Главная особенность основных нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона (БП), — прогрессирующее течение и тяжелая инвалидизация пациентов [1]. БП поражает около 1% населения старшей возрастной группы и занимает второе место после болезни Альцгеймера в структуре нейродегенеративных заболеваний. Основными проявлениями БП являются моторные симптомы (тремор, ригидность, брадикинезия, постуральная неустойчивость). Их формирование связано прежде всего с дисфункцией системы «кора — базальные ядра — таламус — кора» вследствие дегенерации дофаминергических нейронов pars compacta substantia nigra среднего мозга, которые в норме оказывают модулирующее влияние на процессы торможения и возбуждения, моторные, психомоторные, когнитивные, эмоциональные процессы. Немоторные симптомы заболевания (аффективные и мотивационные нарушения, когнитивное снижение и пр.) серьезно ухудшают качество жизни, способствуя ранней инвалидизации пациентов с БП [2].
Основной метод фармакотерапии БП является симптоматическим и предполагает заместительную коррекцию дефицита дофамина. В свою очередь применение инвазивных методов нефармакологической коррекции в виде глубокой стимуляции головного мозга, несмотря на достаточную эффективность, связано с рядом существенных ограничений — инвазивностью, риском осложнений, высокой стоимостью и пр. Современным компромиссом является внедрение в стандартную клиническую практику дополнительных терапевтических технологий неинвазивной стимуляции мозга. Ведущее место в ряду этих методов принадлежит ритмической транскраниальной магнитной стимуляции (рТМС). Установлено, что рТМС оказывает стимулирующее влияние на процессы нейрональной пластичности, в частности на механизмы долговременной потенциации и депрессии [3], нейронального спраутинга [4], регуляции экспрессии генов, связанных с синтезом мозгового нейротрофического фактора (BDNF) [5]. Тем самым рТМС способна оказывать положительные терапевтические эффекты, замедляя процессы нейродегенерации [6], когнитивного снижения, деградации специализированных нейрональных сетей, вовлеченных в широкий круг психомоторных, когнитивных и аффективных процессов. Низкочастотная (≤1 Гц) рТМС приводит к ингибированию активности нейрональных ансамблей подлежащей области-мишени, а высокочастотная (≥5 Гц) — оказывает стимулирующий эффект [7].
Расстройства настроения — одна из частых коморбидных патологий при БП [2]. Установлены положительные эффекты высокочастотной рТМС у пациентов с БП на степень выраженности симптомов коморбидной депрессии [8, 9]. Тем не менее в других работах [10, 11] влияние данного типа терапии на аффективную симптоматику пациентов с БП не было показано. В последние годы выполнено достаточное количество исследований успешного применения рТМС при лечении большого депрессивного и обсессивно-компульсивного расстройств [5, 12]. В то же время перспективы применения рТМС при БП нуждаются в подтверждении своей эффективности [7, 13].
Одним из важных подходов в создании эффективных протоколов применения рТМС при БП является расширение перечня мишеней стимуляции, так как при данном заболевании наряду со специфическими нарушениями страдает интегративная деятельность мозга, опосредующая широкий круг моторных, когнитивно-аффективных и мотивационных процессов [10].
Традиционно в качестве мишени рТМС в большинстве работ использовали первичную моторную кору [14], однако в силу недостаточной стандартизации дизайна, частоты и времени стимуляции, а также отсутствия в ряде случаев плацебо-контроля и пр. доказательность терапевтических эффектов оказалась невысокой [11, 15, 16].
Кроме того, наряду с классическим представлением о первичном поражении экстрапирамидной системы при БП появляются новые данные функциональной нейроанатомии о вовлечении в патологический процесс других областей и структур головного мозга, например дорсолатеральной префронтальной коры (DLPFC) [17]. Установлено, в частности, наличие изменений фронтопариетальной нейрональной сети, включая гипометаболизм и истончение фронтостриарных проекционных трактов, что коррелирует с выраженностью нарушений процессов когнитивного контроля, планирования и произвольного внимания у пациентов с БП [18—21]. Кроме того, DLPFC является важным элементом генерации депрессивного аффекта, выступающего в качестве коморбидного симптома у пациентов с БП.
