Церебральный инсульт в России занимает второе место в структуре общей смертности населения и является ведущей причиной инвалидизации. Инсульт наносит значительный экономический ущерб и ложится тяжелым бременем на социальную сферу общества. К труду возвращаются только около 20% пациентов, причем полностью выполнять прежние функциональные обязанности могут не более 8% пациентов [1].

В связи с этим большое значение имеют научные разработки по улучшению функциональных исходов инсульта. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о необходимости проведения реабилитационных методов в раннем периоде инсульта, так как в этот период действуют естественные механизмы, способствующие активному восстановлению клеток головного мозга [2].

Медицинская реабилитация в настоящее время представляет приоритетное направление Российского здравоохранения [3]. Ранняя реабилитация прочно вошла в практику лечения пациентов с церебральным инсультом [4, 5]. Однако проведение ранних реабилитационных мероприятий значительно затруднено в связи с наличием не только очагового неврологического дефицита, но и поражения вегетативной нервной системы (ВНС), проявляющегося, например, развитием ортостатической гипотензии при вертикализации. Ортостатическая недостаточность и нарушение гравитационного градиента возникают в результате развития кардиоваскулярной формы автономной (вегетативной) нейропатии у пациентов с длительной обездвиженностью [6]. Ограничение двигательной и когнитивной активности в остром периоде инсульта нарушает баланс между парасимпатической и симпатической нервными системами, вызывает изменения в аппарате симпатической иннервации, аналогичные инволютивным процессам. В конечном счете в результате автономной (вегетативной) нейропатии развиваются следующие ее формы: кардиоваскулярная, гастроинтестинальная, урогенитальная, респираторная, судомоторная. Особую опасность представляют нарушения вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы [7—10].

В связи с этим особое значение приобретает вегетативный тренинг, включающий кардиотренировку, дыхательную гимнастику и раннюю вертикализацию больных [8]. Цель вертикализации — поддержание или восстановление максимального значения гравитационного градиента (≥800) как обязательного условия функционирования пациента в ходе реабилитационного процесса [8]. Как показало исследование AVERT, физиотерапевтические и медицинские вмешательства, проводимые в острой фазе заболевания, могут изменить долгосрочные результаты лечения, поэтому крайне важно тщательно планировать эти мероприятия. Однако, по мнению авторов, на сегодняшний день этому уделяется мало внимания и требуется дальнейшая оценка в будущих исследованиях [9].

Цель нашего исследования — оценка эффективности и безопасности применения лекарственного препарата (ЛП) Кортексин в комплексе реабилитационных мероприятий по вертикализации у пациентов с ишемическим инсультом (ИИ) в остром периоде.

В исследование включены 90 пациентов с полушарным ИИ в возрасте от 31 до 75 лет, поступивших в первичное сосудистое отделение в первые 24 ч от начала развития заболевания, верифицированного клинически и методом компьютерной томографии (КТ) головного мозга.

Критериями невключения в исследование являлись регресс неврологической симптоматики до включения в исследование, геморрагический характер инсульта, вертебрально-базилярный инсульт, тяжелый инсульт (NIHSS ≥25 баллов), гемодинамически значимые стенозы и окклюзии церебральных артерий, психические заболевания, тяжелая деменция (MMSE <11 баллов), речевые расстройства, туберкулез любой локализации в активной фазе и в анамнезе, тяжелые и декомпенсированные заболевания легких, печени и почек, сердечно-сосудистой системы, аутоиммунные заболевания, онкологические заболевания, беременность и период лактации.

Была выполнена объективизация выраженности очагового неврологического дефицита и оценка динамики клинических проявлений с использованием шкалы тяжести инсульта Национального института здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS), степени инвалидизации с помощью модифицированной шкалы Rankin (MRS, The Modified Rankin Scale), уровня повседневной активности по шкале Barthel (Barthel Activities of Daily Living Index), выраженности нарушений двигательной активности по индексу мобильности Rivermead (RMI, Rivermead mobility index). Когнитивные функции оценивали по краткой шкале психического статуса MMSE (Mini-mental State Examination), Монреальской шкале оценки когнитивных функций (тесту МОСА).

