В настоящее время стандарт лечения больных со злокачественными церебральными глиомами, главным образом глиобластомами (ГБ), включает максимально возможный объем резекции опухоли с последующей лучевой терапией (ЛТ) с параллельным или адъювантным применением цитотоксических препаратов, наиболее часто темозоломида (торговое наименование темодал). За период с 2000 до 2010 г. используемый подход повысил 2-летнюю выживаемость больных с глиобластомами с 10 до 40% [13]. Одновременно установлено, что в ближайшие месяцы после завершения ЛТ динамический контроль при помощи магнитно-резонансной томографии (МРТ) с методикой контрастного усиления (КУ) может выявить нейрорадиологические признаки отека и нарастания контрастирования в области ложа удаленной опухоли. Примерно у половины таких больных увеличение контрастирования представляет истинную прогрессию опухоли. Однако у другой половины КУ со временем убывает или остается неизменным при продолжении той же терапии, что свидетельствует о транзиторном характере нарушений [4]. Этот парадокс, получивший название псевдопрогрессия, чаще наблюдается при добавлении темодала во время курса облучения, но может развиться после изолированной ЛТ или радиохирургии [5, 9, 16]. Впервые феномен преходящих радиологических изменений был упомянут в 1979 г. W. Hoffman и соавт. [12], а более полно охарактеризован в 2004 г. в публикации M. De Wit и соавт. [10]. Исследования последних лет, в эру нового стандарта лечения глиобластом с применением темодала, показали, что частота псевдопрогрессии составляет 19-28,9% от общего количества больных [15, 20-22]. Как правило, псевдопрогрессия встречается в первые 3 мес после окончания лечения (у 60% больных), но также может развиваться в срок от нескольких недель до 6 мес после радиотерапии [8]. Псевдопрогрессия является серьезной клинической проблемой, которая существенно осложняет диагностику продолженного роста церебральных опухолей и тактику лечения больных. Традиционные нейрорадиологические методы не позволяют дифференцировать истинную прогрессию опухоли от псевдопрогрессии [23]. В настоящее время наиболее доступным и общепризнанным способом разграничения этих состояний является динамический МРТ-контроль. Анализ серийных МРТ-исследований документирует феномен псевдопрогрессии в случае уменьшения зоны контрастирования или ее исчезновения. Использование функциональных методик МРТ или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) является перспективным, однако оценка их информативности в решении одной из ключевых проблем мониторинга лечения глиом только начинается [14, 18].
Цель настоящей работы - разработка метаболических критериев псевдопрогрессии глиом головного мозга при использовании ПЭТ с 11С-метионином и изучение информативности метода в разграничении истинной прогрессии глиомы от ее псевдопрогрессии.
Материал и методы
Проведен проспективный анализ результатов ПЭТ с 11С-метионином у 72 больных (35 мужчин, 37 женщин) в возрасте от 3 до 68 лет (36±19 лет) с глиомами головного мозга после комбинированной терапии первичной опухоли (54 больных) или ее продолженного роста (18 больных). Критериями включения в разработку были признаки ранней радиологической прогрессии в ложе первичной опухоли в виде появления или нарастания КУ при МРТ-исследовании в сроки от 1 до 6 мес после завершения ЛТ. Первое ПЭТ-исследование у 23 больных проведено до начала лечения, у остальных 49 - при подозрении на продолженный рост опухоли. Окончательный диагноз установлен на основе результатов патогистологического исследования после повторной операции (n=16) или аутопсии (n=1), а также результатов динамического наблюдения, включая МРТ и ПЭТ. Средний срок наблюдения после обнаружения радиологической прогрессии глиомы составил 16±10 мес (от 1 до 44 мес). Всего выполнено 225 ПЭТ-исследований.
ПЭТ-исследования проведены на позитронно-эмиссионном томографе Scanditronix PC 2048 (Швеция), предназначенном для сканирования головы. Томограф позволяет получить одновременно 15 аксиальных срезов с расстоянием между срезами 6,5 мм. Пространственное разрешение камеры составляет 6,5 мм. Исследования проводились в динамическом или статическом режиме сканирования, коррекция эмиссионных данных на неоднородность проницаемости среды для гамма-квантов осуществлялась программными методами. Часть больных обследована на совмещенном позитронно-эмиссионном и рентгеновском томографах (ПЭТ-КТ) Philips Gemini TF с пространственным разрешением ПЭТ-сканера 5 мм.
Радиофармпрепарат (РФП) L-(метил-11С)-метионин (11С-метионин) синтезировали в радиохимической лаборатории нашего института путем метилирования L-гомоцистеинтиолактона с выделением конечного продукта методом твердофазной экстракции [1].
