Крупные и гигантские (15 мм и более) интракраниальные аневризмы составляют 5—8% от общего числа внутричерепных аневризм. Пятилетний риск заболеваемости и смертности от разрыва, ишемии или объемного воздействия при этой патологии может достигать 50% [1]. В подавляющем большинстве случаев эти аневризмы проявляются объемным воздействием на окружающие структуры мозга и черепно-мозговые нервы, вызывая прогрессирующую очаговую неврологическую симптоматику. Почти у каждого четвертого пациента заболевание проявляется спонтанным субарахноидальным кровоизлиянием (САК). В 5% случаев у пациентов наблюдаются ишемические расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза.
При прямом хирургическом лечении неблагоприятные исходы наблюдаются у 1/3 пациентов. Результаты хирургического лечения аневризм вертебробазилярного бассейна значительно хуже результатов лечения аневризм каротидного бассейна [2—4]. Эндоваскулярная окклюзия полости аневризмы микроспиралями также не является операцией выбора в связи с тем, что, помимо высокой степени реканализации, «уплотнение» аневризмы, как правило, усугубляет ее воздействие на окружающие ткани. Проведение деконструктивных операций (окклюзия аневризмы вместе с несущим сосудом или проксимальная окклюзия несущего сосуда) возможно при аневризмах, расположенных проксимальнее виллизиева круга, или при аневризмах дистального русла, и только при условии адекватного коллатерального кровоснабжения в бассейне окклюзируемого сосуда. В ряде случаев необходимо создание обходных артериальных анастомозов, однако при этом в послеоперационном периоде остается риск развития ишемических расстройств [5].
Поиски методов выключения аневризм с сохранением просвета несущего сосуда при крупных и гигантских аневризмах привели на рубеже XXI века к созданию потокоперенаправляющих стентов (ППНС) с мелкими ячеями, которые открыли новые возможности лечения больных с этой сложной патологией. Механизм действия устройства заключается в перенаправлении кровотока в несущий сосуд, что создает условия для тромбирования полости аневризмы без использования микроспиралей. Методика использования ППНС является относительно новой, поэтому в литературе [6—10] имеется не много работ, посвященных этому направлению, а также недостаточно изучены причины осложнений и отдаленные результаты таких операций.
Цель исследования — оценка эффективности лечения больных с крупными и гигантскими артериальными аневризмами головного мозга с использованием ППНС.
Материал и методы
С ноября 2009 г. по декабрь 2014 г. прооперированы 210 больных (54 мужчинs и 156 женщин (соотношение 1:2,7) в возрасте от 12 до 77 лет) с крупными и гигантскими артериальными аневризмами головного мозга. По возрастным группам больные распределились следующим образом: 10—20 лет — 10 больных (все больные педиатрической группы были старше 12 лет), 21—40 лет — 49, 41—60 лет — 125, старше 60 лет — 36.
Клинические проявления заболевания представлены на рис. 1. При бессимптомном течении аневризмы обнаруживали случайно, как правило, при обследовании по поводу других причин. Имеющуюся у пациентов головную боль далеко не всегда можно было связать с аневризмой. Продолжительность клинических проявлений аневризм от появления симптомов до операции составила в среднем 40,2 мес.
Первичная диагностика и показания к операции базировались главным образом на данных МРТ, МР-ангиографии, СКТ-ангиографии. В ряде случаев имелись данные прямой контрастной ангиографии.
70 (33%) больных имели сопутствующую церебральную патологию; 40 из них перенесли ряд хирургических вмешательств, не связанных с аневризмами, пролеченными с помощью ППНС (25 — эндоваскулярных операций, 15 — прямых). Наиболее часто встречались множественные аневризмы различных размеров и локализаций и поражения брахиоцефальных артерий (стенозирующего и деформирующего характера).
