Тиреотропиномы (ТТГ-секретирующие аденомы гипофиза, ТТГ-АГ) — редко встречающийся тип аденом гипофиза. На их долю приходится около 0,5—2% всех опухолей гипофиза [1]. Критерием ТТГ-АГ является визуализация опухоли при нормальном или повышенном уровне тиреотропного гормона (ТТГ) в крови в присутствии повышенных концентраций свободного Т4 (св.Т4) и свободного Т3 (св.Т3). Избыточная продукция ТТГ такими опухолями приводит к гиперстимуляции щитовидной железы и появлению клиники так называемого центрального гипертиреоза. Эта продукция ТТГ является автономной, так как нарушается отрицательная обратная связь тиреоидных гормонов, влияющих на систему «гипоталамус—гипофиз». Редкая встречаемость этих опухолей, а также не всегда достаточная осведомленность врачей в клинических особенностях и диагностике центрального гипертиреоза могут приводить к гипердиагностике диффузного токсического зоба или других заболеваний щитовидной железы, сопровождающихся гипертиреозом, с такими последствиями, как неоправданные операции на щитовидной железе и/или терапия радиоактивным йодом.
Материал и методы
В исследование включены пациенты с аденомой гипофиза и нормальным или повышенным уровнем ТТГ в крови в сочетании с повышенными уровнями св. Т4 и св. Т3, оперированные в НИИ нейрохирургии в период с 2002 по 2015 г. Группу из 21 пациента от 15 до 67 лет (медиана 39 лет) составили 11 женщин (52%) в возрасте от 15 до 63 лет (медиана 30 лет) и 10 мужчин (48%) в возрасте от 15 до 67 лет (медиана 49 лет).
Всем больным выполнено МРТ-исследование головного мозга. Все выявленные при этом опухоли относились к категории макроаденом, диаметром от 16 и до 64 мм (медиана 26 мм). Мы разделили их по характеру роста и связанной с ним локализации (см. таблицу). Так, к неинфильтративным относили аденомы с эндоселлярной и эндо-супраселлярной локализацией без врастания в структуры основания черепа (10 случаев). К инфильтративным — эндо-экстраселлярные опухоли, врастающие в структуры основания черепа, в том числе в кавернозный синус (11 случаев).
До операции и в раннем послеоперационном периоде всем пациентам проводилось исследование уровней ТТГ, св. Т4, св. Т3, ПРЛ, кортизола, ЛГ, ФСГ, эстрадиола/тестостерона, в 13 случаях — исследование уровня ИФР-1. При повышении уровня ИФР-1 дополнительно исследовался уровень СТГ в ходе орального глюкозо-толерантного теста. При оценке тиреоидного статуса использовались следующие референсные значения: ТТГ — 0,4—4,0 мЕд/л, св. Т4 — 11,5—22,7 пмоль/л, св. Т3 — 3,5—6,5 пмоль/л. У пациентов с тиреоидэктомией в анамнезе и у пациентов, получающих терапию аналогами соматостатина или тиреостатиками, при поступлении в НИИ нейрохирургии тиреоидный статус оценивался до проведения тиреоидэктомии или начала медикаментозной терапии. У пациентов с тиреотропиномами и первичным гипотиреозом оценка проводилась на фоне терапии препаратами левотироксина; критерием включения в исследование был высокий уровень свободных фракций тиреоидных гормонов и повышенный уровень ТТГ.
Пациенты были оперированы: транссфеноидальным доступом — 18 случаев, из них эндоскопическим эндоназальным — 14; транскраниальным — 3 (наблюдения № 2, 8, 9). Одна пациентка (наблюдение № 9) была оперирована в НИИ нейрохирургии повторно с продолженным ростом опухоли после нерадикального транскраниального удаления за 6 лет до повторной операции. Еще одна больная (наблюдение № 19) ранее была оперирована в другой клинике и поступила с рецидивом опухоли через 18 мес после операции. Уровень гормонов до первой операции в обоих случаях неизвестен.
Операционный материал окрашивали гематоксилином и эозином по стандартной методике с последующим тщательным гистологическим исследованием. Иммуногистохимическое исследование (ИМГ) материала проводили с антителами (АТ) к ТТГ, ПРЛ, СТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ, а также маркеру пролиферации Ki-67 (клон MiB-1). Опухоли с экспрессией ИМ К-67 менее 3% считали неагрессивными, с экспрессией 3% и более — агрессивными. В 13 случаях проведено исследование с АТ к соматостатиновым рецепторам 2-го и 5-го типа и дофаминовым рецепторам D2 подтипа (D2DR).
