С нарушением цикла «сон—бодрствование», распространенность которого в популяции колеблется от 28 до 43%, тесно связывают клинику мозгового инсульта. Нарушение хронобиологических ритмов, например сна, может привести к нейропсихологическим расстройствам. При различных депрессивных расстройствах нарушения ночного сна отмечаются в 83—100% случаев [1]. Нарушение сна при мозговом инсульте является частым, но недооцененным симптомом, являясь как прямым следствием самой болезни, так и развивающейся вторично по отношению к боли депрессии. Диссомния может оказывать значительное влияние на когнитивные и физические функции пациента, снижая эффективность восстановительного лечения и качество жизни [2].

В центральной нервной системе (ЦНС) существует несколько осцилляторов ритмических процессов. Нервные клетки, располагающиеся в передней части варолиева моста под голубым ядром (область subcaeruleus), являются ключевым элементом понтомедуллярного комплекса, контролирующего смену «быстрой» и «медленной» фаз сна [3—6]. Свет является основным фактором, определяющим деятельность супрахиазматических ядер гипоталамуса как биологических часов. Другой структурой, важной для ритмической организации функций, является эпифиз — нейроэндокринный трансдуктор, передающий информацию об освещенности среды от нервной системы к эндокринной, в клетках которого синтезируется биологически активное вещество — мелатонин [7—10].

Большой интерес представляет изучение хронотропной активности мелатонина — ведущего биохимического маркера циркадианного ритма. Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) действует на циркадианные системы через MT₁— и MT₂-мелатониновые рецепторы, расположенные в супрахиазматических ядрах гипоталамуса [5, 9, 11], и участвует в синхронизации внутреннего биоритма циркадианных часов к циклу день—ночь, передавая сигнальную информацию о суточном цикле циркадианному водителю ритма [8].

В недавно опубликованных работах [12] сообщается, что мелатонин синхронизирует не только центральные, но и периферийные (осцилляторы надпочечников, поджелудочная железа, печень, почки, сердце, легкие, толстый и тонкий кишечник и др.) биоритмы, что позволяет сохранять гемостаз организма по отношению к периодическим изменениям окружающей среды и способствует адаптации индивидуума к внешней среде. Измерение уровня мелатонина считается объективным показателем циркадианного времени человека. Большое количество и разнообразие основных эффектов мелатонина открывает важные перспективы измерения его уровня как биомаркера с целью клинического, профилактического и терапевтического применения [12]. Результаты исследования (ретроспективный анализ данных 6-летнего периода) показали, что в модели общей депрессии существует нарушение регуляции в синтезе и метаболизме катехоламинов, нейромедиаторов, мелатонина и иммунологических белков [13]. Также было показано, что мелатонин поддерживает оптимальный митохондриальный мембранный потенциал и сохраняет митохондриальные функции. Кроме того, митохондриальный биогенез и его динамика также регулируются мелатонином. Динамика митохондриальных функций имеет колебательный характер, который соответствует циркадианному ритму секреции мелатонина в пинеалоцитах и, возможно, в других клетках [14]. В ряде научных исследований последних лет выявлено нейропротективное действие мелатонина, которое осуществляется путем воздействия на пролиферацию и дифференцировку нервных стволовых клеток, увеличивая содержание миелина и олигодендроцитов [15, 16].

В большом числе исследований показана роль мелатонина в профилактике инсульта и также его влияние на несколько этапов ишемического каскада: нейровоспаление, окислительный стресс, эксайтотоксичность и апоптоз. В срезах гиппокампа крыс, подвергнутых кислородно-глюкозной депривации и глутаматной эксайтотоксичности, мелатонин способен опосредовать нейропротекцию. Также мелатонин оказывает свое защитное действие после ишемии через никотиновые а7-субъединицы рецептора ацетилхолина [17]. Клинические испытания, использующие дозы мелатонина в диапазоне 50—100 мг/ сут, установили его нейропротективный эффект [18].