Всем больным перед операцией проводилось эндоскопическое исследование (эзофагогастродуоденоскопия) с целью исключения эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки. При отсутствии патологии верхних отделов ЖКТ или после проведения соответствующей терапии, назначали двойную антиагрегантную терапию: 75 мг клопидогрела и 100 мг аспирина в течение 3—7 дней. После успешной имплантации стента больные продолжали указанную терапию в течение 6 мес после операции. Оценку степени влияния антиагрегантных препаратов на функцию тромбоцитов перед операцией осуществляли на агрегометре INNOVANCE PFA-200 («Siemens») с использованием картриджей коллаген-эпинефрин (для скрининга), коллаген-АДФ (для аспирина) и P2Y (для клопидогрела). Считали действие препаратов эффективным и проведение операции возможным при достижении показателя времени агрегации выше 300 с. При наличии признаков резистентности к клопидогрелу назначали тикагрелор в дозировке 180 мг/сут. Данную схему начали применять с октября 2012 г. С этого времени обследованы 96 больных.
Ангиографическое уточнение анатомических параметров аневризмы (конфигурация, размеры аневризмы и шейки, отношение к несущему сосуду и исходящим ветвям, а также состояние соединительных артерий) производилось на основании данных плоскостной (DSA) и 3D-ангиографии и, как правило, непосредственно предшествовало операции. Всего у 210 больных верифицировано 255 аневризм, среди которых 220 — крупные и гигантские аневризмы сосудов головного мозга. Одиночные аневризмы были у 176 больных, множественные — у 34.
Из 220 крупных и гигантских аневризм 214 были истинными, 6 — ложными. Все ложные аневризмы были локализованы в кавернозном отделе внутренней сонной артерии (ВСА) и сформировались после эндоваскулярного разобщения каротидно-кавернозного соустья. Доля гигантских аневризм составила 62,3% (137 случаев). Шесть (2,7%) аневризм имели фузиформное строение. Бо́льшая часть аневризм располагалась в каротидном бассейне — 85,5% (188), меньшая — в вертебробазилярном бассейне — 14,5% (32) (рис. 2, 3). 88 (42%) аневризм содержали тромбы.
Для ремоделирования несущего сосуда использовались стенты Pipeline (EV3, США) диаметром от 3 до 5 мм, длиной от 14 до 35 мм. Стент доставляли через микрокатетер с внутренним диаметром 0,027” («Marksman», EV3, США). Операцию завершали герметизацией места пункции бедренной артерии с помощью ушивающих устройств ExoSeal («Cordis», США) и AngioSeal («St. Jude Medical», США) 6F-8 °F.
Оценка степени тромбирования аневризм в отдаленном периоде производилась по данным СКТ или МР-ангиографии, в ряде случаев — при прямой контрастной ангиографии, в сроки от 4 до 24 мес после операции.
Результаты
Непосредственные результаты операций
210 пациентам с 220 крупными и гигантскими аневризмами имплантировано 253 стента. Количество стентов варьировало от 1 до 5 на одного пациента в зависимости от количества аневризм, протяженности шейки и технической неудачи первичной имплантации стента. Среднее количество стентов на одну аневризму составило 1,14.
У 197 больных операции проведены в один этап, у 13 — в два этапа. У 4 больных с одной аневризмой установка стентов производилась в два этапа ввиду невозможности катетеризации несущего сосуда дистальнее аневризмы или при неадекватности позиционирования стента на первом этапе. В конечном итоге была достигнута успешная имплантация стента. Операции в два этапа проводились с интервалом от 1 нед до 3 мес.
Технические результаты операции. Успешная имплантация стентов осуществлена в 211 случаях (технический успех — 96%). Из них в 22 случаях наблюдалась дислокация стента с миграцией в аневризму или неполным перекрытием ее шейки, требующая установки дополнительного стента (17 пациентов) или удаления смещенного стента (5). В 18 случаях для надежного перекрытия зоны аневризмы и адекватного ремоделирования просвета артерии имплантировался дополнительный стент с использованием телескопической техники. В 48 случаях проводилась дополнительная дилатация внутри стента при помощи баллонов из-за неполного его раскрытия.
В 9 случаях выполнена дополнительная установка микроспиралей в полость аневризмы: в 4 проводилась непреднамеренная окклюзия аневризмы или несущей артерии при технической неудаче при установке стента; в 5 — микроспирали устанавливали в полость аневризмы предварительно с целью профилактики ее разрыва. В 9 случаях установка стентов не удалась по ряду причин: безуспешные попытки катетеризации артерии дистальнее стента — 2; миграция (дислокация) стента — 5; нераскрытие стента — 1; отрыв доставляющей системы — 1. Эти неудачи в 4 случаях привели к вынужденной окклюзии несущего сосуда (3 случая) и к спонтанному тромбозу артерии (1). В двух других случаях произошла перфорация ветви артерии, которая привела к фатальным геморрагическим осложнениям.
