Интенсивно развивающаяся в последние 10-15 лет интервенционная кардиология с внедрением методики ангиопластики и стентирования коронарных артерий является поистине прорывом в лечении и профилактике ишемической болезни сердца (ИБС) [1-3]. Однако используемая для профилактики тромбоза стента, в особенности с лекарственным покрытием, двойная дезагрегантная терапия (ДАТ) в виде комбинации ацетилсалициловой кислоты (АСС) и клопидогрела, назначается на длительный срок - от 1 года до 1,6 года, и лишь затем осуществляется переход на монодезагрегантную терапию АСС [4, 5]. В полной мере эффективная ДАТ создает риск спонтанных геморрагических осложнений, а в случае необходимости проведения хирургического вмешательства риск геморрагических осложнений на фоне ДАТ возрастает многократно [6-8]. Нейрохирургические вмешательства бесспорно относятся к операциям высокого риска периоперационных геморрагических осложнений, и их проведение у пациентов, получающих ДАТ, может представлять серьезную проблему. Далее приведено наблюдение из нашей клинической практики, когда срочное нейрохирургическое вмешательство потребовалось провести больному с недавно установленным коронарным стентом и находящемуся на ДАТ.
Клиническое наблюдение. Пациент Ш., 67 лет (масса тела 94 кг), пенсионер, поступил в ФГАУ «НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко» в июле 2015 г. с диагнозом «гигантская менингиома намета мозжечка справа. Окклюзионная гидроцефалия». Из анамнеза известно, что пациент длительное время страдает ИБС: стенокардией напряжения III функционального класса. У пациента также диагностирована гипертоническая болезнь III степени, риск 4 и хроническая сердечная недостаточность I степени II функционального класса. В 2009 г. он перенес Q-позитивный инфаркт миокарда левого желудочка, в 2012 г. - флебэктомию по поводу варикозной болезни вен левой нижней конечности. В 2014 г. проводилась лучевая терапия по поводу рака нижней губы.
В начале 2014 г. был госпитализирован в сосудистое отделение по месту жительства с жалобами на снижение толерантности к физической нагрузке, появление одышки и боли в икрах. Учитывая клинику заболевания, результаты объективного исследования, данные эхокардиоскопии и коронароангиографии: гемодинамически значимое поражение огибающей коронарной артерии, отсутствие поражения передней коронарной артерии, высокий риск развития повторного инфаркта миокарда, было принято решение произвести реваскуляризацию путем ангиопластики и стентирования. 25.03.15 пациенту проведена операция чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика огибающей коронарной артерии с имплантацией стента Track. После операции постоянно принимал препараты: Плавикс 75 мг вечером, Тромбо АСС 100 мг утром, Розукард 20 мг вечером, Беталок 50 мг утром, Престариум 50 мг вечером.
После операции стал отмечать шаткость при ходьбе, постепенно присоединилось нарушение мочеиспускания по типу недержания, значительное снижение памяти. По собственной инициативе выполнил компьютерную томографию головного мозга, при которой была обнаружена гигантская менингиома намета мозжечка с супра- и субтенториальным распространением, а также признаки окклюзионной гидроцефалии с перивентрикулярным отеком (рис. 1). Магнитно-резонансная томография (МРТ) подтвердила диагноз (рис. 2). Пациент поступил в НИИ нейрохирургии для обследования и возможного хирургического лечения.
При обследовании, при отсутствии признаков выраженной внутричерепной гипертензии, острота зрения с коррекцией составляла: OD=1,5, OS=0,3. Состояние по шкале Карновского - 50 баллов. В клинической картине заболевания определялась триада Хакима-Адамса: нарушение походки, нарушение мочеиспускания по типу недержания, нарушение памяти. Также выявлялась стволовая и мозжечковая симптоматика. Симптомы были обусловлены гигантской менингиомой намета мозжечка справа и окклюзионной гидроцефалией.
