Артериовенозные мальформации (АВМ) — патологические сосудистые образования, возникшие вследствие нарушения ангиогенеза на стадии трансформации первичных эмбриональных артериовенозных анастомозов в капилляры [7, 36].
Чаще всего АВМ проявляются спонтанными кровоизлияниями, реже эпилептическими приступами, головной болью, очаговой неврологической симптоматикой. Возможно сочетание нескольких симптомов. АВМ значительно укорачивает продолжительность жизни. Ежегодный риск кровоизлияния составляет приблизительно 2—3% в год [13, 15]. Каждый эпизод повторного кровоизлияния связан с повышенным риском смерти. Чаще всего первое кровоизлияние происходит в возрасте 20—40 лет. Если мальформация находится в задней черепной ямке, то риск летального исхода после первого же кровоизлияния достигает 67% [25].
В настоящее время основными методами лечения АВМ являются иссечение мальформации, эндоваскулярная окклюзия, радиохирургия и комбинация вышеперечисленных методов [22]. Кортикально расположенные АВМ объемом менее 10 см3 возможно излечить хирургическим путем [26, 27, 41, 49]. Иссечение мальформаций, расположенных в глубинных и функционально важных отделах мозга, даже если они имеют небольшие размеры, сопряжено с высоким риском развития стойких неврологических дефектов и редко бывает радикальным [26, 38, 48]. В этих случаях методом выбора становится радиохирургия [39].
Стереотаксическая радиохирургия — метод прецизионного конформного облучения мишеней относительно небольшого размера за одну или две фракции. Цель радиохирургии при облучении АВМ — достижение полной облитерации ее сосудов. Недостатком метода является наличие латентного периода 2—3 года, в течение которого происходит облитерация сосудов мальформации и сохраняется вероятность развития кровоизлияния.
Стереотаксическая радиохирургия может осуществляться с использованием различных устройств и излучений — узкие фотонные пучки Гамма-ножа и линейных ускорителей электронов; пучки тяжелых заряженных частиц высоких энергий, таких как протоны.
Протоны по сравнению с фотонным излучением имеют ряд свойств, дающих определенные преимущества в пространственном распространении дозы, позволяя существенно повышать суммарную очаговую дозу, при этом интегральная доза на окружающие нормальные ткани уменьшается в 2—3 раза [3, 4, 11, 12, 45, 46].
В СССР, а затем и в России протонная радиохирургия (ПРХ) на технической базе 70-х годов XX века развивалась в лаборатории ядерных проблем Объединенного института ядерных исследований (ОИЯИ), Дубна [8], в Институте теоретической и экспериментальной физики, Москва [10], в Институте ядерной физики в Гатчине [6]. Однако эти методики имели существенные ограничения: они позволяли формировать дозные поля только малого размера и ограниченной формы (круглые, овальные), а также облучать АВМ, расположенные на небольшом расстоянии от срединно-сагиттальной плоскости головы. Поэтому оптимально облучить АВМ сложной формы и большого размера не представлялось возможным. Появление в середине 80-х годов прошлого века трехмерных компьютерных систем планирования облучения позволило получать планы облучения для мишеней любой формы, размеров и расположения [23, 24].
В предлучевой диагностике и анатомо-дозиметрическом планировании «стереотаксической радиохирургии» АВМ долгое время основным методом была церебральная ангиография. В последние 25 лет развитие компьютерной и магнитно-резонансной томографии с использованием функций КТ и МРТ ангиографии позволило проводить предлучевую диагностику неинвазивными методами [9, 30, 53].
В нашей стране новый этап развития протонной терапии наступил в 1999 г., когда в ОИЯИ при лаборатории ядерных проблем было открыто специализированное радиологическое отделение, где впервые в России была разработана и успешно применяется методика трехмерно-конформной протонной лучевой терапии на базе КТ и МРТ диагностики и трехмерного конформного планирования облучения [1, 5].