Показана эффективность мелатонина для нормализации сна и циркадианных ритмов у больных инсомнией, острым инсультом, депрессивными расстройствами [19—21]. В ряде клинических исследований было продемонстрировано, что мелатонин уменьшает дневную сонливость, сокращает период засыпания и количество ночных пробуждений, восстанавливая нарушенную инициацию сна у больных с инсультом [22]. Применение антидепрессантов для лечения постинсультной депрессии сопровождается регрессом депрессивного состояния, улучшением сна и повышением уровня сывороточного мелатонина [23]. Использование небольших доз мелатонина (5 мг) пациентами с нарушениями циркадианного ритма после мозгового инсульта, которым назначенные ранее психотропные препараты не принесли клиническое улучшение, показало хорошие результаты у большинства из них в отношении засыпания и непрерывности сна. Мелатонин является безопасным и более предпочтительным средством по сравнению с психотропными препаратами для коррекции нарушений ритма сна у больных после мозгового инсульта [24].

Эффективность восстановительных процессов в постинсультном периоде обусловлена нейропластичностью. Нейротрофические ростовые факторы оказывают особое влияние на модуляцию процессов нейропластичности и восстановление функций при мозговом инсульте [25]. Среди известных в настоящее время нейротрофических ростовых факторов важная роль принадлежит нейротрофическому фактору мозга (BDNF), который представляет собой белок с молекулярной массой 27 кДа, выделенный из мозга свиньи как трофический фактор для клеток спинномозговых узлов, позже полученный и из человеческого мозга [26]. Он обладает высокой гомологией с рядом других нейротрофических ростовых факторов, таких как NGF, NT-3, NT-4/5 [27], и модулирует активность разных типов нейронов ЦНС. Основным источником молекул BDNF в сыворотке крови служат тромбоциты, которые связывают, депонируют и высвобождают BDNF в ответ на внешние стимулы [28]. Поскольку эмбриональное развитие тромбоцитов и нейронов происходит от одного и того же предшественника в нервном гребешке, концентрация BDNF в периферической крови может отражать уровень его синтеза в ЦНС [29].

Было показано, что BDNF поддерживает рост спинальных сенсорных нейронов [30], а также выживание и рост мотонейронов, ганглионарных, дофаминергических, холинергических и ГАМКергических нейронов коры головного мозга [26]. В ряде исследований выявлена достоверно значимая связь между концентрацией BDNF в головном мозге и аффективными нарушениями [31].

Экспериментальные исследования показали связь уровня BDNF в мозге крысы и циркадианного ритма. Впервые наличие суточных колебаний в экспрессии мРНК для BDNF и мРНК для TrkB было обнаружено во фронтальной коре и гиппокампе. Так, во фронтальной коре минимальный уровень наблюдался в 24:00, а максимальный — в 12:00 с разницей в 5,14 раза. В гиппокампе минимум экспрессии TrkB мРНК отмечен в 18:00, а максимум — в 8:00 с разницей в 17,44 раза. Авторы связывают эти вариации уровней мРНК с физиологическими циркадианными колебаниями активности животных [32].

Нейротрофические ростовые факторы и, в особенности BDNF, являются важнейшими в выживаемости нейронов и в то же время регуляторами функций ЦНС. При этом уровень экспрессии белка BDNF достаточно лабилен — регулируется и эндогенными факторами, и внешними условиями, в которых находится организм.

В настоящее время при проведении реабилитации после мозгового инсульта особое внимание уделяется ростовым и трофическим факторам. Показано, что уровень BDNF коррелирует с восстановлением двигательных функций и высшей психической деятельности [33, 34]. В свою очередь на уровень BDNF могут влиять активность реабилитационных мероприятий, в частности интенсивность аэробной нагрузки [35, 36]. В последние годы обсуждается влияние лекарственных средств и времени начала реабилитации на динамику BDNF [37].

Выявление значимой роли нейротрофических ростовых факторов и, в частности, BDNF в стимуляции нейропластичности открывает перед исследователями новые перспективы в лечении цереброваскулярной патологии. Однако доставка больших белковых молекул нейротрофических факторов к структурам нервной системы остается трудно преодолимым с терапевтической точки зрения препятствием. В связи с этим изучение нейротрофических эффектов у отдельных лекарственных средств, применяющихся в клинической практике, способствует интересу исследователей к изучению возможности их использования в качестве препаратов, усиливающих нейропластический потенциал нервной системы.