В общем анализе крови отмечалась тромбоцитопения 136·109/л. Дополнительно было проведено исследование функции тромбоцитов на анализаторе PFA 200 («Simens», Германия). Прибор имитирует адгезию и агрегацию тромбоцитов, происходящую при повреждении сосуда, и фиксирует время образования сгустка, которое является индикатором тромбоцитарного компонента общего времени свертывания цельной крови. В тесте коллаген/эпинефрин (выявление эффекта АСС) значение показателя превышало 300 с (норма до 160 с). В тесте P2Y (выявление эффекта препаратов, ингибирующих P2Y12 рецепторы, в нашем случае - Плавикса) значение показателя было повышено до 143 с (норма до 106 с). Таким образом, оба компонента ДАТ эффективно работали. При тромбоэластографии 22.08.15, выполненной в обычном режиме, определялась нормокоагуляция с тенденцией к гипокоагуляции.
Решение консилиума: учитывая тяжелое состояние пациента, выраженную гидроцефалию с перивентрикулярным отеком, отягощенный соматический статус, прием антиагрегантных препаратов (ДАТ) и обусловленное этим нарушение свертывающей системы крови, подтвержденное исследованиями, а также тромбоцитопению, пациенту первым этапом показано проведение вентрикулоперитонеостомии с последующим решением вопроса о возможности лучевого лечения. Учитывая высокий риск тромбоза стента (менее 6 мес с момента установки), антиагрегантные препараты решено ни до, ни после операции не отменять.
23.07.15 пациенту была проведена операция вентрикулоперитонеальное шунтирование слева. В послеоперационном периоде отмечалось быстрое улучшение походки, памяти, частичный регресс общемозговой симптоматики. Однако обращали на себя внимание диффузные подкожные гематомы по ходу установленной шунтирующей системы, а также под левым глазом. При обследовании офтальмолога определялся умеренно выраженный отек век слева, кровоизлияние под кожу век, субконъюнктивальное кровоизлияние (рис. 3).
При спиральной компьютерной томографии (СКТ) головного мозга на 1-е и 4-е сутки после хирургического вмешательства данных за интракраниальные геморрагические осложнения не обнаружено. Вентрикулярный конец катетера расположен в переднем роге левого бокового желудочка, в задней черепной ямке визуализируется петрифицированная часть опухоли (рис. 4).
Пациент был выписан из клиники в относительно удовлетворительном состоянии на 4-е сутки после операции с рекомендацией консультации у радиолога для решения вопроса о проведении лучевой терапии.
Обсуждение
Пациенты с ИБС и стенотическим поражением коронарных артерий в последнее время достаточно часто подвергаются ангиопластике и стентированию стенозированных артерий с хорошим клиническим эффектом, о чем свидетельствуют результаты ряда кооперативных исследований [1-3]. Еще в 2007 г. в США было выполнено более миллиона (1 085 357) эндоваскулярных коронарных реваскуляризационных процедур [9], с оцениваемой тенденцией к их увеличению на 0,5% в год [10]. Одним из наиболее тяжелых осложнений коронарной ангиопластики и стентирования является тромбоз стента, риск которого особенно велик при использовании не простых металлических стентов, а стентов с лекарственным покрытием, препятствующим эпителизации внутренней поверхности стента [1, 11]. Для профилактики этого тяжелого осложнения, летальность в результате которого может достигать 20-50% [4, 5, 12-17], было предложено использовать ДАТ - комбинацию клопидогрела (Плавикса) и АСС (Тромбо АСС в нашем наблюдении), которые, воздействуя на различные структуры тромбоцитарной мембраны, эффективно нарушают адгезию тромбоцитов у большинства чувствительных к ним пациентов [4, 5]. Однако прием ДАТ должен быть постоянным и не прерываться в течение года с момента установки стента, а лучше - и более длительное время. Серьезная клиническая дилемма возникает в том случае, когда пациенту, получающему ДАТ, необходимо хирургическое вмешательство, в особенности нейрохирургическое [6-8, 18, 19]. Отмена ДАТ влечет за собой высокий риск тромбоза стента - осложнение с высокой степенью летальности. Проведение же нейрохирургических вмешательств, большинство из которых бесспорно относятся к хирургии высокого риска кровотечения («high risk bleeding surgery») соответственно сопряжено с высоким риском периоперационного кровотечения. Очевидного решения в таких ситуациях в настоящее время не существует, но попробуем разобраться.