Изучение кардиальной формы автономной нейропатии и оценку результатов лечения проводили с использованием тестов, предложенных D. Ewing и соавт. [10]. Первый тест заключался в измерении артериального давления (АД) при изометрической нагрузке. С помощью динамометра определяли максимальную силу в одной руке. Через 3 мин больной сжимал динамометр с силой, составляющей 30% от максимальной. Далее вычисляли разницу между диастолическим АД (ДАД) до изометрической нагрузки и на 3-й минуте сжимания динамометра. Реакцию интерпретировали как нормальную, если происходило повышение ДАД более чем на 15 мм рт.ст. Повышение на 11—15 мм рт.ст. расценивали как пограничную реакцию; менее чем на 10 мм рт.ст. — как патологическую реакцию, свидетельствующую об эфферентной симпатической недостаточности.

Второй тест заключался в измерении частоты сердечных сокращений (ЧСС) в пробе Вальсальвы. Пациент дышал в мундштук, соединенный с манометром; давление поддерживали на уровне 40 мм рт.ст. в течение 15 с. Одновременно регистрировали ЧСС при помощи электрокардиограммы (ЭКГ). Вычисление коэффициента Вальсальвы проводили по следующей формуле: отношение удлиненного интервала R—R в первые 20 с после пробы к укороченному интервалу R—R во время пробы. В норме коэффициент равен 1,21 и более; при пограничном состоянии — от 1,11 до 1,2; если коэффициент составлял 1,1 и менее, делали вывод о нарушении парасимпатической регуляции ритма сердца.

Третий тест основывался на изменении ЧСС при медленном глубоком дыхании (6 в 1 мин). Наблюдаемое в норме ускорение ЧСС на вдохе и урежение на выдохе исчезает по мере прогрессирования недостаточности парасимпатической иннервации сердца. Разница между минимальной и максимальной ЧСС на всей пленке ЭКГ во время дыхательного теста (1500/R—R мм) в 10 уд/мин и менее свидетельствовала о нарушении парасимпатической иннервации сердца.

Обследование пациентов проводили в течение острого периода ИИ в несколько этапов: в острейшей фазе инсульта (1—3-й дни пребывания в стационаре, 1-й визит) и на 10—14-й дни лечения (2-й визит).

Пациенты были разделены на три группы: пациенты 1-й группы (30 человек) получали комплексную терапию, включающую вертикализацию и назначение Л.П. Кортексин (20 мг в сутки в течение 10 дней); пациенты 2-й группы (30 человек) — базовую терапию и вертикализацию; 3-й группы (30 человек) — базовую терапию без проведения вертикализации (в связи с отказом от этой процедуры).

Безопасность препарата оценивали по уровню летальности и количеству нежелательных явлений.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета программ StatSoft Statistica 10 (2010/RU). При парном сравнении групп пациентов применяли непараметрический критерий Манна–Уитни U-test и Wilcoxon Signed Ranks Test. Данные представлены в виде медианы и 25—75-го перцентилей (Ме [25р; 75р]). Порог статистической значимости (р) определен на уровне 0,05.

Анализ полученных данных показал, что на момент включения в исследование степень неврологического дефицита, функциональное состояние, тяжесть когнитивных нарушений, уровень мобильности и проявления автономной нейропатии были сопоставимы между группами (p>0,05). Выбывших из исследования пациентов не было, нежелательных явлений не зарегистрировано.

В остром периоде ИИ выраженность очаговой неврологической симптоматики соответствовала в среднем 7,5—10 баллам по шкале NIHSS во всех трех группах исследования (табл. 1).