Цель исследования — изучить эффективность влияния хронофармакологической терапии мелатонином (мелаксен) на динамику нарушений сна, когнитивные и эмоциональные расстройства, BDNF с учетом уровня секреции мелатонина у пациентов с инсультом в раннем и позднем восстановительных периодах.

В исследовании приняли участие 110 пациентов в восстановительном периоде ишемического инсульта (ИИ): 43 (39,1%) мужчины и 67 (60,9%) женщин, в возрасте от 45 до 73 лет (средний — 58,0±6,74 года; медиана — 61 год). Диагноз И.И. был подтвержден КТ или МРТ головного мозга. У 45 (40,9%) пациентов очаг локализовался в правом полушарии; у 53 (48,2%) — в левом полушарии; у 12 (10,9%) пациентов — в стволе мозга и/или мозжечке. Пациенты были разделены на две группы: 1-ю группу составили 60 больных в раннем восстановительном периоде (89±9 дней после ИИ), 2-ю группу — 50 пациентов в позднем восстановительном периоде (214±22,6 дня после ИИ). Пациенты обеих групп были сопоставимы (табл. 1).

В исследование не включались пациенты с выраженными нарушениями жизнедеятельности (4—5 баллов по шкале Рэнкина), с тотальной афазией, тяжелой деменцией, эпилепсией, тяжелыми, декомпенсированными или нестабильными соматическими заболеваниями, беременные и кормящие женщины.

Обследование проводили до начала терапии, через 1, 3 и 6 мес от начала лечения с помощью различных методов и шкал. В исследовании были использованы следующие методики: для оценки выраженности нарушений жизнедеятельности — модифицированная шкала Рэнкина; когнитивных функций — Монреальская шкала (MоCA); наличия и выраженности депрессии — шкала Бека; качества жизни — опросник качества жизни EuroQol EQ-5D-5L (version 1.0, 2011 в сочетании с визуальной аналоговой шкалой); нарушения сна оценивали по анкете балльной оценки субъективных характеристик сна (А.М. Вейн, 2001) и шкале сонливости Эпворта; для оценки эффективности терапии были использованы тест на копинг-стратегии Лазаруса и балльная оценка переносимости и эффективности препарата (0—5 баллов).

Всем больным проводилось определение содержания 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) в моче при включении в исследование, через 3 и 6 мес с помощью методики BÜHLMANN 6-SMT ELISA, основанной на конкурентном иммуноферментном анализе (ИФА) с использованием захватывающих антител. В качестве контрольных значений выступали нормативные данные по содержанию 6-СОМТ в суточной моче у 30 сопоставимых по возрасту и полу здоровых (14 мужчин, 16 женщин; средний возраст 56,5±4,6 года), которые составили 25,7±10,4 нг/мл.

Концентрацию BDNF в сыворотке крови пациентов определяли методом твердофазного ИФА с использованием набора «Human BDNF Immunoassay» фирмы R&D Systems (USA) согласно методике производителя. Полученные значения BDNF сравнивали с нормативными показателями, отражающими интенсивность синтеза: 0—15 пк/мл — низкий уровень, 15—30 пк/мл — средний уровень, более 30 пк/мл — высокий уровень. Концентрация BDNF исследовалась при включении в исследование, через 3 и 6 мес.

Лечение в обеих группах включало медикаментозную терапию согласно стандарту специализированной медицинской помощи при инфаркте мозга; ЛФК, механотерапию, методы биологической обратной связи (БОС), массаж, психотерапию. Для изучения эффективности мелатонина (мелаксен) в каждой группе пациенты были рандомизированы на основную подгруппу (подгруппа а) и подгруппу контроля (подгруппа б). В основных подгруппах пациенты наряду с указанной выше схемой лечения получали мелаксен по 3 мг/сут за 30—40 мин до сна в течение 3 мес (табл. 2). В процессе исследования больные дополнительно не получали нейротропные или психотропные средства.

Результаты исследований заносились в индивидуальный протокол и в дальнейшем статистически обрабатывались с использованием программ Excel, EpiStat и Statistica 6.0. Описательная статистика при нормальном распределении признака (в соответствии с результатами теста Колмогорова—Смирнова) была представлена в виде среднего значения и средней ошибки средней арифметической (M±m), а также в виде медианы (Ме). Описательная статистика качественных признаков была представлена также в виде абсолютных и относительных частот (%). Достоверность различий определяли с помощью t-теста Стьюдента и методов непараметрической статистики (критерий χ²). Для выявления взаимосвязи двух признаков применялся непараметрический корреляционный анализ по Спирмену. Различия считались достоверными при р<0,05.