Оценка изменения гемодинамики (см. рис. 3 и 4) проведена по данным контрольной ангиографии сразу после имплантации стентов у 192 больных (исключены 18 больных, которым осуществлена дополнительная или предварительная окклюзия аневризмы микроспиралями, окклюзия несущего сосуда или оказались безуспешными попытки катетеризации артерии).
Клинические результаты операций. В подавляющем большинстве случаев неврологическая симптоматика в послеоперационном периоде оставалась стабильной у 188 (90%) больных. Улучшение клинической картины наблюдалось у 3 больных (регресс глазодвигательных расстройств за счет уменьшения объемного воздействия).
Клинические осложнения развились у 12 (5,7%) больных: у 5 после операций, протекавших с техническими осложнениями, и у 7 — после технически благополучных операций. У 3 больных наблюдались транзиторные ишемические атаки; у 9 ухудшение было связано с непреднамеренной окклюзией/тромбозом несущей артерии. Эти осложнения у 6 пациентов привели к ишемическим расстройствам мозгового кровообращения, исходы которых колебались от легкого (3) до выраженного (3) неврологического дефицита. Еще у 3 больных наблюдалась выраженная головная боль, которая на фоне проводимой терапии НПВС регрессировала к моменту выписки.
Семеро пациентов умерли в раннем послеоперационном периоде: 2 — вследствие ишемических нарушений мозгового кровообращения в вертебробазилярном бассейне; 5 — вследствие геморрагических осложнений. Причиной ишемических расстройств в обоих случаях был тромбоз стента спустя 30—40 мин после операции при достигнутых целевых показателях агрегации тромбоцитов. Одному из больных было имплантировано 5 стентов по телескопическому принципу; второму — 1 стент. В последнем случае, несмотря на проведенную тромбэкстракцию и тромболитическую терапию, больной скончался. Причиной геморрагических осложнений в 2 случаях была перфорация ветви артерии (средней мозговой и задней мозговой артерий); в 3 — спонтанный разрыв аневризмы на 3—5-е сутки после операции (рис. 5).
Таким образом, в периоперационном периоде осложнения развились у 12 (5,7%) больных, из них клинически значимые — у 6 (2,8%). Послеоперационная летальность составила 3,3%.
Отдаленные результаты лечения
Изменение гемодинамики в отдаленном периоде. Отдаленные результаты прослежены у 122 (58,1%) больных в периоде от 1 до 49 мес после операции. Контрольные исследования проведены у 105 (86%) больных: прямая контрастная ангиография (DSA) проведена 25 больным, СКТ-АГ — 64, МР-АГ — 14, СКТ — 2.
Изменения гемодинамики в отдаленные сроки представлены на рис. 6. В подавляющем большинстве случаев наблюдалась тотальная окклюзия аневризмы. В 6 (5,7%) случаях аневризмы тромбировались вместе со стентом (в 5 случаях протекали бессимптомно, в 1 — наблюдалась преходящая слепота).
В 2 случаях оценить степень окклюзии не представилось возможным (была проведена КТ без введения контраста). Следует отметить, что тромбирование аневризм наступало в основном через 6 мес после операции и наблюдалось при крупных и при частично тромбированных гигантских аневризмах (рис. 7). Инволюция гигантских нетромбированных аневризм наблюдалась в более поздние сроки. В отдаленном периоде в 2 случаях, где аневризма продолжала функционировать в полном объеме через 6 мес отмечено достоверное смещение стента проксимальнее шейки аневризмы. В этих случаях вторым этапом имплантирован дополнительный стент, и по истечении следующих 6 мес наступило полное тромбирование аневризмы. Таким образом, в отдаленном периоде тотальная окклюзия была достигнута в 80% (84 случая).
Клинические исходы в отдаленном периоде. Полный регресс симптомов наблюдался у 32 (26,2%)больных, частичный регресс симптомов — у 43 (35,2%), отсутствовала динамика — у 38 (31,1%), ухудшение произошло — у 6 (4,9%). Ухудшение состояния больных в 4 случаях было связано с развитием ишемических расстройств кровообращения (с положительной динамикой после консервативного лечения). В 2 случаях (при параклиноидной локализации аневризм) развился амавроз, связанный, по всей вероятности, с нарушением кровообращения в зрительном нерве за счет прогрессирования компрессии тромбирующейся аневризмой. В 1 случае в результате разрыва аневризмы кавернозного отдела ВСА через 2 мес после операции сформировалось каротидно-кавернозное соустье с типичной клиникой. Трансвенозным доступом соустье было разобщено.