В процессе терапии наблюдали регресс неврологической симптоматики во всех группах, о чем свидетельствовало сравнение данных, полученных на 1-м и 2-м визите (p<0,05). При этом наибольшая положительная динамика в 5 баллов по шкале NIHSS была выявлена в 1-й группе пациентов, получавших Л.П. Кортексин на фоне вертикализации.

Функциональные нарушения у пациентов с ИИ в первые сутки исследования, которые оценивали по шкале Rankin, имели среднюю степень выраженности — 4—5 баллов. При повторном визите наблюдали улучшение дееспособности до легкой степени зависимости в 2 [2, 3] балла только в группе пациентов, получавших вертикализацию на фоне терапии Л.П. Кортексин (p<0,05). Во 2-й и 3-й группе также наблюдали статистически значимую динамику, которая, однако, не превышала 1 балла.

Пациенты в первые сутки с момента развития ИИ имели выраженную зависимость в помощи от окружающих (22,5—35 баллов по Barthel). При проведении повторного исследования после курса терапии зависимость пациентов снизилась до легкой степени (80 [75; 85] баллов) только в 1-й группе. Во 2-й и 3-й группе динамика была статистически значимой, но не достигала легкой степени зависимости в помощи от окружающих.

По индексу мобильности Rivermead при скрининге были получены результаты, говорящие о том, что пациенты имели значительные проблемы с передвижением — 1—3 балла. К концу терапии мобильность выросла до 7 [7; 8] баллов (p<0,05) у пациентов 1-й группы. Пациенты, получавшие вертикализацию на фоне терапии Л.П. Кортексин, имели наибольший прирост в баллах (+6 баллов) индекса мобильности Rivermead, показатели статистически значимо отличались от таковых у пациентов 2-й и 3-й группы.

Представленные данные нейропсихологического тестирования свидетельствуют о том, что при первичном исследовании у обследуемых пациентов имелись выраженные когнитивные нарушения, что соответствовало 16—19 баллам по шкале ММSЕ и 17—21,5 балла по шкале MOCA (табл. 2).

При проведении оценки когнитивных функций по шкалам MOCA и MMSE в динамике статистически значимые различия наблюдали между 1, 2 и 3-й группами (p<0,05). Более быстрый регресс когнитивных нарушений отмечен у пациентов 1-й группы по сравнению с пациентами 2-й и 3-й группы.

Проба с изометрической нагрузкой показала наличие эфферентной симпатической недостаточности при скрининге во всех исследуемых группах (табл. 3).

При проведении тестов D. Ewing в процессе лечения выявлена положительная динамика в 1-й и 2-й группе после проведенного лечения (p<0,05). В 3-й группе статистически значимых изменений не наблюдали (р>0,05).

Гиподинамия в остром периоде инсульта является серьезной проблемой, приводящей к развитию синдрома полиорганной недостаточности в виде патологии органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, тромбоэмболии легочной артерии, острой почечной и печеночной недостаточности [5].

Длительная обездвиженность вызывает также ортостатическую недостаточность и нарушение гравитационного градиента, которые являются результатом автономной (вегетативной) нейропатии, т. е. нарушения экстракардиальной иннервации [11]. В то же время известно, что в положении сидя значительно улучшается оксигенация крови, снижается внутричерепное давление, уменьшается отек мозга, улучшается функция глотания, повышается стимуляция мозга за счет участия пациента в ежедневных событиях. Единственным способом преодоления иммобилизационного синдрома в части сохранения гравитационного градиента считается вертикализация пациента. Вертикализация является лечебной стратегией обеспечения нормального функционирования организма в естественном вертикальном положении, методом профилактики и лечения иммобилизационного синдрома у больных любого профиля [8].