Частота инсомнии в обеих группах составила в среднем 4,1 раза в неделю. Исследование ночного сна с помощью анкеты балльной оценки субъективных характеристик сна выявило у больных обеих групп выраженные нарушения засыпания (2,1 балла), снижение продолжительности сна (2,4 балла), частые ночные пробуждения (1,9 балла), ухудшение общего самочувствия после пробуждения утром (2,1 балла). В 1-й группе 90,5% больных чаще жаловались на трудности засыпания и 79,4% — на поверхностный сон. Во 2-й группе 94,8% пациентов отмечали трудности засыпания, 74,3% жаловались на поверхностный сон и трудности засыпания после раннего пробуждения, 84,6% — на раннее пробуждение.

Согласно результатам анкеты балльной оценки субъективных характеристик сна наиболее выраженные расстройства наблюдались у пациентов в раннем восстановительном периоде мозгового инсульта (p<0,05) (табл. 2).

При оценке динамики нарушений сна на фоне комплексной терапии с применением мелатонина выявлено, что уже через 1 мес после начала лечения прослеживалась положительная динамика в виде улучшения субъективных характеристик сна и уменьшения дневной сонливости. К концу 3-месячного курса терапии данные изменения достигали степени статистической значимости по следующим характеристикам: уменьшение времени засыпания (3,7 балла), увеличение продолжительности ночного сна (3,6 балла), снижение частоты ночных пробуждений (4,4 балла), улучшение самочувствия после утреннего пробуждения (4,3 балла). К концу периода наблюдения (6 мес) показатели не достигали исходных значений, сохранялось улучшение общего качества сна (табл. 3).

Результаты исследования продемонстрировали снижение уровня мелатонина у большинства пациентов с выявленными нарушениями сна. Содержание 6-СОМТ в моче различалось у пациентов 1-й и 2-й групп: у больных в раннем восстановительном периоде мозгового инсульта концентрация 6-СОМТ была статистически значимо ниже (p<0,05) (табл. 4). Анализ экскреции метаболита мелатонина в моче у пациентов с мозговым инсультом на фоне комплексной терапии с применением мелатонина выявил статистически значимое повышение уровня экскреции 6-СОМТ в подгруппах пациентов, получавших мелатонин, к концу 3-месячного периода наблюдения (р<0,05).

При проведении корреляционного анализа установлена связь между уровнем 6-СОМТ и когнитивным дефицитом (r=0,39; p=0,027), что может указывать на связь между уровнем гормона и состоянием важных для когнитивных функций отделов головного мозга. Выявлена корреляционная зависимость между уровнем 6-СОМТ и показателями шкалы сонливости Эпворта (r=0,44; p=0,042).

Исходно умеренные когнитивные нарушения и деменция легкой степени выявлены у 73 (66,4%) больных. Средний балл по шкале МоСА в 1-й группе составил 22,9±1,15, во 2-й — 22,4±1,17. В обеих группах отмечались затруднения концентрации при выполнении тестов и быстрое истощение. Выявлялись импульсивность в принятии решений, ухудшение произвольного внимания, инертность восприятия, безынициативность, замедленность выполнения нейродинамических тестов. Память страдала умеренно.

Под влиянием терапии отмечалась достоверная положительная динамика показателей нейродинамических (p<0,05) и регуляторных функций (p<0,05) в основных подгруппах пациентов. Позитивные изменения памяти сохранялись на протяжении всего периода наблюдения, оставаясь статистически значимыми к концу исследования (табл. 5). Различий в приросте суммарного балла шкалы МоСа в подгруппах 1а и 2а на протяжении всего исследования не определялось (p>0,05).

На фоне стандартной реабилитационной программы в подгруппе 1б наблюдалась положительная динамика через 3 мес терапии с последующей стабилизацией показателей. В подгруппе 2б — тенденция к ухудшению регуляторных когнитивных функций на протяжении курса реабилитации (табл. 6).