Катамнестическое исследование проведено у 12 больных. Срок катамнеза составил от 1 мес до 7 лет (медиана 6 мес).
Результаты
Клиническая картина заболевания складывалась преимущественно из симптомов гипертиреоза у 16 (76%) пациентов, анамнез которого составил у них от 1 до 13 лет (медиана 4 года). Кроме этого, выявлялись симптомы масс-эффекта опухоли: зрительные нарушения — у 8 (38%) больных, цефалгический синдром — у 7 (33%). Два пациента поступили в тяжелом состоянии с крупными опухолями, сопровождавшимися окклюзионной симптоматикой вследствие компрессии III желудочка (наблюдения № 2, 8).
Из 8 женщин репродуктивного возраста у 4 была аменорея (у 2 — первичная); 4 пациентки имели нормальную менструальную функцию. Лакторея отмечена у 3 женщин. Андрогенный дефицит выявлен у 3 мужчин.
Психопатологическая симптоматика чаще укладывалась в картину тревожно-фобического расстройства в рамках невротического синдрома (12 больных), панических атак (11). Эмоциональные нарушения в степени депрессии выявлялись только у 3 пациентов. Жалобы на повышенную утомляемость и слабость предъявляли 8 больных, сердцебиение — 8, чувство тревоги — 5, лабильность настроения — 11, нарушения сна — 3, потливость — 3, тремор рук — 3, субфебрильную температуру — 2, снижение массы тела — 2. Зачастую в жалобах сочетались перечисленные нарушения. Выраженность психопатологической симптоматики достигала чаще среднетяжелой степени (13 больных).
У 7 пациентов (см. таблицу) в анамнезе были оперативные вмешательства на щитовидной железе (у 6 — гемитиреоидэктомия, причем одна из этих пациенток была оперирована дважды, у 1 — тиреоид-эктомия).
Четыре пациента получали тиреостатическую терапию; на момент поступления 2 из них (наблюдения № 9 и 10) продолжали ее получать, у этих пациентов до начала лечения тиреостатиками уровни св. Т4 были 27,4 и 54,8 нмоль/л, ТТГ — 5,59 и 6,52 мЕд/л соответственно, а к моменту поступления в НИИ нейрохирургии на фоне нормализации уровней св. Т4 17,5 и 22,0 нмоль/л уровни ТТГ повысились до 9,72 и 10,2 мЕд/л соответственно.
УЗИ щитовидной железы проведено у 13 больных: диффузный зоб выявлен у 4, узловой зоб — у 3, диффузно-узловой зоб — у 1, у 1 пациентки с вторичной ТТГ-АГ обнаружена гипоплазия щитовидной железы.
Три пациента при поступлении получали препараты левотироксина: 1 из них после тиреоидэктомии (наблюдение № 18), 2 пациентки с хроническим аутоиммунным тиреоидитом (ХАИТ) имели первичный гипотиреоз. Несмотря на высокие дозы левотироксина (200 и 175 мкг) и высокий уровень свободных фракций тиреоидных гормонов, уровень ТТГ был высоким (наблюдения № 16 и 19). Мы расценили эти опухоли как вторичные тиреотропиномы. Одна из них была ранее оперирована в другой клинике и поступила в НИИ нейрохирургии с рецидивом аденомы гипофиза.
У 3 больных отмечена симптоматика акромегалии (изменение внешности, укрупнение конечностей и др.), подтвержденная результатами гормонального анализа крови (повышение уровня ИФР-1 и отсутствие подавления СТГ менее 1,0 нг/мл в ходе орального глюкозотолерантного теста — ОГТТ).
У пациентов с ТТГ-АГ уровень ТТГ крови составил 2,47—38,4 мЕд/л (медиана 6,56), уровень св. Т4 — 22,8—54,8 нмоль/л (медиана 36), уровень св. Т3 — 4,24—12,9 пмоль/л (медиана 9,66).
Не выявлено корреляции между уровнями ТТГ и св. Т4 (рис. 1), между уровнем ТТГ и св. Т3, а также между уровнем св. Т4 и св. Т3.
ИФР-1 исследован у 10 больных без клинических признаков акромегалии, у 2 из них отмечено повышение уровня ИФР-1. Им проведено исследование СТГ в ходе ОГТТ, выявлено подавление уровня СТГ менее 1,0 нг/мл. У 5 (24%) пациентов отмечена гиперпролактинемия от 528 до 2678 мЕд/л (медиана 758).