Существуют наблюдения об уменьшении выраженности немоторных симптомов у пациентов с БП после курса высокочастотной рТМС с использованием стимуляции DLPFC доминантного полушария в качестве мишени: установлены положительные терапевтические эффекты высокочастотной рТМС на когнитивные функции у пациентов с БП и коморбидной депрессией [21], проявления депрессии [22] наряду с данными об отсутствии эффекта стимуляции DLPFC левого полушария на нарушения настроения [23].
Между тем эффекты сочетанной стимуляции двух и более корковых мишеней до сих пор остаются малоизученными. В работе по сочетанной высокочастотной рТМС (25 Гц) первичной моторной коры (М1) и DLPFC левого и правого полушарий у пациентов отмечено снижение выраженности моторной симптоматики; однако авторы не оценивали динамику аффективного профиля [24]. Результаты недавно опубликованного многоцентрового исследования [25] показали, что последовательная высокочастотная рТМС (10 Гц) не обладает преимуществами перед стимуляцией M1 областей коры (билатерально) и не оказывает влияния на немоторные симптомы заболевания. Стоит отметить, однако, что высокочастотная рТМС левой DLPFC оказывает значительное положительное влияние на выраженность аффективной симптоматики у пациентов с БП и включена в современные клинические рекомендации [13].
Метаанализ исследований клинических эффектов рТМС показал, что стимуляция M1 приводила к снижению выраженности моторных симптомов, а DLPFC левого полушария — к депрессии у пациентов с БП [25, 26]. Основная гипотеза настоящего исследования состоит в том, что длительный курс сочетанной высокочастотной рТМС М1 (билатерально в область вертекса в переднезаднем направлении) и DLPFC левого полушария окажет положительные терапевтические эффекты как на моторные, так и на немоторные (аффективные, когнитивные) симптомы у пациентов с БП.
Цель исследования — оценка в параллельном плацебо-контролируемом исследовании терапевтических эффектов навигационной сочетанной высокочастотной рТМС M1 (билатерально) и левой DLPFC на клиническую динамику симптомов БП.
Материал и методы
Проведено параллельное плацебо-контролируемое клиническое исследование пациентов с БП (n=46), диагностированной на основании UK Brain Bank Criteria [27], со 2—3-й стадией заболевания по Хен и Яру [28], проходивших лечение в клинике Научно исследовательского института физиологии и фундаментальной медицины (НИИФФМ) в период с 2014 по 2016 г. Все пациенты на момент исследования получали дофаминергическую терапию (дозировку не меняли в течение исследования). Критериями невключения в исследование были наличие противопоказаний к проведению ТМС и/или МРТ, нестабильная соматическая патология.
Пациентов распределили в группу активной ТМС (n=23) и плацебо-стимуляции (n=23) автоматизированным алгоритмом рандомизации с учетом возраста, формы БП (дрожательная, акинетико-ригидная или ригидно-дрожательная), тяжести выраженности негативного аффекта и эквивалентной дозы леводопы [29].
Для оценки клинического состояния использовали унифицированную шкалу оценки БП (MDS-UPDRS) [30]. Когнитивные функции оценивали с помощью краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE). Динамику аффективного профиля определяли с помощью шкалы депрессии Бека (BDI-II) [31], шкалы депрессии Гамильтона (HDRS-17) [32], а также шкалы депрессии, тревожности и стресса для многоцентровых исследований (DASS-21) [33].
МРТ головного мозга выполняли на высокопольном аппарате GE Discovery MR750w с напряженностью магнитного поля 3,0 Тл. Объем обследования включал: а) стандартный протокол сканирования для исключения грубой очаговой патологии (Т2-взвешенные изображения — ВИ, FLAIR); б) T1-ВИ высокого разрешения (SAG 3D SPGR) для нейронавигации (TR — 9,5 мс, TE — 4,2 мс, FOV — 256 мм, матрица — 256×256, толщина среза — 1 мм, размер вокселя 1×1×1 мм). Общее время сканирования 1 пациента составляло 20—25 мин.