При включении в исследование у 88 (80%) больных диагностированы депрессивные расстройства. По уровню депрессии пациенты распределились следующим образом: отсутствие клинически значимой депрессии — 20% (меньше 9 баллов), легкая депрессия — 50% (от 10 до 15 баллов), депрессия средней степени — 30% (свыше 15 баллов). Средний показатель шкалы Бека в 1-й группе составил 13,5±7,3 балла, во 2-й группе — 13,3±5,9 балла, что соответствовало депрессии легкой степени выраженности. Симптомы депрессии по шкале Бека были выражены в большей степени у пациентов пожилого возраста (r= –0,42; p<0,05).

При проведении реабилитации позитивная динамика прослеживалась во всех группах как в отношении когнитивной (аутопсихический уровень нарушений), так и соматической (соматопсихический уровень нарушений) составляющих депрессии вне зависимости от степени тяжести симптоматики. Объем нарушений вигильности и инициативности уменьшался по всем оцениваемым пунктам шкалы: пространственное восприятие, бодрость, внимательность, ориентация, память, речь, общительность, настроение, инициативность, адекватное поведение, аффективный резонанс, готовность к сотрудничеству. В подгруппах 1а и 2а симптомы тоски, тревоги и соматизации уменьшились в среднем на 19,1% (p>0,05); в подгруппах 1б и 2б — на 24,4 и на 17,5% соответственно (табл. 6).

К моменту окончания терапии отмечалось улучшение общего самочувствия, что сопровождалось уменьшением лабильности настроения, внутреннего напряжения, тревожности, проявлений психомоторного беспокойства, а также частичной редукцией соматовегетативной симптоматики (улучшался процесс засыпания, уменьшилась выраженность головной боли, головокружения, астении).

Исходно все пациенты отмечали наличие проблем со здоровьем, причем большинство из них — по всем пунктам шкалы качества жизни EuroQol-5D. Наличие проблем по уходу за собой отметили 62 (56,4%) человека; некоторые затруднения в передвижении испытывали 58 (52,7%) опрошенных; легкое беспокойство и депрессию — 48,2% больных. Показатели качества жизни по ВАШ на начало исследования составили 46,4±2,2 балла в подгруппе 1а и 47,8±2,7 балла в подгруппе 2б. Через 3 мес оценка уровня качества жизни повысилась, в основных подгруппах эти изменения достигали степени статистической значимости (табл. 7).

В результате корреляционного анализа выявлена отрицательная связь уровня качества жизни со степенью депрессии по шкале Бека (r= –0,28; р<0,05).

Исследование содержания BDNF в плазме крови показало исходно низкую продукцию у всех обследуемых. При этом у пациентов в раннем восстановительном периоде была зарегистрирована более низкая концентрация BDNF по сравнению с группой больных в позднем восстановительном периоде (р<0,05) (табл. 8). Через 3 мес терапии средняя концентрация BDNF в плазме у пациентов подгруппы 1а возросла до 22,6±1,6 пг/мл. У пациентов подгруппы 1б также наблюдалось статистически значимое увеличение концентрации BDNF до 17,9±1,4 пг/мл (р<0,05), что отражает существенные функциональные перестройки в ЦНС. Однако в подгруппе 1а данные изменения были более значимы (p<0,05). Аналогичная динамика была получена и в подгруппе 2а — отмечалось достоверное повышение концентрации BDNF в плазме крови по сравнению с исходными данными и параметрами подгруппы сравнения, где рост показателей не был статистически значим (см. табл. 8). Среднее содержание BDNF в плазме крови пациентов подгруппы 2а достоверно (р<0,05) увеличилось до значения 23,6±2,1 пг/мл по сравнению с исходным уровнем (8,1±1,2 пг/мл) и соответствующим показателем группы контроля (12,3±1,6 пг/мл). Через 6 мес после начала реабилитации уровень BDNF снизился по сравнению с исследованием через 3 мес, однако оставался достоверно выше по сравнению с исходными значениями во всех группах за исключением подгруппы 2б (см. табл. 8).