Два пациента до операции (один с ТТГ-АГ, другой со смешанной ТТГ-СТГ-секретирующей аденомой) получали терапию пролонгированными аналогами соматостатина, на этом фоне отмечена нормализация уровней ТТГ и СТГ, ИФР-1 (наблюдения № 12 и 14).
У всех 21 больного были макроаденомы: в 4 случаях — эндоселлярной, в 6 случаях — эндо-супраселлярной локализации без врастания в структуры основания черепа (неинфильтративные). У 11 больных опухоли врастали в структуры основания черепа, в том числе в кавернозный синус (инфильтративные). При сравнении характера роста опухолей у 7 больных, имевших в анамнезе операции на щитовидной железе, выявлено, что в этой группе инфильтративный рост имел место в 5 (71%) случаях, тогда как среди 14 пациентов без предшествующего оперативного вмешательства на щитовидной железе инфильтративный рост отмечен в 6 (43%) случаях. Однако статистических различий при сравнении характера роста опухоли в группах пациентов с операциями и без операций на щитовидной железе, а также в различных возрастных и гендерных группах различий не выявлено.
После операции уровень ТТГ остался повышенным только у 1 из 21 больного. У 20 больных он снизился, при этом в 10 случаях стал ниже нормы (0,01—0,19 мЕд/л), а у 10 больных достиг пределов нормы (0,68—2,9 мЕд/л). При этом его максимальное снижение происходило в 1-е сутки после операции. Темпы снижения уровня св. Т4 были существенно ниже. Так, уровень св. Т4, исследованный на 1—3-и сутки после операции, сохранялся высоким у всех больных. Однако при последующих измерениях на 5—7-е сутки после операции у большинства отмечалась его нормализация или снижение.
Радикальное удаление опухоли было осуществимо только у пациентов с эндоселлярной (3 случая) и эндо-супраселлярной (4) локализацией. В случае инфильтративной опухоли ни у одного из пациентов радикального удаления не было. Судя по из-ученным нами протоколам операций, в большинстве случаев тиреотропиномы практически не отличались от других типичных аденом — они редко бывали плотными и хорошо кровоснабженными. Только в 2 случаях возникало интенсивное венозное кровотечение при удалении опухоли из кавернозного синуса. При транскраниальных операциях в 2 случаях отмечено интимное срастание опухоли с нервами и сосудами. В одном наблюдении в опухоли имелась крупная постгеморрагическая киста.
Мы сравнили уровень ТТГ после операции у больных с радикальным и нерадикальным удалением опухоли. В первом случае уровень ТТГ, измеряемый в раннем послеоперационном периоде, не определялся или был не выше 0,1 мЕд/л.
Нормализация уровня ТТГ или его снижение до 0,1 мЕд/л, а также появление транзиторного гипотиреоза после операции не являются критериями радикальности удаления опухоли. Так, даже при субтотальном удалении у всех больных отмечалась нормализация или снижение уровня ТТГ, св. Т4 и св. Т3. Однако при дальнейшем наблюдении из 5 пациентов с эутиреозом после операции и остатком опухоли у 4 пациентов отмечено повышение уровня ТТГ и/или св. Т4 через 6—12 мес после операции; у одного больного со смешанной ТТГ-СТГ-секретирующей опухолью сохранялся эутиреоз, но уровни СТГ и ИФР-1 оставались высокими. Этим пациентам была проведена стереотаксическая лучевая терапия на остаточную ткань опухоли.
На рис. 2 представлена динамика уровней ТТГ и св. Т4 у пациента А., 21 года, с нерадикальным удалением опухоли, на рис. 3: динамика уровня ТТГ и св. Т4 у пациента Б., 38 лет, с радикальным удалением опухоли.
Как видно из данных на рис. 2, субтотальное удаление опухоли у пациента А. привело к снижению уровня ТТГ до 0,52 мЕд/л на 1-е сутки после операции и развитию транзиторного гипотиреоза, однако через 1 мес диагностировано эутиреоидное состояние, а через 1 год — рецидив гипертиреоза. Пациенту проведен курс стереотаксической лучевой терапии, после чего наступила ремиссия заболевания. Уровень ТТГ ниже 0,1 мЕд/л мы считали критерием радикального удаления опухоли.
