Болезнь Паркинсона (БП) — распространенное нейродегенеративное заболевание, связанное преимущественно с повреждением дофаминергических нейронов черной субстанции, накоплением в них α-синуклеина, проявляющееся двигательными расстройствами (гипокинезия в сочетании с ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью) и широким спектром немоторных проявлений, к которым относятся нейропсихиатрические, вегетативные, сенсорные, гастроэнтерологические и др. [1, 2]. Когнитивные расстройства (КР) при БП выявляются в 90—95% случаев. На начальных стадиях болезни они связаны в первую очередь с замедлением психических процессов и ухудшением внимания. Однако в 20,5% случаев умеренные КР (УКР) диагностируются уже на ранних стадиях болезни, а на поздних — их частота возрастает до 42,3% [3]. Позднее выявление КР и отсутствие терапии способствуют развитию деменции и, как следствие, социально-бытовой, профессиональной и психологической дезадаптации, снижению качества жизни пациентов и их близких. При К.Р. снижается комплаентность больных, а следовательно, эффективность противопаркинсонической терапии. При деменции (на поздних стадиях заболевания наблюдается у 30—40% пациентов) возможность назначения противопаркинсонических препаратов ограничена риском развития психотических нарушений на фоне дофаминергической терапии. Смертность среди пациентов с БП и деменцией достоверно выше, чем у их сверстников с БП без деменции. Своевременное и адекватное лечение КР снижает риск инвалидизации, финансовые расходы по уходу за пациентом и улучшает прогноз [4, 5].

Для выявления КР традиционно применяются методики психологического тестирования. Однако в связи с развитием функциональных методов нейровизуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), появляются новые возможности как для дифференциальной диагностики БП и других форм паркинсонизма, так и прогнозирования развития КР и деменции при БП. В частности, для диагностики БП с помощью ПЭТ традиционно используется радиофармпрепарат (РФП) 18F-DOPA, с помощью которого обнаруживаются изменения преимущественно в нигростриарной системе и корковых моторных центрах, при этом уровень накопления РФП обратно коррелирует с выраженностью двигательных нарушений. Существуют данные о связи накопления 18F-DOPA с когнитивными нарушениями, в частности дефицитом кратковременной памяти и скорости речи с накоплением 18F-DOPA в лобной коре [6].

Достаточно хорошо изучены локальные изменения церебрального метаболизма глюкозы (МГ), определяемые при помощи ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ), ассоциированные с моторными нарушениями при БП: обнаружен паттерн, включающий в себя повышенный МГ в паллидоталамической области и варолиевом мосту с относительным снижением в корковых моторных областях, причем выраженность метаболических изменений коррелирует со степенью тяжести нарушений по Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) [7—10] и клиническим ответом на противопаркинсоническую терапию [10, 11]. На данный момент подобный паттерн обнаружен в восьми независимых популяциях больных БП [12].

В то же время КР при БП не всегда коррелируют с моторными. Для таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера и фронтотемпоральная дегенерация, характерный паттерн нарушений церебрального МГ признан в качестве диагностического признака [13]. Поиск подобного паттерна для специфической формы КР, сопровождающих БП, имеет большое практическое значение, поскольку выявление его на ранней (доклиническая) стадии КР позволит проводить своевременную профилактику развивающегося когнитивного дефицита.

Рядом авторов [12, 14] были получены данные о существовании паттерна измененного церебрального МГ, связанного с КР при БП. С. Lozza и соавт. [9] выделили специфический метаболический паттерн, связанный с исполнительными функциями, причем паттерны, коррелирующие с когнитивными и моторными функциями, были статистически независимы друг от друга. Эти результаты подтверждают, что отвечающие за моторные и немоторные нарушения при БП нервные пути функционально разделены, по крайней мере, в состоянии спокойного бодрствования [9, 12, 15].

Существуют также данные, что при БП обнаруживается изменение МГ в задней височно-теменно-затылочной ассоциативной и лимбической коре, напоминающее нарушения при болезни Альцгеймера, но с более выраженным затылочным гипометаболизмом и менее выраженным — в медиальных височных областях. Такие изменения имеют место уже при умеренных КР (УКР) и достигают максимума при деменции [14]. ПЭТ-исследования [16, 17] также выявили корреляции церебрального метаболизма в нигростриарной системе с результатами нейропсихологических тестов.

Таким образом, сопоставление показателей когнитивных тестов и церебрального МГ в разных областях коры больших полушарий может способствовать выявлению механизмов, приводящих к когнитивным нарушениям при БП, и поиску критериев для ранней и доклинической диагностики.

Цель исследования — изучение связи между начальными признаками когнитивного снижения и скоростью метаболизма глюкозы (СМГ) в разных участках головного мозга по данным ПЭТ у больных БП для повышения эффективности лечебно-диагностических мероприятий.

Были обследованы две группы пациентов с БП I—III стадии: 14 больных без КР и 13 — УКР. В группу контроля вошли 10 человек без КР.