Стимуляцию проводили на аппарате Нейрософт НейроМС/Д (Россия) двойным кольцевым магнитным индуктором по проекции М1 с регистрацией поверхностного ЭМГ-ответа от m. abductor pollicis brevis согласно принятому стандарту [34]. Для осуществления навигации в систему Нейрософт НейроМС/Д загружали индивидуальные структурные Т1-ВИ высокого разрешения с построением индивидуальной трехмерной модели мозга обследуемого, локализацией целевых анатомических областей на 3D-модели с последующей предварительной стимуляцией с регистрацией вызванного моторного потенциала [35].
Индивидуальный порог моторного ответа (ПМО) определяли методом «относительной частоты» [34]. Значение ПМО расчитывали путем возбуждения соответствующих зон коры головного мозга одиночными монофазными заведомо сверхпороговыми магнитными стимулами и контралатеральной регистрации М-ответа с расслабленной m. abductor pollicis brevis сериями по 10 стимулов согласно принятому стандарту, значение ПМО измеряли в процентах от максимальной мощности аппарата [36].
Сеансы рТМС проводили последовательно в проекции M1 (парасагиттально, в проекции моторного представительства нижних конечностей, билатерально; f=10 Гц, длительность стимуляции 5 с, межстимульный интервал 10 с, интенсивность стимуляции 100% моторного порога, общая длительность 20 мин, количество стимулов 4000) и левой DLPFC (f=10 Гц, длительность стимуляции 5 с, межстимульный интервал 15 с, интенсивность стимуляции 110% моторного порога, общая длительность 20 мин, количество стимулов 3000). Осуществляли 40-минутные сеансы рТМС с помощью аппарата Нейрософт НейроМС/Д ежедневно в течение 20 дней. Для ложной рТМС использовали плацебо-катушку.
Оценку клинических и нейрофизиологических переменных выполняли за 1 день до начала терапии и на следующий день после окончания курса рТМС. Дополнительно оценивали моторные симптомы (часть III MDS-UPDRS) после 10-го сеанса и через 4 нед после окончания курса рТМС.
Исследование было одобрено локальным этическим комитетом НИИФФМ. Все испытуемые подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Статистический анализ выполнен в среде пакета Statistica v.12.0 для Windows. Для анализа клинических данных использован 2-факторный ANOVA с повторными измерениями. Анализ значений по шкалам MDS-UPDRS, BDI-II, HDRS-17, DASS-21 и MMSE проводили по следующей схеме: ГРУППА (ГР 2: ТМС, ПЛАЦЕБО)×ВРЕМЯ (ВР 2: до, после 20 сеансов). Анализ значений по III части шкалы MDS-UPDRS выполняли по схеме ГРУППА (ГР 2: ТМС, ПЛАЦЕБО)×ВРЕМЯ (ВР 4: до, после 10 сеансов, после 20 сеансов, через 4 нед после стимуляции).
Результаты
Группы активной и плацебо-стимуляции не различались по основным клинико-демографическим показателям (табл. 1).