Однако ранняя вертикализация, к сожалению, часто ограничивается (следовательно, вертикализация задерживается) из-за возникновения ортостатической гипотензии и обморока [6, 7]. Прорыв произошел, когда в 2004 г. D. Czell и соавт. продемонстрировали, что можно добиться большей гемодинамической стабильности во время наклона стола, применяя «пассивные степпинг» или циклические движения ногами [12]. Аналогичные данные получены M. Luther и соавт., которые изучали влияние наклона стола с интегрированным «роботизированным степпингом» у пациентов после травмы головного мозга [13].

Возможно, получение лучших результаты в группе пациентов с ранней вертикализацией обусловлено тем, что сенсорная стимуляция вследствие ортостатического положения может активировать проприоцептивный, тактильный и вестибулярный пути у коматозных пациентов, что приводит к увеличению кортикальной активации [14].

Одним из средств, оказывающих тканеспецифическое действие на кору головного мозга, является Л.П. Кортексин. Ранее мы в своих исследованиях показали эффективность применения Л.П. Кортексин для восстановления когнитивных и двигательных функций в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [15—21].

Цель нашего исследования — оценка эффективности и безопасности применения Л.П. Кортексин в комплексе реабилитационных мероприятий по вертикализации у пациентов с ИИ в остром периоде.

Проводимые реабилитационные мероприятия считаются эффективными, если у пациентов на 21-е сутки ИИ сумма баллов по шкале NIHSS составляет не более 4, а по шкале Rankin не превышает 2 [22, 23]. В нашем исследовании в процессе терапии наблюдали регресс неврологической симптоматики во всех группах. Но только в 1-й группе, получавшей Л.П. Кортексин на фоне вертикализации, был достигнут уровень в 3 балла по шкале NIHSS уже через 10—14 дней. Что касается наличия функциональных нарушений, которые оценивали по шкале Rankin, то при повторном визите наблюдали улучшение дееспособности до легкой степени зависимости в 2 [2; 3] балла также только в группе пациентов, получавших вертикализацию на фоне терапии Л.П. Кортексин (p<0,05).

Показатели зависимости от окружающих по шкале Barthel и мобильности по шкале Rivermead подтверждали высокую эффективность комплексной терапии, включающей вертикализацию и применение Л.П. Кортексин. Было отмечено, что пациенты 1-й группы к концу проведенного лечения были более активны, мобильны, самостоятельно принимали пищу, осуществляли гигиенические процедуры.

Положительная динамика коснулась не только очаговой неврологической симптоматики, но и глобальных функций мозга. Оценка когнитивных функций по данным патопсихологического тестирования показала более быстрый регресс функциональных и когнитивных нарушений у пациентов 1-й группы по сравнению с пациентами 2-й и 3-й группы.

Таким образом, ранняя вертикализация позволяет улучшить подвижность мышц, активизировать работу и улучшить иннервацию опорно-двигательного аппарата, что в сочетании с нейроцитопротекцией Л.П. Кортексин значительно повышает двигательную активность пациентов. В свою очередь повышение мобильности пациента создает условия для участия в повседневной жизни и улучшения когнитивных функций.

Повреждение мозга при ИИ, ограничение двигательной и когнитивной активности, преморбидные инволютивные изменения в аппарате симпатической иннервации, начинающиеся с 4-го десятилетия жизни человека, приводят к развитию иммобилизационного синдрома и связанным с ним кардиоваскулярным нарушениям, ведущим в конечном итоге к формированию ортостатической недостаточности и обусловленному этим нарушению гравитационного градиента [7].

Универсальным методом оценки вегетативной функции сердечно-сосудистой системы являются кардиоваскулярные тесты. С их помощью можно получить информацию о вегетативном обеспечении деятельности организма, что является показателем функции надсегментарного отдела ВНС. Одновременно с этим результаты кардиоваскулярных тестов определяют состояние вегетативной иннервации сердечно-сосудистой системы на уровне сегментарного отдела. Кроме того, кардиоваскулярные тесты являются традиционными диагностическими критериями кардиоваскулярной вегетативной нейропатии при иммобилизационном синдроме. Кардиоваскулярные тесты были предложены D. Ewing в 1975 г. и одобрены на конференции в Сан-Антонио (1992) как стандартные диагностические критерии кардиальной формы автономной нейропатии [10].