Материал и методы
Отбор больных c декабря 2001 г. по февраль 2012 г. ПРХ проведена 65 больным с АВМ головного мозга, из них у 56 больных — 26 (45,5%) женщин и 30 (54,5%) мужчин в возрасте от 7 до 55 лет (средний возраст 30,7±1,5 года) — время наблюдения составило более 24 мес. Клинические проявления: кровоизлияние (у 31), эпилептические приступы (у 14), головная боль (у 5), неврологический дефицит (у 5), случайная находка (у 1). Локализация: большие полушария головного мозга (у 35), мозолистое тело (у 5), базальные ядра (у 7), мозжечок (у 5), ствол (у 4). Распределение мальформаций по классификации Спецлера—Мартина [50]: I степень — у 3 (5,3%) пациентов, II степень — у 8 (14,3%), III степень — у 29 (51,8%),
IV степень — у 15 (26,8%), V степень — у 1 (1,8%). Объем сосудистого клубка варьировал от 1 до 82 см3. Средний объем 14,22±2,14 см3. C целью оценки влияния объема АВМ на результаты лечения все мальформации были условно разделены на четыре группы: до 4,9 см3 — у 13 (23%) пациентов, от 5 до 9,9 см3 — у 18 (32%); от 10 до 24,9 см3 — у 17 (30%), от 25 до 82 см3 — у 8 (14%). Из 56 пациентов 20 больным до проведения ПРХ выполнялось хирургическое вмешательство (у 3 больных — декомпрессионная трепанация для удаления внутримозговой гематомы; у 3 — одновременно с эвакуацией гематомы предпринята попытка частичного удаления АВМ, у 10 — эндоваскулярная эмболизация сосудов АВМ с частичным эффектом в виде уменьшения размеров мальформации, у 4 — установка шунтирующей системы для устранения гидроцефалии); 36 пациентам протонная стереотаксическая радиохирургия проводилась как единственный метод лечения.
При выборе параметров облучения нормировка дозы производилась на изоцентр и равнялась 100%. Доза на изоцентр для маленьких (объем до 5 см3) и средних (объем до 25 см3) мальформаций, расположенных вне критических структур головного мозга, составляла 25 Гр-экв (1 Гр-экв равен 1 Гр физическому, умноженному на относительную биологическую эффективность протонов, равную 1,1 [2—4]). Доза на изоцентр для маленьких и средних мальформаций, расположенных в критических зонах головного мозга, — 24 Гр-экв, для больших АВМ (объем более 25 см3) — 20—23 Гр-экв. Средняя доза составила 24,61±0,12 Гр-экв. Край мишени включен в 70—90% изодозу, в среднем 79,46 ±0,7% и получал 16—22,5 Гр-экв, в среднем 19,56±0,22 Гр-экв. У большинства пациентов облучение проводилось за два сеанса в течение двух последовательных дней.
Облучение осуществлялось в процедурной кабине, куда выведен горизонтальный протонный пучок с энергией 155 МэВ (рис 1).
Для размещения больного в кабине установлено терапевтическое кресло, имеющее четыре степени свободы перемещения. Напротив протонного пучка на его оси установлена рентгеновская трубка на расстоянии 1,8 м от изоцентра. Система лазерной центрации обозначает три взаимно перпендикулярные плоскости, пересекающиеся в изоцентре и на центральной оси пучка. Таким образом, в процедурной кабине реализованы все элементы стереотаксической технологии подведения дозы к патологическому очагу.
Маска из перфорированного термопластика иммобилизирует голову пациента как во время диагностических процедур, так и во время облучения. На компьютерном томографе GE hi-speed выполнялась КТ головы с получением от 96 до 200 срезов толщиной 1—2 мм, которые использовались при планировании облучения. Также использовалась МРТ головного мозга с такой же как, как у КТ, ориентацией срезов для сопоставления изображений при планировании облучения (image fusion).
Трехмерно-конформное компьютерное планирование облучения проводилось на системе планирования OptiRad-3d, разработанной в первом в мире госпитальном центре протонной терапии в Loma Linda University Medical Center, Лома-Линда, Калифорния, США, которая была адаптирована для использования с протонными пучками ОИЯИ. План облучения состоял из 3—8 полей облучения, расположенных в аксиальной плоскости головы. Форма протонного пучка в поперечном сечении задавалась проекцией мишени с определенного угла (beam's-eye-view), которая при реальном облучении формировалась с помощью индивидуального коллиматора из сплава Вуда. Для придания конформности дозному распределению по глубине рассчитывались болюсы-замедлители сложной формы, которые затем изготавливались из специального воска с плотностью 0,98. Оценка качества планов облучения проводилась с помощью гистограмм доза—объем для мишени облучения и для критических структур.