Диагноз БП устанавливали по критериям Банка головного мозга общества болезни Паркинсона Великобритании (UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank, 1988). Для оценки степени тяжести БП использовали шкалу Хена—Яра. Для определения выраженности основных двигательных нарушений при БП — UPDRS, часть III. У 39% пациентов наблюдалась акинетико-ригидная, у 61% — дрожательно-акинетико-ригидная форма БП; у 45% — было преобладание лево-, а у 55% правосторонней двигательной симптоматики.

Оценку выраженности когнитивных нарушений проводили с использованием краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) [18] с максимальной оценкой 30 баллов; батареи тестов оценки лобной дисфункции (FAB) c максимальной оценкой 18 баллов; тест рисования часов с максимальной оценкой 10 баллов [19]. Выбор скрининговых шкал был обусловлен возможностью использования в повседневной практике врача-невролога. Анализ когнитивных нарушений проводили в соответствии с модифицированными критериями синдрома УКР [19] и МКБ-10. Краткая характеристика групп представлена в табл. 1.

ПЭТ-исследование выполняли на позитронно-эмиссионном томографе Scanditronix PC2048. ФДГ вводили внутривенно в дозе 1—5 mCi, сканирование длительностью 20 мин начиналось через 30—40 мин после введения. Для количественного анализа СМГ применяли следующую методику: на первом этапе индивидуальные изображения приводили к стандартной форме — координатному пространству стереотаксического атласа Талайрака [20], для чего использовали пакет программ Statistical Parametric Mapping (SPM-8) [21]. Затем при помощи программы WFU PicAtlas [22] вычисляли средние значения накопленной активности в областях интереса, соответствующих полям Бродмана (ПБ). Подробное описание методики приведено в литературе [23]. Для оценки различий в группах и выявления корреляционных зависимостей применяли нормализацию накопленной активности в ПБ на среднюю накопленную активность в разных референтных зонах (островок Рейля) и сенсорной и моторной коре (ПБ 1—4) (среднее значение для правого и левого полушарий). Оптимальной референтной зоной является интактная согласно клиническим данным область, функциональная активность которой не подвержена случайным флюктуациям. Однако такой интактной области может и не быть, и тогда при анализе целесообразно использовать сравнение результатов, полученных с использованием разных референтных зон [24].

По результатам визуального анализа ПЭТ в группах БП без и с УКР регистрировалось изменение МГ в передних подкорковых ядрах и зрительных буграх (могло быть как снижение, так и повышение СМГ). Также определялось диффузное снижение МГ в конвекситальной коре больших полушарий. В группе контроля определялось диффузное неоднородное снижение в латеральной и медиальной коре больших полушарий, соответствующее нормальным возрастным изменениям.

В результате корреляционного анализа (по Спирмену) в объединенной группе пациентов был обнаружен ряд корреляций СМГ в разных ПБ с общим баллом FAB (табл. 2). Достоверных корреляций с другими тестами выявлено не было.

При статистическом анализе групповых различий СМГ (тест Манна—Уитни) было выявлено, что по сравнению с группой контроля при БП наблюдалось снижение СМГ в лобной (ПБ 9, 10, 11, 46, 47), затылочной (ПБ 19), теменной (ПБ 39), височной (ПБ 20, 37) и поясной (ПБ 32) коре. При этом различия между группами контроля и БП с УКР практически везде выдерживали поправку на множественность сравнений методом Бонферрони (p<0,0016) во всех рассматриваемых областях, а в группе БП без УКР такую поправку выдерживали различия в ПБ 9 и 10 правого полушария (табл. 3).

У больных в группе БП с УКР при сравнении с группой без УКР определялось снижение СМГ в лобной (ПБ 8, 9, 10, 45, 46, 47), теменной (ПБ 7, 39, 40) и поясной (ПБ 23, 24, 31, 32) коре.

Наибольшее количество корреляций уровня СМГ с результатами FAB, а также зон со сниженным СМГ при БП было выявлено при использовании в качестве референтной зоны островка Рейля; зон, в которых такое снижение выявлялось бы только при использовании в качестве референта усредненного значения СМГ в первичной сенсорной и моторной коре обоих полушарий, не было. Это свидетельствует о целесообразности использования именно островковой коры (в случае ее интактности с точки зрения возможных коморбидных патологий) при ПЭТ-ФДГ исследовании пациентов с БП.

Отметим, что снижение СМГ в ПБ 7, 8, 23, 24, 31, 40 выявлялось только при сравнении групп БП без и с УКР, но не групп БП с контролем. Можно предположить, что указанные зоны ассоциированы именно с когнитивной дисфункцией, в то время как другие, в которых были обнаружены достоверные различия, — с патогенезом БП вообще.

Кроме того, поскольку были выявлены корреляции СМГ только с показателями FAB, но не других тестов, можно предположить, что FAB более чувствителен для выявления КР при БП на ранней стадии развития. Таким образом, проведенный анализ позволяет предположить, что когнитивная дисфункция при БП связана преимущественно с гипометаболизмом глюкозы в ПБ 7, 8, 23, 24, 31, 39, 40 (см. рисунок).