При изучении динамики с 3-го по 6-й месяц наблюдения было установлено, что в подгруппе 1а уровень BDNF снизился на 3,1±1,7 пг/мл или на 20,8% по сравнению с приростом к концу 3-го месяца, а в подгруппе 1б за этот же период уменьшился на 5,6±1,3 пг/мл или на 57,7% по сравнению с приростом к концу 3-го месяца, что обусловило достоверные различия между подгруппами. В подгруппе 2а уровень BDNF в этот же период снизился на 2,8±2,5 пг/мл (22,4% по сравнению с приростом к концу 1-го месяца), а в подгруппе 2б — на 1,4±1,5 пг/мл (50,0% по сравнению с приростом к концу 3-го месяца), что также обусловило достоверные различия. Таким образом, применение мелаксена способствовало более равномерному сохранению концентрации BDNF на протяжении всего периода исследования.

При изучении влияния времени начала реабилитации на динамику BDNF установлено, что через 3 мес после начала реабилитации в подгруппе 1б отмечалось достоверно большее повышение уровня BDNF, чем в подгруппе 2б (см. табл. 8). Таким образом, в подгруппах контроля время начала реабилитации влияло на динамику и величину прироста уровня BDNF, и раннее начало реабилитационных мероприятий приводило к большему повышению уровня BDNF. Полученные результаты отражали положительную связь между ранним началом реабилитационных мероприятий и степенью повышения BDNF. В отличие от подгрупп контроля в основных подгруппах различий в уровне и в степени прироста BDNF к концу 3-го и 6-го месяцев между группами с ранним и поздним началом реабилитации не отмечено (см. табл. 8), т. е. назначение мелаксена нивелировало влияние времени начала реабилитации на уровень и динамику BDNF и способствовало поддержанию высокой и стабильной концентрации BDNF.

Таким образом, применение мелатонина достоверно изменяло динамику BDNF как при раннем, так и при позднем начале реабилитационных мероприятий.

При проведении корреляционного анализа установлена сильная прямая статистически значимая связь между повышением концентрации в плазме крови BDNF и увеличением интегрального значения шкалы MoCA в подгруппах 1а и 2а по сравнению с исходными параметрами (r=0,885 и r=0,896 соответственно; р<0,05). Кроме того, выявлена отрицательная корреляционная связь между увеличением концентрации в плазме крови BDNF и выраженностью показателей депрессии по шкале Бека в подгруппах 1а и 2а (r= –0,26 и r= –0,28 соответственно; р<0,05).

В проведенном исследовании у пациентов, в реабилитационную схему которых был включен мелаксен, уже через 3 мес терапии выявлено достоверное повышение суммарного балла по шкале MоСА. Статистически значимые изменения когнитивных функций сохранялись к концу периода наблюдения у данных больных по сравнению с пациентами, получавшими стандартную программу реабилитации (p<0,05).

Немаловажным являлось воздействие препарата на состояние эмоционального фона пациентов в виде редукции симптомов депрессивного расстройства, снижения суммарного балла по шкале депрессии Бека.

В настоящем исследовании подтверждено положительное терапевтическое действие мелаксена в раннем и позднем восстановительном периодах инсульта, в том числе на нарушенные высшие психические функции, расстройства сна, что сопровождалось улучшением качества жизни. В значительной степени положительные эффекты препарата в условиях ишемии и гипоксии могут быть обусловлены активацией синтеза регуляторов роста и дифференциации нервной ткани (нейротрофический эффект).

Введение мелаксена в схему реабилитации больных с инсультом сопровождалось улучшением эмоциональных функций, а также статистически значимым увеличением концентрации BDNF через 3 мес терапии и на протяжении всего периода наблюдения. В подгруппах сравнения повышение концентрации нейротрофического фактора было либо статистически незначимым, либо отсутствовало.

К моменту завершения исследования терапевтический эффект разной степени выраженности наблюдался у 100% пациентов: в том числе очень хороший терапевтический эффект — у 12 (10,9%) пациентов, хороший — у 51 (46,3%) и удовлетворительный — у 47 (42,8%). При анализе по группам клиническая эффективность статистически значимо была выше у пациентов подгрупп 1а и 2а.