После завершения изготовления плана облучения распечатывались цифровые реконструированные краниограммы для каждого поля облучения в масштабе реальных снимков черепа. На цифровых краниограммах изображались: мишень облучения, оси координат с изоцентром и референсные костные и при их наличии — искусственно созданные структуры. По краниограммам изготавливались трафареты, на которые переносились костные структуры черепа, точка центрации с осями координат и контуры протонного пучка.
Во время ПРХ пациент располагается сидя в терапевтическом кресле. По лазерным центраторам воспроизводится укладка головы больного в иммобилизирующей маске в первом приближении, затем, под рентгеновским контролем, проводится окончательная центрация пучка протонов на мишень. Рентгеновский снимок черепа с каждого поля облучения экспонируется ослабленным лечебным протонным пучком. Этот снимок сравнивается с цифровой реконструированной краниограммой путем наложения вышеописанного трафарета. Точность наведения пучка протонов на мишень составляет около 1 мм. Сеанс облучения в среднем занимает 30—50 мин. При этом основное время уходит на позиционирование пациента и верификацию положения пучка протонов.
Особо следует отметить, что и сам протонный ускоритель (фазотрон), и формирующие терапевтический протонный пучок устройства, и терапевтическое кресло – отечественного производства, что в настоящее время является большой редкостью, когда речь заходит о высокотехнологичных видах лечения.
Основной задачей стереотаксической протонной радиохирургии АВМ является полная облитерация патологических сосудов мальформации. Критерии оценки результатов лечения:
— полная облитерация сосудов мальформации — отсутствие патологических сосудов;
— частичная облитерация — уменьшение клубка мальформации на 10—99%;
— отсутствие облитерации — сохранение прежних размеров или увеличение клубка мальформации.
Для статистического анализа данных, описательной статистики, сравнения групп пациентов с использованием критериев Стьюдента (Т-критерия) и точного критерия Фишера, а также для построения графиков и диаграмм использованы пакеты программ Excel 2010 и Statistica 7.0.
Результаты
У 56 получивших лечение пациентов время наблюдения составило от 24 до 109 мес, медиана 74 мес, в среднем 66,7±2,9 мес. Из них на контрольные осмотры явились очно или предоставили необходимые данные по почте лишь 46 человек. Мы связывались с отсутствующими пациентами по почте или по телефону. Выяснилась, что 2 пациента умерли от сопутствующих заболеваний, один — от кровоизлияния в латентном периоде, у одного пациента развилось не смертельное кровоизлияние также в латентном периоде. С остальными 6 больными связаться не удалось. Из оставшихся 46 человек полная облитерация сосудов АВМ получена у 23 (50%). Пример полной облитерации АВМ объемом 28,8 см3 представлен на рис. 2.
Частичная облитерация получена у 21 больного, в том числе у 10 она составила 95—80%, у 6 — 79—50%, у 5 — менее 49%. Пример частичной облитерации АВМ объемом 27,2 см3 представлен на рис. 3.
За весь период наблюдения только у 1 пациентки спустя 60 мес после проведения ПРХ развилось очередное кровоизлияние из частично облитерированной АВМ. Из 12 пациентов с эпилептическими приступами у 6 (50%) приступы прекратились, причем у 5 из них произошла 100% облитерация АВМ, а у 1 — 95% облитерация.