Отсутствие поражения определяли при отрицательных значениях всех трех тестов. Если результаты одного из трех тестов были положительными или результаты двух тестов — пограничными, то поражение считали начальным. При наличии положительных результатов двух тестов и более поражение расценивали как несомненное.

В нашем исследовании при скрининге во всех группах были выявлены несомненные признаки кардиальной автономной нейропатии. Проба с изометрической нагрузкой показала наличие эфферентной симпатической недостаточности, проба Вальсальвы и тест, основанный на изменении ЧСС при медленном глубоком дыхании, выявили нарушение парасимпатической регуляции ритма сердца.

В 3-й группе, в которой не проводили вертикализацию, статистически значимых изменений не наблюдали (р>0,05), и признаки кардиальной автономной нейропатии сохранились при повторном исследовании через 10—14 дней. В 1-й и 2-й группе после проведенного лечения выявлена положительная динамика (p<0,05). В группе пациентов, получавших только базисную терапию на фоне ранней вертикализации, были улучшены показатели пробы Вальсальвы и теста, основанного на изменении ЧСС при медленном глубоком дыхании. Проба с изометрической нагрузкой также дала позитивный результат, но не достигла нормальных значений (14 [12; 21] при норме 15). Это рассматривается как пограничное состояние или начальное проявление кардиальной автономной нейропатии. И только в группе пациентов, получавших комплексную терапию, включавшую Л.П. Кортексин в сочетании с вертикализацией, показатели кардиоваскулярных тестов достигли нормальных значений. При этом пациенты, получавшие комплексную терапию, переносили вертикализацию благоприятнее уже с первых дней, частота проявлений «stop-сигналов» в виде падения ДАД, тахикардии, жалоб на головокружение и тошноту были реже, угол подъема уже с первых дней достигал более 60 градусов. Процесс пассивной вертикализации переносился легче и мог продолжаться более длительно.

Проведенная оценка эффективности и безопасности применения Л.П. Кортексин в комплексе реабилитационных мероприятий по вертикализации у пациентов с ИИ в остром периоде показала, что наиболее полный регресс неврологического дефицита и проявлений кардиальной автономной нейропатии в течение острого периода ИИ получен у пациентов, получавших Л.П. Кортексин 20 мг в сутки в течение 10 дней на фоне базисной терапии и ранней вертикализации по сравнению с пациентами, получавшими базисную терапию с ранней вертикализацией или без нее.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Машин Виктор Владимирович — e-mail: victor_mashin@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0085-3727

Белова Людмила Анатольевна — e-mail: labelova@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-9585-5604

Айзатуллин Ильдар Фарисович — e-mail: ildar_90@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6931-7001

Павлова Виктория Александровна — e-mail: viktorynka@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6727-8563

Сластен Елена Валерьевна — e-mail: pavlova16@list.ru; https://orcid.org/0000-0002-5191-2048

Абрамова Валерия Владимировна — e-mail: ladylera@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-4559-3546

Белов Дмитрий Вячеславович — e-mail: dmizsk1989@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-8318-8894

Как цитировать:

Машин В.В., Белова Л.А., Айзатуллин И.Ф., Павлова В.А., Сластен Е.В., Абрамова В.В., Белов Д.В. Оценка эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Кортексин в комплексе реабилитационных мероприятий по вертикализации у пациентов с ишемическим инсультом в остром периоде. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(9):62-67. https://doi.org/10.17116/jnevro201911909162

Aizatullin I.F. — e-mail: ildar_90@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6931-7001

Автор, ответственный за переписку: Машин Виктор Владимирович — e-mail: victor_mashin@mail.ru