Обсуждение

В настоящее время доминирует теория гипофизарного генеза, предполагающая, что подавляющее большинство аденом гипофиза возникают в результате генных нарушений в одной клетке. В дальнейшем происходит ее опухолевая трансформация с последующей клональной экспансией и формированием аденомы. Большинство ТТГ-АГ - это плюригормональные опухоли, берущие начало из стволовой клетки гипофиза и обладающие потенциалом к дифференцировке в различных направлениях. В 30-40% случаев ТТГ-АГ характеризуются гиперсекрецией других гипофизарных гормонов - наиболее часто СТГ и ПРЛ, реже - гонадотропинов (ЛГ/ФСГ). Даже в случае гиперсекреции только ТТГ, в большинстве ТТГ-АГ при генетическом анализе обнаруживается экспрессия генов СТГ и ПРЛ [17, 18]. Гиперсекреция ТТГ опухолевой тканью приводит к гиперстимуляции щитовидной железы и, как следствие, гиперсекреции св. Т4 и св. Т3 [11]. Это так называемый «центральный гипертиреоз». Клинически он проявляется симптомами гипертиреоза, а при значительном размере опухоли также признаками масс-эффекта опухоли: зрительными и неврологическими нарушениями.

Нарушение гипоталамической регуляции также является важным звеном в онкогенезе аденогипофиза. Так, хроническая гипофункция периферических эндокринных желез индуцирует постоянную гипоталамическую стимуляцию с последующей гиперплазией и образованием опухоли гипофиза [9, 13, 19-22]. Хорошо известно, что при манифестном ПГ концентрация в крови ТТГ повышена, а св. Т4 снижена. У таких пациентов, длительно не получающих терапию тиреоидными гормонами, может развиваться гиперплазия тиреотрофных клеток в результате отсутствия ингибирующего влияния этих гормонов на гипоталамус. Это в свою очередь приводит к повышению выработки ТРГ (тиреотропин-рилизинг-гормона), стимулирующего гипофиз, что проявляется развитием гиперплазии тиреотрофных клеток. Описаны случаи компрессии гиперплазированным гипофизом зрительных нервов и появления нейроофтальмологической симптоматики [цит. по 7].

Повышенная секреция ТРГ гипоталамусом может привести не только к гиперплазии тиреотрофных клеток и повышенной секреции ТТГ, но и к гиперплазии лактотрофных клеток и повышению синтеза и секреции ПРЛ, что сопровождается повышением уровня ПРЛ в крови и клиническими проявлениями гиперпролактинемии [23]. Гиперплазия тиреотрофных клеток в результате ПГ наиболее часто встречается у женщин и обычно обратима при использовании адекватных доз тиреоидных гормонов, что проявляется нормализацией уровней ТТГ, св. Т4 и св. Т3, а также ПРЛ.

Однако длительная стимуляция ТРГ может приводить к образованию так называемой «вторичной» ТТГ-АГ [10]. В исследовании N. Ryan [9] аутопсийного материала 64 гипофизов от пациентов с хроническим гипотиреозом тиреотрофная гиперплазия была обнаружена в большинстве случаев. В 69% образцов выявлена диффузная, а в 25% - узловая гиперплазия тиреотрофных клеток. В 12% случаев изменения были расценены как промежуточная стадия между узловой гиперплазией и микроаденомой. Выявлено 5 микроаденом гипофиза с положительной экспрессией ТТГ. В 20% образцов имелась лактотрофная гиперплазия.