За исключением одного случая лучевые реакции после проведения ПРХ были легкими или умеренными. В нашем исследовании у 2 больных возникли ранние реакции, через несколько часов после облучения: у одной пациентки с эписиндромом в анамнезе развился очередной эпилептический приступ, купированный реланиумом, у другой с АВМ в стволе головного мозга умеренная токсичность проявилась приступами тошноты и рвоты, потребовавших назначения стероидов. У 5 пациентов развились поздние лучевые реакции через 12 мес после проведения радиохирургии, причем у 4 соответствующие 2 баллам токсичности по шкале RTOG (Radiation therapy oncology group — международная группа по изучению применения лучевой терапии в онкологии), сопровождающиеся появлением отека, слегка выходящего за пределы поля облучения по данным МРТ. После назначения стероидов симптомы регрессировали в течение 1 мес. У одной пациентки развился лучевой некроз, что соответствует 4 баллам по шкале токсичности RTOG. Это единственное тяжелое осложнение, которое полностью разрешилось в течение 12 мес после назначения нескольких курсов стероидной и дегидратационной терапии. Бессимптомный отек по данным контрольных МРТ развился у 14 пациентов в среднем через 12 мес после облучения. В этих случаях назначения стероидов не потребовалось. При дальнейшем наблюдении через 24—36 мес во всех случаях происходило самостоятельное уменьшение или исчезновение отека (рис. 4).
Обсуждение
Ежегодный риск возникновения кровоизлияния у пациентов с АВМ, относящихся к IV и V группам по классификации Спецлера—Мартина, составляет 10,4% [29, 44]. В 1986 г. R. Spetzler и N. Martin [50] предложили классификацию, ставшую популярной среди нейрохирургов и нейрорадиологов. В ней отражены размер АВМ, отношение к функционально важным зонам мозга и особенности дренирования крови из АВМ. По классификации Спецлера—Мартина, АВМ делятся на степени с I по V. Увеличение номера группы соответствует увеличению степени риска хирургического удаления АВМ. Хотя изначально мы не ставили задачу облучать АВМ средних и больших размеров, но в процессе работы выяснилось, что наши пациенты относятся к группе высокого риска для проведения прямого хирургического вмешательства. Из 56 пролеченных пациентов только 3 пациента имели I степень и 8 — II степень по классификации Спецлера—Мартина. Подавляющее большинство (44 пациента) имели III и IV степень и 1 пациент — V степень по данной классификации. Только у 3 пациентов была предпринята попытка хирургического удаления мальформации. Во всех случаях резекция была частичной и АВМ продолжала существовать. Попытка эндоваскулярной эмболизации предпринята у 10 пациентов, причем у 1 пациента эмболизация проводилась 4 раза. Ни у одного пациента не удалось полностью выключить АВМ при помощи эндоваскулярной техники.
Но при прогнозировании результатов радиохирургического лечения классификация по Спецлеру—Мартину не играет существенной роли [42, 43], что и было продемонстрировано в нашей работе — в 17 случаях полных облитераций АВМ относились к III и IV степени по Спецлеру—Мартину, только 5 пациентов имели II степень. Все вышеперечисленное говорит о том, что в данной группе пациентов радиохирургия была единственно возможным радикальным методом лечения.
Благодаря усовершенствованию технических возможностей устройств для проведения облучения и появлению в середине 80-х годов прошлого века трехмерных компьютерных систем планирования, стереотаксическая радиохирургия занимает важное место в лечении неоперабельных АВМ головного мозга. Частота полных облитераций при радиохирургии зависит от минимальной предписанной дозы и объема мальформации.
Радиохирургия АВМ малых размеров (объемом до 10 см3) с использованием фотонных излучателей (Гамма-нож и линейный ускоритель) показывает отличные результаты — полная облитерация в 70—80% [17, 31, 35, 47, 52]. Но при увеличении размеров АВМ результаты фотонной радиохирургии ухудшаются. Для АВМ объемом более 15 см3 полной облитерации к 40 мес удается достичь лишь в 20—36% случаев [14, 28, 37, 40]. Результаты различных фотонных серий для АВМ более 10 см3 представлены в табл. 1.
АВМ средних и больших размеров, а также сложной формы целесообразно облучать с помощью протонов [16, 32].
Исследователями из Стенфордского университета на базе синхроциклотрона Лоуренсовской лаборатории в Беркли (США) в период 1980—1992 г. было проведено лечение с использованием пика Брэгга от пучка ионов гелия более 400 пациентов с АВМ. Объем мишеней варьировал от 0,3 до 70 см3. Полной облитерации в течение 2 лет удалось достичь у 94% пациентов с мальформациями менее 4 см3, у 75% — при мальформациях от 4 до 25 см3, и у 39% — при АВМ более 25 см3 [18—21, 33, 34].