Умерли 3 (2,5%) больных: внезапная смерть по невыясненным причинам наступила у 2 больных через 1 и 4 мес после операции (возможно, на фоне отмены дезагрегантов), у 1 — смерть наступила вследствие разрыва аневризмы и массивного субарахноидально-внутрижелудочкового кровоизлияния через 1 мес после операции. У этих больных мониторинг чувствительности к антиагрегантной терапии не проводился. Таким образом, клинически значимые осложнения в отдаленном периоде наступили у 6 (4,9%) больных, летальность составила 2,5%.
Обсуждение
Использование техники ремоделирования несущего сосуда с использованием ППНС несомненно является революционным шагом в лечении аневризм сложной конфигурации, таких как крупные, гигантские и фузиформные аневризмы, большинство которых до недавнего времени считались неоперабельными.
Накапливающийся опыт, отраженный в публикациях за последние 3 года, свидетельствует о высокой эффективности метода и хороших функциональных исходах, которые с увеличением количества наблюдений и постоянным усовершенствованием дизайна стента и доставляющей системы имеют тенденцию к улучшению. Так, по данным литературы, технический успех имплантации стента колеблется в пределах 90—99%, а полное тромбирование аневризм в 50—95% случаев наступает в пределах 6 мес. Этот результат в лечении крупных и гигантских аневризм достигается за счет уникальности конструкции стентов: их полупроницаемость позволяет существенно изменять гемодинамику аневризмы сразу после имплантации, создавая зоны замедления и даже остановки кровотока в полости аневризмы, перенаправляя основной кровоток в несущий сосуд.
Показатели послеоперационной инвалидизации и летальности имеют значительный разброс и колеблются в пределах 3—14% и 1—10% соответственно. Тем не менее они существенно лучше аналогичных показателей как при естественном течении болезни, так и при прямых хирургических вмешательствах [2, 11—15]. В нашей серии наблюдений послеоперационная инвалидизация составила 2,8%, летальность — 3,8%; в отдаленном периоде — 4,9 и 2,5% соответственно.
Несмотря на общие положительные результаты операций, остается ряд нерешенных вопросов, связанных с изменением гемодинамики. Наиболее загадочным и малообъяснимым остается такое грозное осложнение, как интракраниальное кровоизлияние как в ближайшем, так и в отдаленном периоде после операции. Ряд авторов [6] указывают на инициацию процессов асептического воспаления в стенке аневризмы и прилежащих тканях, вплоть до развития некротических изменений в стенке аневризмы, которые могут стать причиной ее разрыва. Как правило, интракраниальные кровоизлияния в таких ситуациях приводят к летальному исходу, так как они происходят на фоне приема антиагрегантных препаратов. Этот механизм, по нашему мнению, больше характерен для отсроченных кровоизлияний. В качестве профилактики таких кровоизлияний I. Saatci и соавт. [14] дают рекомендации (по всей вероятности, разработанные эмпирическим путем) проводить терапию гормональными препаратами интраоперационно и в течение 2 нед после операции в сочетании с НПВС. Насколько эта схема терапии эффективна, пока не вполне понятно. Тем не менее результаты лечения пациентов в серии наблюдений одни из лучших.
Разрыв аневризмы в ближайшем послеоперационном периоде может быть обусловлен и чисто механическим воздействием тромба на истонченную стенку аневризмы при быстром его образовании [16, 17]. По всей вероятности, такой механизм разрыва на 3—5-е сутки имел место у 4 умерших больных в нашей серии (см. рис. 5). Профилактика быстрого тромбообразования напрямую связана с адекватностью проведения антиагрегантной терапии. В связи с этим больным необходимо проверять эффективность этой терапии на дооперационном этапе лабораторными методами. По нашим данным, слабая чувствительность к клопидогрелу наблюдалась в 18,5% случаев, что требовало увеличения дозы или замены препарата и удлинения срока предоперационной подготовки. Ряд авторов [6] наряду с вышеуказанными причинами послеоперационных кровоизлияний называют и другие факторы, такие как установка более одного стента на уровне одной аневризмы, наличие пред- и постаневризматических стенозов несущего сосуда, требующих дополнительной дилатации (гиперперфузионный синдром), перфорация микропроводником мелких ветвей при катетеризации сосуда выше аневризмы, геморрагическая трансформация ишемического очага. В нашей серии наблюдений в 2 (0,9%) случаях имели место геморрагические осложнения, связанные с перфорацией артерии дистальнее аневризмы.
