Несмотря на эффективные программы вакцинации и химиопрофилактики, общую тенденцию к снижению заболеваемости, гнойные менингиты (ГМ) повсеместно сохраняют актуальность. Тяжелые церебральные повреждения, возникающие при ГМ, обусловливают высокий риск летальных исходов, достигающих 10—35%, а в случаях, заканчивающихся выздоровлением, — к формированию психоневрологического дефицита в 10—60% случаев [1—5]. Столь тяжелое течение и исходы ГМ определяются особенностями патогенеза: при ГМ воспалительный процесс часто не ограничивается мягкими мозговыми оболочками и субарахноидальным пространством, распространяясь на мозговую паренхиму, церебральные сосуды, структуры внутреннего уха. Формирование неврологических осложнений ГМ связано непосредственно с нейрональным повреждением, которое является заключительной фазой патогенеза Г.М. Наряду с непосредственным токсическим воздействием на ЦНС возбудителей нейрональное повреждение зависит от ответа на бактериальную инвазию макроорганизма. Активация бактериальными токсинами клеток хозяина приводит к выбросу биологически активных веществ, усугубляющих повреждение за счет возникновения васкулитов, кортикальных некрозов, локальной ишемии, церебрального отека, внутричерепной гипертензии. Под действием фактора некроза опухолей-ɑ макрофаги и лейкоциты секретируют супероксидные радикалы, перекись водорода, оказывающие повреждающее действие на церебральные структуры. NO, выделяемый различными клетками мозга при бактериальной стимуляции, реагирует с супероксидными радикалами с образованием аниона пероксинитрита, который оказывает сильное токсическое действие на нейроны [6—9]. Отек мозга, нарушение динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), возникающие при бурном воспалительном процессе в ограниченном интратекальном пространстве, приводят к вторичному церебральному повреждению. Паренхиматозное повреждение мозга может происходить не только при выраженном интратекальном воспалении. Нарушение ауторегуляции церебральной гемодинамики провоцируется выраженной церебральной ишемией при резком падении артериального давления, которое возникает при развитии септического шока. У всех погибших от фульминантных форм менингококковой инфекции, сопровождающихся рефрактерным септическим шоком, выявляются признаки отека головного мозга при отсутствии явных признаков воспаления в мягких мозговых оболочках [10].

Патогенез ГМ определяет направления терапии, краеугольным камнем которой является применение антибиотиков, без которых летальность приближается к 100%. Между тем с помощью только этиотропных средств, без адекватной патогенетической терапии невозможно улучшить исходы ГМ.

Эндотелиальная дисфункция, церебральная ишемия, грубые метаболические нарушения при ГМ обосновывают необходимость включения в состав патогенетической терапии препаратов с эндотелийпротективным, метаболическим, антиоксидантным действием. К сожалению, спектр препаратов, разрешенных к применению в педиатрической практике, крайне узок.

Среди нейротропных препаратов особое место занимает цитофлавин обладающий антигипоксическим, антиоксидантным и метаболическим действием за счет препаратов, входящих в его состав: янтарная кислота 100 мг/мл, инозин 20 мг/мл, рибофлавина мононуклеотид 2 мг/мл, никотинамид 10 мг/мл. Препарат доказал свою высокую эффективность у пациентов с церебральной ишемией различного генеза [11—13]. Цитофлавин обладает антиишемическим действием, восстанавливает сознание, улучшает коронарный и мозговой кровоток, ограничивает зону некроза и улучшает метаболические процессы, в том числе и в ЦНС, что явилось обоснованием его использования при ГМ у детей.

Сулодексид также разрешен к применению в педиатрической практике. Основные эффекты Сулодексида связаны с его способностью уменьшать уровень фибриногена и стимулировать фибринолитическую систему, повышая уровень тканевого активатора плазминогена, а также восстанавливать структуру и функции эндотелия за счет нормализации отрицательного заряда пор базальной мембраны, улучшать реологические свойства крови.

Цель исследования — оценка влияния комбинированного назначения Цитофлавина и Сулодексида на течение и исходы ГМ у детей.

Проведено обследование 50 детей в возрасте от 5 лет до 17 лет 11 мес с ГМ, находившихся на лечении в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России. Все обследуемые были разделены на две группы: основную и группу сравнения. Критерии включения детей в группу: наличие инфекционного анамнеза, общемозговой, менингеальной симптоматики. Критерии невключения: наличие гиперчувствительности к одному из компонентов препарата, аллергические реакции.

В основную группу вошли 30 пациентов с ГМ, получавшие в составе патогенетической терапии Цитофлавин в течение 5 дней (0,6 мл/кг 1 раз в сутки), а после курса Цитофлавина принимавшие Сулодексид в течение 14 дней (5—12 лет — 250 ЛЕ/сут, старше 12 лет — 500 ЛЕ/сут). Средний возраст пациентов составил 6,8±2,2 года. В группу сравнения вошли 20 детей, сопоставимых по возрасту (5,9±1,8 года), получавших базовую антибактериальную терапию без Цитофлавина и Сулодексида.

Клинико-неврологическое обследование больных проводили первоначально с момента госпитализации в клинику с последующим ежедневным динамическим осмотром в стационаре в течение всего периода госпитализации и амбулаторно после выписки через 1 и 3 мес.

Неврологически оценивали уровень сознания, общемозговые и менингеальные симптомы, наличие лихорадки, состояние двигательной, чувствительной сферы, координацию движений, речевые нарушения.