В Протонном медицинском исследовательском центре университета г. Цукуба (Япония) с 1990 по 2005 г. была проведена ПРХ 12 пациентам с АВМ размером от 30 до 60 мм. Средняя доза на центр мишени составила 25,3 Гр-экв. Один пациент выбыл из наблюдения. Из оставшихся 11 полная облитерация достигнута у 9 (81,%) пациентов, у 1 (9,1%) получена частичная облитерация и у 1 мальформация сохранилась без изменений. В этом исследовании ПРХ проводилась совместно с эндоваскулярной эмболизацией мальформаций [54].
В госпитале г. Тайгерберг (ЮАР) при помощи горизонтального протонного пучка с энергией 200 МэВ с 1993 по 2005 г. было проведено лечение 64 пациентов с АВМ головного мозга. Средняя доза на край составила 17,37 Гр-экв (от 10,38 до 22,05 Гр-экв) за 2—3 сеанса облучения. У пациентов с объемом АВМ ≤14 см3 полная облитерация произошла в 67% случаев, а у пациентов с объемом АВМ более 14 см3 — в 43% случаев [51].
В нашей группе больных при мальформациях объемом 10—24,9 см3 полной облитерации удалось достичь в 46,6% случаев. В табл. 2
Из представленных данных видно, что при облучении АВМ размером более 10 см3 протоны имеют несомненное преимущество перед фотонным излучением.
Заключение
При выборе метода лечения неоперабельных АВМ, расположенных вблизи критических анатомических структур или имеющих большой (более 10 см3) объем, протонная стереотаксическая радиохирургия становится методом выбора. Благодаря своим уникальным физическим свойствам, протонные пучки дают возможность формировать поля облучения с резким градиентом дозы по краю поля, позволяя максимально конформно облучить мишени, расположенные в тесной близости с критическими структурами, не повредив последние. При облучении АВМ объемом более 10 см3 ПРХ имеет преимущества перед фотонной радиохирургией, так как позволяет сохранять резкий градиент по краю поля даже при облучении больших мишеней.
Комментарий
В связи с развитием стереотаксической техники подведения ионизирующего излучения опыт протонного облучения пациентов с артериовенозными мальформациями (АВМ) головного мозга, представленный авторами, актуален и интересен. В работе подробно описана методика облучения и представлены результаты анализа лечения 56 пациентов с АВМ головного мозга на циклотроне ОИЯИ (Дубна). Показано, что данная методика позволяет проводить облучение АВМ даже значительного размера. Объем мальформаций варьировал от 0,92 до 82 см3. Полученные результаты свидетельствуют о значительных показателях облитерации (до 46,6% случаев в группе с объемом АВМ от 10 до 24,9 см3). При этом только у 5 пациентов развились поздние лучевые реакции через 12 мес после проведения радиохирургии. Таким образом, протонная стереотаксическая радиохирургия является эффективной и безопасной методикой для лечения неоперабельных АВМ головного мозга, особенно средних и больших размеров.
Несмотря на общее благоприятное впечатление, хотелось бы изложить несколько комментариев и пожеланий, возникших после прочтения. Аргументация авторов преимуществ протонного облучения представляется спорной и нуждается в уточнении. Было бы интересно сравнить интегральные дозы ионизирующего излучения при облучении пучками протонов и фотонов.
При планировании облучения и анализе полученных результатов авторами не использовались данные дигитальной ангиографии, которая до сих пор является «золотым стандартом» для обследования пациентов с АВМ. Возможно, это во многих случаях позволило бы уменьшить объем «мишени», снизило бы дозовую нагрузку на окружающие здоровые ткани и помогло бы объективизировать результаты лечения.
Приводимая авторами терминология, в частности использование термина «радиохирургия» для лечения, осуществляемого, как правило, «за два последовательных дня», является предметом широкой дискуссии в литературе. В частности, специалистами, использующими систему Гамма-нож, подобная техника определяется как «гипофракционированная стереотаксическая радиотерапия».
А подобная схема с несколькими другими параметрами облучения с временны`м промежутком между сеансами лечения 6 мес и называется «стажированная радиохирургия». Представляется актуальным сравнение данных работ с представленными авторами результатами с анализом, учитывающим режим определения дозы и дозовым распределением.
А.В. Голанов (Москва)