Первое. Эффективная дезагрегантная терапия может представлять опасность в отношении спонтанных геморрагий в центральной нервной системе даже в отсутствие какого-либо хирургического вмешательства. Так, описано развитие спонтанных спинальных и интракраниальных гематом и субарахноидальных кровоизлияний на фоне дезагрегантной терапии [20-26]. У пожилых пациентов с болезнью Альцгеймера проведение дезагрегантной терапии только АСС увеличивает частоту спонтанных интракраниальных геморрагий более чем в 3 раза [27].
Второе. Существует принципиально близкая к первой проблема геморрагических осложнений у пациентов, постоянно принимающих антикоагулянты: Варфарин, низкомолекулярные гепарины или все более входящие в практику пероральные ингибиторы тромбина и анти-Ха-активности. Это больные с искусственными клапанами сердца, рецидивирующими тромбоэмболиями легочной артерии и постоянными формами нарушений ритма сердца. Ситуация в случае предстоящих хирургических вмешательств у них представляется во многом похожей. Может ли это подсказать какое-то разумное решение для нашей проблемы? В последние несколько лет опубликованы рекомендации Европейского общества анестезиологов и отечественные клинические рекомендации относительно ведения такого контингента больных [28, 29], и эти рекомендации во многом совпадают. В них использован достаточно рациональный подход - стратификация больных по риску кровотечения при хирургическом вмешательстве. Так, при хирургии «малого риска кровотечения» (малая гинекология, стоматологические вмешательства, артроскопия) предлагается не прекращать антикоагулянтную терапию, и проводить хирургическое вмешательство на ее фоне. В случае же хирургии «высокого риска кровотечения» предложено использовать «мостиковую» терапию - заранее перейти на короткодействующие и соответственно высокоуправляемые антикоагулянты, например низкомолекулярных гепаринов с продолжительностью эффекта 10-12 ч, и отменить их перед хирургическим вмешательством [28, 29]. Может ли такой подход быть использован в случае ДАТ у нейрохирургических больных? По-видимому, нет.
Ликворошунтирующие операции и даже просто вентрикулостомия, которые, казалось бы, вполне можно отнести к хирургии «малого риска кровотечения», оказывается, тоже сопровождаются, согласно данным литературы [14, 30-35], достаточно высоким процентом геморрагических осложнений, в особенности на фоне проводимой ДАТ - ситуации, весьма похожей на описанную в нашем случае, а использование «мостиковой» терапии низкомолекулярными гепаринами или нефракционированным гепарином оказалось малоэффективным в профилактике тромбоза коронарного стента.
Третье. За последние годы благодаря внедрению в практику эндоваскулярной нейрохирургии потокоперенаправляющих стентов в клинической практике возникла проблема применения ДАТ у таких больных [36-38]. Выяснилось, что существует группа пациентов, не реагирующих адекватно на один или оба дезагреганта, так называемых лоу-респондеров [39-42]. У этих больных при использовании стандартных доз дезагрегантов эффекта, по данным лабораторных исследований, не наблюдается, т. е. ДАТ попросту не работает. Не вдаваясь в анализ механизмов такой реакции, можно отметить, что число лоу-респондеров относительно АСС не превышает 10%, тогда как для клопидогрела этот показатель может достигать 60% [43]. Осознание опасности, грозящей таким больным, даже привело к предложению использовать тройную дезагрегантную терапию (например, АСС + клопидогрел + цилостазол) [44, 45]. В обзорной работе T. Wang и соавт. [43] предлагается, с учетом проблемы лоу-респондеров, внедрить ежедневный аггрегометрический контроль эффекта дезагрегантов, подобно измерению глюкозы или МНО (международное нормализованное отношение). С позиций нейрохирурга, лоу-респондеры - благоприятная группа для проведения нейрохирургического вмешательства, так как их можно оперировать, не отменяя ни одного принимаемого ими препарата. Похожие наблюдения были в нашей практике. Однако такая ситуация выглядит бесконтрольной, поскольку неэффективная ДАТ и эффект хирургического стресса могут вызвать тромбоз стента со всеми вытекающими из этого последствиями. Очевидно, что такой подход нельзя признать приемлемым, а разумной альтернативой может стать только динамический лабораторный контроль с помощью прикроватных методов, которые в настоящее время разработаны и используются в клинической практике [38, 44, 46-48].