Анализ изображений проводился на рабочей станции с использованием специально разработанного программного обеспечения томографа. Полученные ПЭТ-изображения визуально оценивались как позитивные или негативные по уровню накопления 11С-метионина соответственно положению контрастно-позитивного очага на представленных МР-томограммах, а также в других структурах головного мозга. Позитивным (повышенным) считали уровень фиксации РФП, превышающий таковой в непораженных отделах головного мозга. Полуколичественный анализ заключался в определении индекса накопления (ИН) 11С-метионина, который вычисляли путем деления концентрации РФП в области интереса на величину активности в контралатеральной коре.
Статистический анализ включал описательную статистику для всех переменных: вычисление групповых средних значений, стандартного отклонения и медианы. Общепринятые показатели информативности метода рассчитывались по стандартным формулам. Для оценки статистической значимости различий количественных показателей между выделенными группами использован непараметрический критерий Манна-Уитни. Уровень p<0,05 рассматривался как значимый.
Результаты
Средней срок появления признаков радиологической прогрессии на МР-томограммах после окончания ЛТ составил 3,7±1,8 мес (медиана 4 мес). Согласно заключительному диагнозу, больные были разделены на две группы: у 42 больных изменения расценены как псевдопрогрессия, у 30 больных диагностирована истинная прогрессия глиомы.
Псевдопрогрессия определена как ранняя радиологическая прогрессия в зоне первичной локализации опухоли, как правило, с последующим регрессом или стабилизацией изменений по результатам последующего контроля сроком не менее 6 мес. У 39 больных была продолжена ранее выбранная химиотерапия либо наблюдение. У 3 больных в лечении был дополнительно использован бевацизумаб.
При истинной прогрессии опухоли больные имели неудовлетворительный исход с прогрессированием неврологического дефицита, а также радиологических и метаболических нарушений с распространением поражения в смежные отделы головного мозга, либо гистологически подтвержденный рост опухоли. Основные характеристики групп сведены в таблице.
В группе больных с псевдопрогрессией ПЭТ-результаты были негативными у 6 больных (рис. 1), у остальных 36 наблюдалось умеренно повышенное накопление 11С-метионина в зоне контрастно-позитивного церебрального поражения.
Результаты последующего наблюдения. В первые 6 мес наблюдения у 38 больных отмечен регресс либо стабилизация контрастно-позитивных аномалий на МР-томограмме и метаболической активности в зоне интереса по данным ПЭТ. Несмотря на то что обычно ранний эффект ЛТ имеет преходящий характер, у 4 больных отмечено нарастание лучевого повреждения в виде прогрессирования КУ с развитием крупного лучевого некроза либо появления новых очагов постконтрастного усиления МР-сигнала. У 12 больных в среднем через 18 мес (от 13 до 44 мес) после первой ПЭТ развился локальный (n=8) или дистантный (n=4) продолженный рост глиомы.
У 30 больных диагностирована истинная прогрессия опухоли в виде крупного очага высокой фиксации 11С-метионина, совпадающего по положению с зоной контрастирования на МР-томограмме (рис. 3, 4).
Как следует из полученных результатов, метаболическая характеристика псевдопрогресии включает негативное либо умеренно повышенное накопление 11С-метионина с ИН менее 1,9 соответственно положению контрастно-позитивного очага на МР-томограмме. Пороговое значение ИН более 1,9 обеспечило дифференциацию продолженного роста опухоли от ее псевдопрогрессии с чувствительностью 83,5% и специфичностью 97,0%.
Обсуждение
Несмотря на широкое признание феномена псевдопрогрессии, этот термин не имеет четкого определения, а ее патологический субстрат не вполне однозначен. Опубликованные данные, включающие патоморфологические и радиологические корреляции, крайне скудные. M. Chamberlain и соавт. [7] при гистологическом исследовании операционного материала 7 больных характеризовали псевдопрогрессию как обусловленный лечением некроз без признаков опухолевой ткани. Принимая во внимание факт частого развития лучевых эффектов при глиобластомах с метилированием промоторной области гена MGMT (О6-метилгуанин-ДНК метилтрансфераза), некроз может быть следствием высокоэффективной химиорадиотерапии [3]. Механизм возникновения этого эффекта был предложен A. Chakvarti и соавт. [6], установившими, что темодал усиливает ответ глиобластомы на облучение при наличии метилирования промоутера гена MGMT путем повреждения двойной спирали ДНК, которое является критическим фактором гибели клетки под влиянием иррадиации. При мониторинге нейтронзахватной ЛТ с помощью соединений бора (БНЛТ) в образцах ткани 5 прооперированных больных с подозрением на раннюю прогрессию злокачественной глиомы найдены крупные некрозы и отдельные жизнеспособные клетки с низкой пролиферативной активностью, что позволило авторам [17] рассматривать псевдопрогрессию как внутриопухолевый лучевой некроз, развивающийся в подострой фазе после БНЛТ. Известно, что наиболее часто патоморфологическая картина после комбинированного лечения глиомы включает сочетание лучевого патоморфоза ткани и остаточной/прогрессирующей опухоли [19]. При наличии опухолевой ткани точное разграничение остаточной опухоли и ее прогрессии является ключевым моментом принятия решения о дальнейшем лечении. Предполагается, что при псевдопрогрессии патологические изменения включают элементы лучевого некроза и жизнеспособных опухолевых клеток с меньшей клеточной плотностью и пролиферативной активностью по сравнению с первичной опухолью до начала лечения [11]. Эта гипотеза включает два взаимодействующих патологических процесса, приводящих к псевдопрогрессии: транзиторное поражение сосудов и антипролиферативный эффект лечения опухоли. Терминологически концепция псевдопрогрессии близка к хорошо известному раннему лучевому повреждению мозга, и текущее представление предлагает использовать термин «псевдопрогрессия» вместо раннего лучевого повреждения [4].