Ишемические осложнения могут быть связаны с тромбированием стента, нарушением кровообращения в ветвях несущего сосуда или тромбоэмболическими событиями. Эти осложнения тесно связаны с неполным раскрытием стента в момент имплантации, а также с неадекватностью соблюдения антитромботического протокола. Нарушение кровотока в мелких ветвях при адекватно имплантированном стенте встречается крайне редко, в литературе описаны единичные такие случаи [8]. В нашей серии в раннем послеоперационном периоде подобных осложнений не было. В отдаленном периоде они наблюдались у 2 пациентов. Еще у 2 пациентов отмена дезагрегантов или несистематический прием привели к ишемическим расстройствам. Возобновление и пролонгация приема препарата в 1 случае привела к регрессу симптоматики. При фузиформных аневризмах, когда прилегание стента к стенкам артерии неполное, авторы рекомендуют пожизненный прием антиагрегантных препаратов для профилактики таких явлений [14, 18].
Максимальное замедление кровотока в аневризме является ожидаемым результатом, однако оно может привести к очень быстрому тромбированию аневризмы, с последующим ее уплотнением. В случаях крупных и гигантских аневризм этот эффект может увеличить объемное воздействие на окружающие структуры мозга и черепно-мозговые нервы, усугубляя очаговую неврологическую симптоматику. Наблюдаемое прогрессирование зрительных расстройств в отдаленном периоде было отмечено у больных с достоверной тотальной окклюзией аневризмы (2 пациента). Мы связываем это с увеличением давления на зрительный нерв быстро тромбирующейся аневризмой.
Во всех работах, посвященных использованию ППНС, основное внимание уделяется различным техническим деталям, характеру проведенных операций, исходам. Однако мало освещены вопросы отбора больных для проведения операций. Описаны единичные удачные случаи использования стентов в остром периоде САК (в нашей серии 1 наблюдение) [19]. Однако большинство авторов [13] считают, что при САК использование этой методики противопоказано. Это прежде всего связано с высоким риском повторного кровоизлияния в раннем послеоперационном периоде, поскольку кровоток в аневризме не прекращается. На фоне двойной антиагрегантной терапии указанное осложнение может оказаться фатальным. В отношении сроков операций у больных, перенесших кровоизлияние, однозначного мнения нет. Некоторые исследователи считают, что планировать имплантацию ППНС возможно не ранее чем через 2—3 мес после САК [13, 14]. Мы считаем такой подход оправданным в тех случаях, когда анатомические параметры аневризмы не позволяют провести другие (прямые или эндоваскулярные) вмешательства. В нашей серии таких больных было 21. Все они оперированы без осложнений в сроки от 2 мес до 7 лет после кровоизлияния. При анализе данных литературы [7, 10, 12—17] мы столкнулись со сложностями сопоставления результатов лечения, поскольку в публикациях доля крупных и гигантских аневризм варьирует от 11 до 82% от общего количества пролеченных аневризм. Однако заметна прямая зависимость между индексом, отражающим количество использованных стентов на одну аневризму, и количеством неблагоприятных исходов. При превышении этого показателя выше 1,8 и увеличении доли крупных и гигантских аневризм, возрастает количество неблагоприятных исходов. В нашей серии, состоявшей на 100% из крупных и гигантских аневризм, этот показатель составил 1,2. При этом частота неблагоприятных исходов оказалась низкой. Это говорит о том, что мы значительно реже использовали более 1 стента на 1 аневризму, адекватно подбирая стент соответствующей длины. В этой связи вполне приемлемыми выглядят результаты исследования PUFS [16], где коэффициент превысил 3, притом что все аневризмы имели большие и гигантские размеры.