Полученные результаты не противоречат данным литературы. Некоторые авторы отмечают, что у пациентов с БП при прогрессировании деменции наблюдается снижение СМГ в префронтальной коре и нижней половине теменных долей в сочетании с повышением уровня МГ в полушариях мозжечка. Так, C. Huang и соавт. [12] обнаружили паттерн нарушения СМГ, связанный с КР при БП: снижение СМГ в лобной и теменной долях с относительным повышением в черве мозжечка и зубчатых ядрах. В дополнение к этому менее выраженные региональные изменения определяются в нижней теменной дольке, латеральной префронтальной коре и медиальной престриарной области, причем представительство некоторых из этих областей в паттерне было асимметричным с относительно большим вовлечением одного из полушарий. В плане диагностики важно, что данный паттерн не подвергался изменению под действием антипаркинсонической терапии (внутривенное введение леводопы или глубокая стимуляция мозга). Вместе с тем СМГ в указанных областях коррелировала с результатами когнитивных тестов на память и исполнительные функции.

Другие авторы сообщают о корреляциях результатов MMSE, теста памяти на слова, вербального ассоциативного теста, тестов Струпа и Висконсинского со сниженной перфузией в нижней теменной области, задней поясной коре и предклинье, но не в лобной ассоциативной коре [25]. F. Nobili и соавт. [14] показали, что амнестическому типу УКР, наблюдающемуся при БП, сопутствует особый паттерн гипометаболизма глюкозы, подобный характерному для развивающейся при БП деменции. P. Lee и соавт. [26] сообщают о повышении метаболизма в некоторых областях ассоциативной коры после терапии ривастигмином у больных БП и деменцией, что подтверждает важную роль холинергической денервации при когнитивном нарушении при БП.

Истощение стриарного дофамина считается одной из причин КР при БП [27]. Прямые дофаминергические связи между вентральной покрышечной областью и префронтальной корой также могут оказывать влияние на изменение когнитивной сферы [28, 29]. Возможным объяснением появления, связанного с КР при БП паттерна гипометаболизма, является снижение префронтальной активности вследствие нарушения мезокортикальной дофаминергической афферентации [28] и снижения нигрокаудальной импульсации [8, 17]. В то же время при антипаркинсонической терапии, воздействующей на дофаминовую нейротрансмиссию, не наблюдается значительных изменений в паттерне гипометаболизма [29]. Таким образом, нарушение работы дофаминергической системы не может полностью объяснить КР при БП, в патологический процесс вовлекаются и другие нейротрансмиттерные системы, в частности холинергическая [30]. Дефицит ацетилхолинэстеразы выявляется уже на ранних стадиях БП и усиливается при развитии деменции. N. Bohnen и соавт. [31] выявили локализованный холинергический дефицит в корковых областях, которые были близки к зонам гипометаболизма глюкозы (в нижней части теменной доли и медиальной затылочной коре), обнаруживаемым при К.Р. Прием больными ингибиторов ацетилхолинэстеразы увеличивает метаболизм билатерально в лобных долях, левой теменной области и левой задней поясной извилине [14, 30].

Обнаруженное в нашей работе снижение СМГ в ряде лобных и теменных корковых областей напоминает описанный выше паттерн гипометаболизма, связанный с выраженными КР при БП, тогда как в нашей группе эти нарушения носили умеренный характер. Согласно данным о топографии проводящих путей в головном мозге, можно предположить, что выявленный в корковых структурах гипометаболизм был связан как с дофаминергическими нейротрансмиттерными (фронтостриарная и мезокортикальная), так и холинергической и норадренергической системами [30]. Однако выяснение преимущественной роли той или иной системы в нарушении функционирования определенных областей требует дополнительных исследований с привлечением других методов нейровизуализации (ПЭТ с другими РФП, магнитно-резонансная спектроскопия).

Полученные результаты могут иметь практическое значение. Для раннего выявления нарушения церебрального метаболизма можно рекомендовать использование показателей, нормализованных на СМГ в островковой коре, как более чувствительных к происходящим изменениям при данной нозологии.

Таким образом, на основании сказанного можно сделать следующие выводы. Изменения СМГ в веществе головного мозга у больных БП отражают поражение двигательных и когнитивных функциональных систем. Данное исследование показало, что даже на ранних этапах развития когнитивных нарушений определяются изменения энергетического метаболизма в веществе головного мозга, затрагивающие конвекситальную кору лобных и теменных долей и поясную кору. При этом изменения СМГ имеют на начальных этапах пограничные с нормой значения, не всегда выявляющиеся при традиционном визуальном и полуколичественном анализе, и для их выявления целесообразно проводить сравнение с нормой при использовании в качестве референтной зоны островковой коры.

Выявленный паттерн снижения СМГ, ассоциированный с КР при БП, может иметь диагностическое значение — использоваться для доклинической диагностики когнитивных нарушений при БП, а также контроля эффективности проводимой терапии, однако это требует дополнительных катамнестических исследований.

Работа выполнялась в рамках государственного задания Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН по поисковым научным исследованиям на 2015—2016 гг.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.