С практической точки зрения появление или расширение зоны контрастирования в ложе облученной опухоли вызывает обоснованное подозрение на ее прогрессию, и основной задачей становится определение генеза этого феномена. Оценка метаболического статуса пролеченной опухоли может оказать существенную помощь в трактовке отрицательной динамики радиологической картины. В основе использования ПЭТ с 11С-метионином при подозрении на продолженный рост опухоли лежат патофизиологические различия между активно растущей опухолевой тканью и реакциями мозга на терапию: в пролиферирующей опухоли - повышенный транспорт и метаболизм аминокислоты и, наоборот, низкий уровень метаболизма в поражениях мозга, возникших в результате лечения [2]. Как показали наши результаты, которые согласуются с патоморфологическими данными, возможны два основных варианта псевдопрогрессии. После тотального удаления глиомы развитие КУ на постконтрастной МР-томограмме в ближайшие месяцы после ЛТ в сочетании с негативной ПЭТ-картиной можно расценивать как изолированную подострую реакцию мозга на химиолучевое лечение. Однако в случаях неполного удаления глиомы либо консервативного лечения опухоли лучевое повреждение развивается внутри или вблизи остатка опухоли, т.е. имеет место сочетание лучевого патоморфоза и сохранившихся клеток глиомы. При ПЭТ-исследовании в таких случаях в зоне интереса регистрируется умеренно повышенный уровень фиксации РФП, часто в сочетании с аметаболическим очагом, обусловленным некрозообразованием, индуцированным облучением. Более точная оценка метаболизма глиомы возможна при динамическом наблюдении путем сравнения с исходным уровнем, до начала терапии. При эффективной терапии ее онкостатический и онколитический эффект, наряду с развитием лечебного патоморфоза, вызывает снижение метаболической активности глиомы, и возникает расхождение между прогрессией структурной патологии и регрессом ее метаболической характеристики. Типичная комбинация повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера, отражающейся в феномене КУ на постконтрастной МР-томограмме, и отсутствие высокого метаболизма при ПЭТ-исследовании указывают на развитие подострой лучевой реакции.
Заключение
Таким образом, в настоящее время существует неотложная необходимость выбора дополнительных методик нейровизуализации, которые позволили бы распознать псевдопрогрессию глиомы, так как неправильная трактовка генеза ранней радиологической прогрессии может привести к ненужному и потенциально опасному хирургическому вмешательству или неоправданному отказу от высокоэффективной терапии почти у половины больных с прогрессирующим структурным поражением.
В этом аспекте ПЭТ с 11С-метионином является перспективным биомаркером разграничения истинной прогрессии церебральной глиомы от псевдопрогрессии. Невысокая метаболическая активность опухоли и ее снижение при динамическом ПЭТ-контроле позволяют исключить продолженный рост опухоли и интерпретировать развитие КУ как радиационный эффект.
Комментарий
Следует признать, что настоящая работа посвящена актуальной теме исследования, изложенной в названии, а также самым современным и малоизученным в мире подходам к решению поставленных в исследовании задач - позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) головного мозга с радиоактивно меченным метионином.
В целом представленные данные являются важными и позволяют лучше сориентироваться в ситуации, когда клиницисты и нейрорентгенологи не могут ответить на вопрос, идет ли речь о лучевом некрозе или о прогрессировании опухоли. И все же есть ряд существенных вопросов к авторам (вопросов дискуссионных, но, на наш взгляд, очень существенных, особенно в рамках представленной темы «псевдопрогрессия глиомы»).