Дифференциальная диагностика (в том числе МРТ-признаки) гиперплазии аденогипофиза и истинной АГ на фоне ПГ часто затруднена, а вследствие этого возникают трудности в выборе метода лечения, который принципиально различается при этих видах патологий. Так, при тиреотрофной гиперплазии на фоне ПГ эффективным методом лечения является терапия препаратами L-T4, которая приводит к нормализации уровня тиреоидных гормонов и, как следствие, снижению уровня ТТГ и регрессу тиреотрофной гиперплазии, что проявляется уменьшением объема в хиазмально-селлярной области. Длительность от начала лечения обычно составляет 1-4 мес, хотя в некоторых случаях регресс образования в хиазмально-селлярной области может наблюдаться и в течение 1-й недели терапии L-T4 [24, 25]. У пациентов с предшествующей гиперпролактинемией на фоне достижения эутиреоза отмечается нормализация уровня ПРЛ, восстановление менструального цикла. Поэтому нецелесообразно до компенсации гипотиреоза назначение агонистов дофамина. Однако, если терапия L-T4 приводит к нормализации уровней ТТГ и св. Т4, а уровень ПРЛ сохраняется высоким, с соответствующей клинической симптоматикой гиперпролактинемии и не происходит уменьшения размеров аденомы, то более вероятно наличие пролактиномы [21]. Если у пациента с ПГ через 3-4 мес терапии L-T4 в адекватной дозе отмечено лишь частичное снижение уровня ТТГ и не выявлено МРТ-признаков регресса опухоли, то надо рассматривать возможное развитие автономной продукции ТТГ опухолью - вторичной тиреотропиномой; однако терапия препаратами L-T4 в этих случаях не эффективна. Выбором метода лечения таких пациентов является хирургическая аденомэктомия с последующей постоянной заместительной терапией L-Т4 [20, 22].

Мы описали четыре различных клинических случая, сопровождающихся повышением уровня ТТГ в крови: ТТГ-АГ, вызывающая гипертиреоз, ТТГ-АГ в сочетании с ПГ (вторичная тиреотропинома), сочетание гормонально-неактивной аденомы с первичным гипотиреозом, а также случай обратимой гиперплазии гипофиза на фоне первичного гипотиреоза.

У пациента с ТТГ-АГ с клиническими проявлениями гипертиреоза ИМГ-исследование подтвердило экспрессию в опухоли ТТГ, а также СТГ и ПРЛ. В случае АГ, сопровождающейся повышением уровней ТТГ и св. Т4, диагноз тиреотропиномы обычно не оставляет сомнений. Целесообразно исследовать ПРЛ, СТГ, ИРФ-1, а также в некоторых случаях измерять уровень СТГ в ходе орального глюкозотолерантного теста для исключения смешанной гормональной секреции. В литературе [26, 27] описаны случаи успешного лечения ТТГ-АГ аналогами соматостатина, агонистами дофамина, но наиболее эффективным методом лечения остается хирургический (рис. 5).

У пациентки с ПГ (клинический случай 4) терапия L-T4 привела к эутиреозу и регрессу образования гипофиза и была расценена как гиперплазия тиреотрофных клеток. В другом наблюдении (клинический случай 2), несмотря на снижение уровня ТТГ, значимого уменьшения опухоли отмечено не было. Нельзя исключить, вторичный генез тиреотропиномы на фоне нелеченого П.Г. Вполне возможно, что опухоль развилась на фоне гиперплазии тиреотрофных клеток гипофиза, как это описано в некоторых работах [14, 20]. Пациентке было проведено хирургическое лечение (ИМГ-исследование подтвердило экспрессию ТТГ, СТГ и ПРЛ в опухолевой ткани).

Ввиду высокой распространенности ПГ в популяции, нередки случаи выявления этого заболевания и у пациентов с АГ, преимущественно гормонально-неактивными (которые чаще встречаются в старшей возрастной группе). Мы описали пациентку (клинический случай 3) с длительным нелеченым гипотиреозом, которая была оперирована в связи с выраженной нейроофтальмологической симптоматикой. При гистологическом исследовании удаленной опухоли выявлено сочетание ТТГ-негативной АГ и тиреотрофной гиперплазии гипофиза.

Тем не менее у всех пациентов с гипотиреозом необходимо медикаментозное лечение с достижением эутиреоза при контрольном МРТ-исследовании головного мозга в динамике. Решение об операции может приниматься только при отсутствии регресса и клинических проявлениях масс-эффекта опухоли на фоне достижения эутиреоза.

Представленные клинические случаи обосновывают важность рассмотрения различных диагнозов у пациента с опухолью гипофиза, сопровождающейся повышением уровня ТТГ в крови и выявления возможных причин такого повышения.

Конфликт интересов отсутствует.