При сопоставлении наших данных с наиболее крупными сериями [10, 12, 14—17, 20] следует отметить, что основные показатели (радикальность, инвалидизация/летальность) соответствуют мировым. Однако в нашей серии следует продолжить наблюдение за большим количеством больных в отдаленном периоде. На данный момент катамнез прослежен у 58% больных (что связано с объективными трудностями), в то время как в зарубежных работах этот показатель составляет 80—90%.
Оценивая перспективы развития технологии ППНС в лечении крупных и гигантских аневризм, следует отметить, что дальнейшее улучшение результатов лечения возможно путем совершенствования существующих устройств (увеличение гибкости доставляющей системы, возможность сцепления с ней стента, а также создание бифуркационных стентов).
Заключение
1. ППНС является высокоэффективным устройством для ремоделирования просвета артерии на уровне крупных, гигантских и фузиформных интракраниальных аневризм, что позволяет существенно сократить количество деконструктивных операций и уменьшить риск ишемических осложнений при эндоваскулярном лечении этой сложной сосудистой патологии.
2. При использовании ППНС необходимо обязательное соблюдение антитромботического протокола с объективным контролем чувствительности пациентов к предоперационной антиагрегантной терапии с целью профилактики тромботических и геморрагических осложнений как в раннем послеоперационном, так и в отдаленном периоде.
3. При планировании операций с использованием ППНС следует учитывать топографоанатомические особенности отхождения клинически значимых ветвей от несущего сосуда или от аневризмы. Однако их наличие в зоне предполагаемой имплантации стента не является противопоказанием для операции, поскольку дисциркуляция в бассейне этих ветвей после установки стента встречается редко, что и обусловливается полупроницаемым дизайном стента. В такой ситуации требуется более длительный прием антиагрегантных препаратов в послеоперационном периоде.
4. Для более точной оценки степени стабильности тромбирования аневризм при использовании ППНС необходимо дальнейшее изучение отдаленных результатов.
5. Недопустимо использование методики при лечении аневризм в остром периоде кровоизлияния. В отдаленном периоде кровоизлияния индивидуально может быть рассмотрен вопрос об использовании ППНС в тех случаях, когда отсутствует возможность выключения аневризмы прямым хирургическим или другим эндоваскулярным методом.
Комментарий
Лечение крупных и гигантских артериальных аневризм головного мозга остается одной из наиболее актуальных проблем современной сосудистой нейрохирургии.
Применение большого количества микроспиралей в ряде случаев может быть сопряжено с усугублением масс-эффекта — сдавления прилежащих структур головного мозга и усиления неврологической симптоматики.
Использование стентов-графтов также не всегда представляется возможным с технической точки зрения. Жесткая конструкция графта затрудняет его продвижение в дистальные отделы артерий головного мозга. Требуется применение достаточно жестких проводниковых катетеров большого диаметра. В сочетании с дистальной катетеризацией, необходимой для успешного проведения стента-графта, это часто приводит к развитию выраженного спазма.
Деконструктивные нейрохирургические операции также не лишены недостатков. Требуется достоверная оценка резервов коллатерального кровообращения и, в ряде случаев, наложение обходных артериальных анастомозов.
Поэтому, несмотря на ряд относительных ограничений для применения перенаправляющих поток стентов, таких, в частности, как острый период субарахноидального кровоизлияния, внедрение их в клиническую практику позволило существенно расширить возможности лечения аневризм данного типа. Важнейшим преимуществом данного метода является возможность сохранения нормального антеградного кровотока в несущей артерии, возможность сохранить кровоток по боковым ветвям и лучшая доставляемость по сравнению со стентом-графтом.
В статье представлены результаты применения перенаправляющих поток-стентов в лечении 255 аневризм у 210 пациентов. Данный объем выборки является достаточным для формирования статистически обоснованных выводов и сопоставим с данными крупнейших центров, специализирующихся на эндоваскулярной нейрохирургии. Частота и структура осложнений также сопоставимы с результатами, опубликованными в авторитетных зарубежных изданиях. Значительное число пациентов было прослежено в отдаленном периоде.
Важно, что авторы уделяли особое внимание проблеме резистентности к дезагрегантам и проводили количественную предоперационную оценку подавления агрегации, что, скорее всего, способствовало существенному снижению частоты острых и отстроченных тромбозов стента.
В.Е. Рябухин (Москва)