Продолжительность интоксикации определяли по длительности основных проявлений в остром периоде заболевания, таких как недостаточность периферического кровообращения, стойкость гипертермии, нарушение водно-электролитного баланса, наличие частого и слабого пульса, пареза кишечника, олигурии. Выраженность и продолжительность общемозговых симптомов оценивали по интенсивности и длительности головной боли, психомоторному возбуждению, тошноте, рвоте. Менингеальные симптомы определяли общей гиперестезией, реактивными болевыми феноменами, мышечным тоническим напряжением, ригидностью мышц затылка, симптомами Кернига, Брудзинского, Лессажа и др.

В динамике наблюдения исследовали следующие лабораторные показатели:

— клинический анализ крови при поступлении, на 5—6-е и 10—11-е сутки от начала лечения;

— исследование ЦСЖ в остром периоде (при отсутствии противопоказаний) и через 7 дней после проведения первого исследования;

— определение показателей D-димера и циркулирующих эндотелиоцитов в сыворотке крови при поступлении, на 20—21-е и 42—45-е сутки от момента поступления.

Исходы ГМ оценивали с помощью педиатрической шкалы исходов ГМ (ПШИГМ), представляющей модификацию шкал Рэнкина, Фишера и Глазго [14—16]. В шкале учитывали наличие/отсутствие психоневрологического дефицита в сопоставлении с возрастной нормой и возможность социализации пациента в семье и коллективе (для детей старше 3 лет); 0 баллов соответствовали полному здоровью, 5 — летальному исходу (табл. 1).

Исследование одобрено протоколом № 3 от 12.02.08 локального этического комитета ФГУ «НИИ детских инфекций ФМБА России» (с 2017 г. переименован в ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней» ФМБА России).

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 8 for Windows, Microsoft office.

В ходе исследования установлено достоверно более раннее купирование основных патологических синдромов в основной группе (табл. 2).

Наибольшие различия отмечены в продолжительности менингеального синдрома, который был купирован в среднем на 4 сут раньше в основной группе, и сроков санации ЦСЖ, которые в группе сравнения были на 3 сут продолжительнее.

Нормализация показателей десквамированных эндотелиоцитов, D-димера и гемограмм также происходила достоверно быстрее у пациентов основной группы (табл. 3, 4).

Максимальные отличия выявлены на 20—21-е сутки от начала терапии: показатели D-димера в группе сравнения более чем в 2 раза превышали уровни основной группы. Менее явные отличия выявлены в отношении десквамированных эндотелиоцитов, показатели которых оставались повышенными в обеих группах, но были выше в группе сравнения. К 42—45-му дню болезни основные показатели приближались к норме без статистически значимых различий между группами, за исключением десквамированных эндотелиоцитов, уровни которых были меньше в основной группе.

Летальных исходов, грубого органического дефицита, оцениваемого по ПШИГМ в 3—4 балла, не отмечено, однако в группе сравнения в 2 раза чаще неврологический дефицит был более выражен, составляя 2 балла, по сравнению с основной группой (табл. 5).

Результаты, полученные в ходе проведенного исследования, свидетельствуют о том, что на фоне включения в состав патогенетической терапии Цитофлавина, обладающего комбинированным метаболическим, антиоксидантным и антигипоксантным действием, и эндотелий-протективных препаратов, в частности Сулодексида, позволяет оптимизировать течение нейроинфекционного процесса, способствуя сокращению продолжительности основных патологических синдромов у детей с ГМ.

Сокращение сроков общемозговой и менингеальной симптоматики, более быстрая нормализация гематологических показателей в основной группе, возможно, связаны с синергетическим действием применяемых препаратов: нейропротективным действием Цитофлавина за счет его антиоксидантного, антигипоксантного, энергокоррегирующего и метаболического эффектов и ангиопротективного, обусловленного действием Сулодексида, способствующего восстановлению реологических и гемостазиологических показателей при нормализации функций сосудистого эндотелия. Обращало на себя внимание, что на фоне комплексной терапии с применением Цитофлавина число детей, требующих продленной реабилитации в период реконвалесценции, было в 2 раза меньше (10% против 20% в группе сравнения). Серьезных побочных явлений на введение препаратов не отмечено. В 2 случаях в начале инфузии Цитофлавина наблюдали кратковременное першение в горле, которое быстро проходило при уменьшении скорости введения препарата. Полученные данные позволяют рекомендовать включение препаратов, обладающих эндотелий-протективными, антиоксидантными, антигипоксическими свойствами, в состав патогенетической терапии у детей с ГМ для сокращения сроков купирования основных патологических синдромов и улучшения исходов заболевания.

Таким образом, выявлено, что сочетанное применение Цитофлавина и Сулодексида способствует сокращению продолжительности общемозговых и менингеальных симптомов, сроков нормализации гематологических показателей (уровень лейкоцитов, десквамированнных эпителиоцитов, D-димера), улучшению исходов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Вильниц А.А. — https://orcid.org/0000-0001-7965-7002; е-mail: vilnitz@mail.ru

Скрипченко Н.В. — https://orcid.org/0000-0001-8927-3176; e-mail: snv@niidi.ru

Горелик Е.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-3130-1717; e-mail: e.gorelik@mail.ru

Егорова Е.С. — https://orcid.org/0000-0003-1652-5154; e-mail: kate_inf@mail.ru

Маркова К.В. — https://orcid.org/0000-0001-8652-8997; e-mail: ksenija-sidorova@mail.ru

Как цитировать:

Вильниц А.А., Скрипченко Н.В., Горелик Е.Ю., Егорова Е.С., Маркова К.В. Возможности оптимизации патогенетической терапии гнойных менингитов у детей. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(12):46-50. https://doi.org/10.17116/jnevro201911912146

Автор, ответственный за переписку: Вильниц Алла Ароновна — е-mail: vilnitz@mail.ru