Первое: псевдопрогрессия глиомы - понятие, сформулированное при анализе результатов исследования Stupp и соавт. [1] по применению химиолучевой терапии с темозоломидом у больных с глиобластомой. Согласно сформировавшейся в мире концепции, речь идет об увеличении контрастируемой части очага (на МР-томограмме головного мозга с контрастом, выполненном в течение 2-3 нед по окончании этого химиолучевого лечения) в пределах зоны лучевой терапии, который впоследствии на фоне продолжающейся адъювантной терапии уменьшается или, по крайней мере, не увеличивается. Можно предложить отдельную дискуссию по этому вопросу, который, к сожалению, в работах отечественных авторов (нейрохирургов, нейроонкологов, нейрорентгенологов) не нашел существенного отражения, - но такая дискуссия за рамками нашей рецензии. Однако определенно можно заключить из представленного авторами клинического материала, что он слишком неоднородный по применению собственно термина «псевдопрогрессия». Скорее, речь идет именно о ранних лучевых реакциях в разные сроки от лучевой терапии (этот термин также используется в статье), а не о псевдопрогрессии как таковой.
Второе: не до конца ясен алгоритм клинических решений по результатам обследования с применением МРТ с контрастом и ПЭТ с метионином - каким больным и почему было принято решение выполнять повторную операцию, а каким и почему - не было принято такого решения.
Третье: самым важным, насколько мы поняли, является вывод о «пороговом значении индекса накопления более 1,9», которое обеспечивает «дифференциацию продолженного роста опухоли от ее псевдопрогрессии с чувствительностью 83,5% и специфичностью 97,0%». Но в свете двух вышеизложенных замечаний речь, во-первых, идет не о псевдопрогрессии, а о ранней лучевой реакции, а во-вторых, не до конца ясно, как доказана такая специфичность порогового значения и насколько оно оправдано: нам хорошо известно из совместной клинической работы с авторами, когда они обследуют пациентов, находящихся под нашим наблюдением, что при индексе накопления 1,6 и даже 1,5 речь может идти об опухолевом росте, а не о прогрессии. Неужели только у 3% больных? Или мы не правы, и данная специфичность именно относится только к ранним лучевым реакциям (по мнению авторов статьи, - к псевдопрогрессии), а не ко всем случаям лучевых реакций?
Итак, не затягивая свою заочную дискуссию с авторами статьи, позволим себе сформулировать главное, с чем мы согласны и с чем не до конца согласны с авторами.
При возможности использования ПЭТ с метионином головного мозга мы получаем очень важную, часто - определяющую информацию о «тканевых событиях» в области опухоли, подвергнутой операции, лучевой терапии, химиотерапии, - необходимо ее учитывать прежде, чем определять показания к повторному вмешательству. Ориентировочный пороговый индекс накопления радиофармпрепарата 1,9 - также важные данные.
Однако применять термин «псевдопрогрессия» ко всем случаям контрастирования в зоне интереса в разные (пусть и более или менее ранние - до 6 мес) сроки после проведенной лучевой терапии. Этот термин рассматривается в связи с только что проведенной лучевой (или химиолучевой) терапией, в остальные сроки, по нашему мнению, уместнее понятие «лучевой реакции» - ранней, средней или поздней - терминологический вопрос по срокам - к специалистам лучевой терапии глиом. Еще больше вопросов по поводу порогового значения - боюсь, это слишком большое пороговое значение, т.е. верю, что 1,9 и больше - почти наверняка прогрессия, но какова ситуация при значениях 1,7-1,8 - неужели только у 3% пациентов речь идет о прогрессии? Нам кажется, что здесь, отдавая должное ПЭТ головного мозга с аминокислотами, необходимо выработать более комплексный алгоритм оценки события прогрессия/лучевое повреждение - с учетом и нейровизуализационных, и клинических параметров. Скажем, в рамках другого крупного исследования (опубликованного позже, чем получены данные материалы в нашу редакцию) - AVAGlio [2] - исследователями был предложен клинико-нейровизуализационный алгоритм (без ПЭТ, значит его можно улучшить) определения псевдопрогрессии. Вероятно, из этого опыта следует исходить, формируя алгоритм с учетом данных ПЭТ с метионином.
В заключение хотелось бы поблагодарить авторов статьи за очень важную и сложную тему, за представленные собственные данные и интересную дискуссию с научной литературой. Статья, несомненно, представляет существенный научный и научно-методический интерес для круга специалистов, занимающихся нейроонкологией.
Ссылки на литературу
1.Stupp и др. «Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma» (n=592). N Engl J Med 2005; 352: 987-996.
2.Chinot O.L. Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med 2014; 370: 8: 709-722.
Г.Л. Кобяков (Москва)