Четвертое. «Мостиковая» терапия. Сейчас понятно, что обычная «мостиковая» терапия быстродействующими и управляемыми антикоагулянтами у пациентов с коронарными стентами, по каким-то причинам, не работает. Но есть возможность иной «мостиковой» терапии - дезагрегантами короткого действия, например эптифибатидом (Интегрилин, «Omnipharm»), вводимым внутривенно в виде постоянной инфузии. Эффективность такого подхода доказана, в особенности в экстренных ситуациях [49, 50].
Пятое и последнее. Необходимые сроки проведения ДАТ. В отношении этого вопроса существуют различные рекомендации, но общепринятым в случае лекарственных стентов является проведение ДАТ в течение года с момента установки стента, с последующим переходом на монотерапию АСС [51]. Анализ данных литературы, однако, не подтверждает безопасность такого подхода [52, 53].
Заключение
Возвращаясь к нашему больному, можем сказать, что в этом случае имел место элемент везения. При необходимости планового нейрохирургического вмешательства у таких пациентов целесообразно дождаться окончания курса двойной антиагрегации. Однако, учитывая наличие гигантской менингиомы намета мозжечка, прогрессирование окклюзионной гидроцефалии, опасность вклинения миндаликов мозжечка в большое затылочное отверстие, было принято решение выполнить ликворошунтирующую операцию по жизненным показаниям. ДАТ при этом эффективно работала, о чем наглядно свидетельствовал внешний вид больного после операции и данные лабораторных тестов, но интракраниальных геморрагических осложнений не произошло. Однако не следует ожидать столь же благоприятных исходов в аналогичных ситуациях. В связи с этим нам представляется рациональным следующий алгоритм в лечении таких больных:
1. Оценка истинной эффективности получаемой больным ДАТ с помощью доступных и информативных лабораторных тестов (в частности, измерение времени свертывания на анализаторе PFA 200 c картриджами коллаген/эпинефрин и P2Y12).
2. Экспертная оценка риска потенциальных геморрагических осложнений нейрохирургического вмешательства (эта оценка требует конкретизации). В сложных и однозначно рискованных случаях - проведение «мостиковой» терапии дезагрегантами короткого действия. Такой подход пока широко не апробирован и требует клинической проверки.
Конфликт интересов отсутствует.
Комментарий
Сам факт того, что очередной клинический случай по обозначенной проблеме вызывает споры, говорит о чрезвычайной актуальности проблемы. Нарастающее число пациентов, получающих антиагрегантную терапию, помимо вторичной профилактики сосудистых событий, подвергаются потенциальному риску повышенной кровоточивости при случайной (бытовой) или планируемой травме, что уже стало притчей во языцех в научной литературе. Приведенный авторами случай еще более «запутан» двойной антиагрегацией в сочетании с тромбоцитопенией у пациента с неотложной нейрохирургической операцией, выполненной по абсолютным показаниям. Единственным положительным моментом может быть вид операции: вентрикулоперитонеальное шунтирование - в типичном варианте малотравматичное вмешательство с низким риском кровотечения. Команда нейрохирургов и анестезиологов решила задачу с применением расширенного протокола гемостазиологического тестирования, прибегнув к аггрегатограмме. Именно данные гиперагрегации, как свидетельства состояния низкой чувствительности к двойной антиагрегантной терапии, и мастерство нейрохирургов оградили пациента от значимых геморрагических осложнений. Несмотря на краткость статьи, авторам удалось очень точно определить варианты действий в данной ситуации, при этом они подвергли резонному сомнению однозначность эффективности каждого из них.
На мой взгляд, предлагаемая статья очень полезна для практических врачей, а ее не совсем академический стиль придает ей особый шарм и передает состояние тревожности нейрохирургов и анестезиологов, неизбежно возникающее в драматичной клинической ситуации.
А.А. Белкин (Екатеринбург)