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика групп пациентов
| Параметр | Группа активной стимуляции (n=23) | Группа плацебо (n=23) | p |
| Возраст, годы, M±SD | 63,7±8,8 | 62,9±7,1 | 0,70 |
| Мужчины/женщины | 12/11 | 9/14 | |
| Длительность заболевания, годы, M±SD | 7,0±4,0 | 5,6±4,0 | 0,24 |
| Форма БП, n | |||
| дрожательная | 0 | 1 | |
| акинетико-ригидная | 12 | 13 | |
| ригидно-дрожательная | 11 | 19 | |
| Стадия по Хен и Яру, n | |||
| 1-я | 0 | 0 | |
| 2-я | 10 | 11 | |
| 3-я | 13 | 12 | |
| Эквивалентная доза леводопы, мг (M±SD) | 629,9±421,8 | 509,7±362,6 | 0,31 |
| MDS-UPDRS, баллы (M±SD) | 58,4±13,7 | 56,4±16,2 | 0,65 |
| UPDRS-III (M±SD) | 23,4±9,1 | 22,4±8,3 | 0,70 |
| Общий балл MMSE, баллы (M±SD) | 27,0±1,7 | 27,1±1,8 | 0,80 |
| Депрессия BDI-II, n | |||
| минимальная (0—13) | 14 | 23 | |
| легкая (14—19) | 5 | 0 | |
| умеренная (20—28) | 3 | 0 | |
| тяжелая (29—63) | 1 | 0 | |
| Общий балл BDI-II, (M±SD) | 8,52±6,45 | 9,82±6,04 | 0,48 |
| Общий балл HDRS-17, (M±SD) | 10,7±5,4 | 12,1±5,0 | 0,37 |
| Оценка депрессии по DASS-21, баллы (M±SD) | 5,74±4,91 | 6,00±3,95 | 0,84 |
| Оценка стресса по DASS-21, баллы (M±SD) | 12,96±7,60 | 11,39±8,41 | 0,51 |
| Оценка тревоги по DASS-21, баллы (M±SD) | 10,61±6,89 | 9,30±6,89 | 0,52 |
Выявлено достоверное снижение суммарного балла по MDS-UPDRS после курса рТМС (табл. 2) в группе активной стимуляции [F(1,22)=102,89 p<0,001, по результатам раздельных ANOVA]; анализ взаимодействия ГРУППА×ВРЕМЯ показал, что эффект специфичен для типа стимуляции [F(1,44)=38,32; p<0,001], т.е. был значимо сильнее в группе пациентов с активной высокочастотной рТМС, чем в группе плацебо-стимуляции.
Таблица 2. Динамика симптомов по шкале MDS-UPDRS после курса высокочастотной рТМС
| Шкала | Активная стимуляция (n=23) | Плацебо (n=23) | Взаимодействие факторов ГРУППА×ВРЕМЯ, F, p | ||
| до | после | до | после | ||
| MDS-UPDRS, общий балл | 58,4±13,7 | 33,0±11,5 | 56,4±16,2 | 53,0±15,6***,### | F(1,44)=38,32; p<0,001 |
| MDS-UPDRS часть I, баллы | 13,9±5,0 | 8,3±4,8 | 13,3±5,9 | 11,3±5,0*,# | F(1,44)=6,4; p<0,05 |
| MDS-UPDRS часть II, баллы | 15,2±6,6 | 11,1±6,0 | 16,3±7,2 | 13,8±6,2*** | F(1,44)=0,809; p=0,37 |
| MDS-UPDRS часть III, баллы | |||||
| 10 сеансов (n=23/23) | 15,3±8,4 | 24,2±9,0 | F(1,44)=61,36; p<0,001 | ||
| 20 сеансов (n=23/23) | 23,4±6,1 | 9,9±6,5 | 22,4±8,3 | 23,0±9,4***,### | F(1,44)=75,65; p<0,001 |
| отсроченный эффект (n=16/17) | 13,7±7,4 | 20,2±6,1 | F(1,31)=20,47; p<0,001 | ||
| MDS-UPDRS часть IV, баллы | 5,8±3,9 | 3,6±3,0 | 4,3±3,8 | 4,8±3,5***,### | F(1,44)=16,638; p<0,001 |
Примечание. * — p<0,05 (внутригрупповые различия); # — p<0,05 (межгрупповые различия); *** — p<0,001 (внутригрупповые различия); ### — p<0,001 (межгрупповые различия).
Обнаружено статистически значимое снижение выраженности немоторных симптомов по части I шкалы MDS-UPDRS как в группе активной рТМС [F(1,22)=31,96 p<0,001], так и в группе плацебо [F(1,22)=4,31, p<0,05] (см. табл. 2). Анализ взаимодействия ГРУППА×ВРЕМЯ показал, что эффект специфичен для типа стимуляции [F(1,44)=6,4; p<0,05], т.е. был значимо сильнее в группе пациентов с активной высокочастотной рТМС, чем в группе плацебо.
Выявлено снижение выраженности повседневных моторных симптомов как группе рТМС, так и в группе плацебо (за счет фактора «ВРЕМЯ»: F(1,44)=13,1, p<0,001), которое не зависело от типа стимуляции (см. табл. 2).
