек в выявленной когорте риска для составления обоснованного алгоритма выявления в популяции лиц с высоким риском развития БП.