Анализ копинг-теста Лазаруса выявил, что совладающее поведение постинсультных больных имеет следующие особенности: в эмоциональной сфере — наличие чувства безнадежности, подавление переживаний, обвинение себя и окружающих; в когнитивной сфере — появление неадаптивных вариантов поведения, предполагающих отказ от преодоления трудностей, связанных с заболеванием из-за неверия в свои силы и катастрофического восприятия болезни; в поведенческой сфере — наличие неадаптивных форм копинга, связанных с отказом от решения проблем, избеганием мыслей о неприятностях и самоизоляцией от контактов с окружением. Выявлено снижение конфронтативного копинга, дистанцирования, самоконтроля, планирования решения проблем и принятия ответственности.

Установлен ряд статистически значимых корреляций копинг-стратегий, применяемых пациентами. Так, частота использования конфронтативного копинга отрицательно коррелировала с показателем шкалы MoCA (r= –0,25; р<0,05). Аналогичные корреляции отмечены в отношении копинга «принятие ответственности на себя»: отрицательная связь с показателем шкалы MoCA (r= –0,25; р<0,05). «Положительная переоценка» коррелировала с длительностью заболевания (r=0,31; р<0,05), т. е. чаще встречалась у пациентов в позднем восстановительном периоде (2-я группа). Копинг-стратегия «бегство-избегание» характерна для более молодых пациентов (r= –0,27; p<0,05), с меньшей длительностью заболевания (r= –0,25; p<0,05). Степень выраженности копинг-стиля «дистанцирование» отрицательно коррелирует с показателями качества жизни по опроснику EuroQol EQ-5D-5L (r= –0,24; p<0,05).

Результаты корреляционного анализа подтверждают факт, что «планирование решения проблемы» является одним из наиболее эффективных способов преодоления трудностей. Установлены отрицательные связи с уровнем депрессии по шкале Бека (r= –0,26; p<0,05). Копинг-стратегия «поиск социальной поддержки» сочеталась с низким показателем физической составляющей качества жизни. Имелась положительная связь с длительностью заболевания (r=0,25; p<0,05).

По завершении исследования во всех подгруппах прослеживалась тенденция к повышению показателей стратегий «самоконтроль», «бегство-избегание», «положительная переоценка», которые достигали степени статистической значимости у пациентов групп 1а и 2а (р<0,05). Это говорит об изменении отношения пациентов к болезни и восстановительному лечению, повышении самооценки, формировании мотиваций, реабилитационной и жизненной перспектив.

Ухудшения соматического состояния и психического статуса у исследованных больных во время приема мелаксена не зарегистрировано. В качестве побочного эффекта у 4 (6,6%) пациентов отмечалась дневная сонливость в течение 1-й недели терапии, которая прошла самостоятельно и не требовала отмены препарата или дополнительной терапии. Других побочных эффектов не зарегистрировано.

В ходе проведенного исследования было выявлено снижение уровня 6-СОМТ в моче, причем более выраженное у пациентов в раннем восстановительном периоде инсульта, что согласуется с результатами других исследований [38]. Наличие когнитивных нарушений, нарушений сна и эмоциональных расстройств было взаимосвязано с низким уровнем 6-СОМТ в моче у обследованных больных. На фоне комплексной терапии с применением мелаксена у пациентов было выявлено достоверное повышение уровня экскреции 6-СОМТ в моче в обеих группах к концу 3-месячного периода наблюдения, что было сопряжено с положительной динамикой клинико-неврологических показателей.

В проведенном исследовании показано положительное терапевтическое действие мелатонина при лечении больных как в ранний, так и в поздний восстановительный периоды инсульта, достоверно улучшились суммарные показатели когнитивных функций больных (по шкале MoCA). Препарат в равной степени оказывает положительное влияние на память и другие интеллектуальные функции у больных в ранний и поздний периоды реабилитации. Терапевтический эффект сохраняется после отмены приема препарата в течение 3 мес, что может быть обусловлено стимуляцией процессов нейропластичности. Данный факт подтверждается и сохранностью выработки BDNF на более высоком по сравнению с исходными показателями уровне на протяжении 6 мес.

Таким образом, применение мелаксена в комплексной терапии пациентов с инсультом способствует достоверному уменьшению выраженности нарушений сна, эмоциональных и когнитивных расстройств. Это позволяет рекомендовать включение мелаксена в комплексную реабилитацию пациентов в раннем и позднем восстановительном периодах инсульта.