Выявлено достоверное снижение выраженности моторных симптомов БП в группе активной стимуляции после как 10 сеансов [F(1,22)=83,11, p<0,001], так и 20 сеансов [F(1,22)=139,4, p<0,001] (см. табл. 2). Клинический эффект сохранялся спустя 4 нед после заключительного сеанса стимуляции (см. табл. 2) для 16 пациентов, обследованных на этом этапе (у 7 пациентов группы активной стимуляции отсроченные эффекты оценить не удалось), по результатам раздельных ANOVA F(1,15)=49,88<0,001. В группе плацебо достоверной динамики ни в одной из точек измерения обнаружено не было.
Наиболее выраженную динамику в ответ на терапию рТМС наблюдали в отношении таких симптомов, как ригидность [F(1,43)= 9,00, p<0,01], брадикинезия [F(1,43)=44,51, p<0,001] и постуральная неустойчивость [F(1,43)=40,11, p<0,001]. На рисунке представлен дискретный анализ изменений моторных симптомов после курса терапии у пациентов группы высокочастотной рТМС по сравнению с группой плацебо.
Рисунок. Результаты дискретного анализа динамики симптомов по части III шкалы MDS-UPDRS (M±SE) до и после 20 сеансов рТМС в группах активной стимуляции и плацебо. *** — p<0,001, ** — p<0,01 (внутригрупповые различия).
Показано достоверное снижение выраженности моторных осложнений заместительной дофаминергической терапии после курса рТМС (см. табл. 2) в группе активной стимуляции [F(1,22)=31,96; p<0,001] по результатам раздельных ANOVA; анализ взаимодействия ГРУППА×ВРЕМЯ показал, что эффект специфичен для типа стимуляции [F(1,44)=16,638; p<0,001].
Достоверные изменения выраженности по шкале MMSE — увеличение суммарного балла — наблюдали как в группе активной стимуляции, так и плацебо (табл. 3). Анализ взаимодействия ГРУППА×ВРЕМЯ показал, что эффект неспецифичен к типу стимуляции [F(1,44)=0,16;p=0,691], т.е. не было значимой разницы между эффектами в группах активной стимуляции и плацебо.
Таблица 3. Динамика когнитивных и аффективных нарушений после 20 сеансов высокочастотной рТМС
| Шкала (M±SD) | Активная стимуляция (n=23) | Плацебо (n=23) | Фактор ВРЕМЯ, p | Взаимодействие факторов ГРУППА×ВРЕМЯ, F, p | ||
| до | после | до | после | |||
| MMSE, общий балл | 27,0±1,7 | 27,8±1,5 | 27,1±1,8 | 27,7±1,2 | F (1,44)=10,27; p<0,01 | F (1,44)=0,16; p=0,691 |
| BDI-II, общий балл | 8,5±6,5 | 6,5±5,1 | 9,8±6,0 | 9,3±6,2 | F(1,44)=4,48; p<0,05 | F (1,44)=1,54; p=0,22 |
| HDRS-17, общий балл | 10,7±5,4 | 7,3±4,5 | 12,1±5,0 | 10,1±6,1 | F (1,44)=18,30; p<0,001 | F (1,44)=1,23; p=0,273 |
| Депрессия, оценка по DASS-21 | 5,7±4,9 | 3,8±3,8 | 6,0±4,0 | 3,1±3,4 | F (1,44)=15,34; p<0,001 | F (1,44)=0,61; p=0,437 |
| Стресс, оценка по DASS-21 | 12,9±7,6 | 8,3±8,1 | 11,4±8,4 | 8,8±7,2 | F (1,44)=11,76; p<0,01 | F (1,44)=0,41; p=0,841 |
| Тревога, оценка по DASS-21 | 10,6±6,9 | 7,6±5,5 | 9,3±6,7 | 6,6±3,3 | F (1,44)=11,11; p<0,01 | F (1,44)=0,6; p=0,333 |
Достоверные изменения выраженности аффективных нарушений по шкалам HDRS, BDI-II и DASS-21 (снижение суммарных баллов) наблюдали как в группе активной стимуляции, так и плацебо; анализ взаимодействия ГРУППА×ВРЕМЯ показал (см. табл. 3), отсутствие значимой разницы между эффектами в группах активной стимуляции и плацебо.
Обсуждение
В результате выполненного исследования установлены статистически значимые терапевтические эффекты сочетанной выскочастотной рТМС двух областей коры головного мозга (М1 билатерально и левой DLPFC) по сравнению с плацебо: большее снижение общего балла по шкале MDS-UPDRS (части I—IV MDS-UPDRS), уменьшение выраженности немоторных (часть I MDS-UPDRS) и моторных (часть III, с большим терапевтическим эффектом для симптомов ригидности, брадикинезии и постуральной неустойчивости, а также выраженности моторных осложнений заместительной дофаминергической терапии (часть IV). Эффекты рТМС на моторные симптомы сохранялись через 4 нед после окончания курса стимуляции.
Важно также отметить значимую положительную динамику в группах рТМС и плацебо в виде сопоставимого по величине снижения выраженности повседневных моторных симптомов (части II MDS-UPDRS), улучшения состояния когнитивных MMSE) и аффективных (HDRS, BDI-II, DASS-21) функций.
Планируя настоящее исследование, мы предположили, что сочетанная стимуляция М1 и DLPFC приведет к терапевтическим эффектам со стороны как моторных, так и немоторных симптомов, что объясняется участием специализированных структур фронтальной и париетальной коры, а также лимбической системы, специализированных нейронных сетей (пассивного режима работы мозга, исполнительного внимания, выявления значимости) в процессах сенсорной интеграции, когнитивной и аффективной деятельности [37].
Установленные положительные терапевтические эффекты высокочастотной рТМС коры М1 в определенной степени согласуются с немногочисленными сведениями о благоприятном воздействии данного вида стимуляции на проявление брадикинезии и других моторных симптомов (часть III MDS-UPDRS) [14, 23, 36]. Между тем в ряде работ [38—40] улучшений со стороны моторной симптоматики не установлено.
Роль DLPFC левого полушария в планировании и принятии решений позволяла предположить улучшение когнитивных функций после курса рТМС на эту область коры у пациентов с нейродегенеративной патологией [41, 42]. Однако полученные нами результаты не подтвердили эффекты высокочастотной рТМС на когнитивные функции у пациентов с БП (увеличение показателей по шкале MMSE отмечено в обеих группах независимо от типа стимуляции и обусловлено плацебо-эффектом). Это можно объяснить как отсутствием у пациентов выраженного снижения когнитивных функций, так и низкой чувствительностью шкалы MMSE у пациентов с БП [9].
В то же время терапевтическая эффективность высокочастотной рТМС DLPFC левого полушария в лечении депрессии и других форм негативного патологического аффекта хорошо документирована, а в ряде стран рТМС введена в качестве самостоятельного метода терапии [5]. В рамках выполненного нами исследования зарегистрировано снижение баллов по шкалам HDRS, BDI-II и DASS-21 после курса воздействия по сравнению с исходным уровнем в обеих экспериментальных группах. Значимо большего эффекта высокочастотной рТМС по сравнению с плацебо установить не удалось, что могло быть обусловлено участием в исследовании пациентов со слабовыраженным преобладанием негативного аффекта.
Наши результаты свидетельствуют также о положительном влиянии высокочастотной рТМС на выраженность моторных осложнений заместительной дофаминергической терапии. Вероятно, это связано с дополнительной стимуляцией DLPFC. Так, в недавнем исследовании показаны положительные эффекты после курса высокочастотной рТМС префронтальной коры на моторные осложнения дофазаместительной терапии при БП, но не на показатели части III MDS-UPDRS. Авторы связывают это с непрямым подавлением аберрантной активности М1, являющейся причиной дискинезий [43].
Заключение
Таким образом, данные плацебо-контролируемого клинического исследования свидетельствуют, что курсовая сочетанная высокочастотная рТМС двух областей головного мозга — М1 и левой DLPFC — оказывает достоверный положительный терапевтический эффект в отношении моторных проявлений заболевания и побочные эффекты дофазаместительной терапии пациентов с БП.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.