Как видно из данных на рис. 3, радикальное удаление опухоли у пациента Б. сопровождалось снижением уровня ТТГ до 0,06 мЕд/л в 1-е сутки после операции и стойким гипотиреозом, ремиссия заболевания продолжалась в течение всего периода наблюдения (2 года). Пациенту был назначен левотироксин через 1 мес после операции.
У 4 больных с радикальным удалением опухоли развился и через 6—18 мес после операции сохранялся пангипопитуитаризм (вторичный гипотиреоз, гипокортицизм, гипогонадизм, СТГ-дефицит), у 3 из них — в сочетании с несахарным диабетом.
При ИМГ-исследовании образцов удаленных опухолей было выявлено, что все опухоли окрашивались с АТ к ТТГ; экспрессия только ТТГ выявлена в 3 (14%) случаях («чистые» ТТГ-секретирующие опухоли), в 18 (86%) наблюдениях опухоли были плюригормональные: в 2 случаях выявлена экспрессия ТТГ и ПРЛ, в 4 случаях — ТТГ и СТГ, в 12 случаях — ТТГ, СТГ и ПРЛ (рис. 4).
Из 14 опухолей с экспрессией ПРЛ в 4 (29%) случаях наблюдалось повышение уровня ПРЛ в крови до операции (758 мЕд/л, 850 мЕд/л, 1909 мЕд/л, 2678 мЕд/л); остальные 10 (71%) опухолей сопровождались нормопролактинемией (133—288 мЕд/л). Из 16 больных с экспрессией СТГ в опухолевой ткани у 3 (19%) пациентов выявлена акромегалия (см. таблицу).
Из 13 опухолей экспрессия дофаминовых рецепторов 2-го типа (D2DR) выявлена в 9 (69%), соматостатиновых рецепторов 5-го типа (SSt5) в 6 (46%), соматостатиновых рецепторов 2-го типа (SSt2) в 2 (15%) случаях (см. таблицу).
Из 9 опухолей экспрессия D2DR в 5 случаях сочеталась с экспрессией ПРЛ. Из 6 опухолей с экспрессией SSt5 в 4 случаях отмечена экспрессия СТГ. Две опухоли с экспрессией SSt2 также сочетались с экспрессией СТГ, однако сочетание экспрессии SSt5 и SSt2 не встретилось ни в одной аденоме. У пациентов, которые получали терапию аналогами соматостатина до операции с положительным эффектом в виде нормализации уровней ТТГ и св. Т4, в опухолях выявлена экспрессия ТТГ и СТГ (наблюдение № 12), а также SSt5 (наблюдение № 14).
Не выявлено взаимосвязи между экспрессией ПРЛ и дофаминовых рецепторов, а также СТГ и соматостатиновых рецепторов в опухолевых клетках.
В среднем по группе ИМ Кi-67 составлял 0—5% (медиана 1%), в 13 случаях был менее 3%, в 8 случаях — 3% и более. При анализе пролиферативной активности опухоли гипофиза (ИМ Ki-67) у пациентов с предшествующей тиреоидной хирургией и без таковой статистических различий не выявлено (см. таблицу).
Обсуждение
На долю ТТГ-АГ приходится 0,5—2% всех опухолей гипофиза [1]. Первый случай гипертиреоза и увеличения размеров турецкого седла был описан в 1960 г. [2]. В 1970 г. C. Hamilton и соавт. [3] описали ТТГ-АГ с доказанным измерением ТТГ методом радиоиммунного анализа. Ранее такие опухоли считались казуистическими и выявлялись на стадии крупных инвазивных макроаденом гипофиза, однако появление сверхчувствительных гормональных методов и высокоразрешающих методов нейровизуализации позволили выявлять ТТГ-АГ с большей частотой и на стадии опухолей небольших размеров. Последние опубликованные данные показывают, что в европейских странах заболеваемость ТТГ-АГ может составлять 0,28 случая на 1 млн населения [4].ТТГ-АГ встречаются с одинаковой частотой у мужчин и женщин, в отличие от преобладания женщин среди пациентов с заболеваниями щитовидной железы [5]. Семейные случаи ТТГ-АГ описаны в рамках МЭН-1 [6] и в FIPA-cемьях (семейные изолированные аденомы гипофиза с мутацией гена AIP) [7].
ТТГ-АГ выявляются у пациентов различного возраста от 8 до 84 лет [8—10]. Однако большинство описанных в литературе пациентов принадлежат к возрастной категории 50—60 лет [1]. В нашем исследовании средний возраст мужчин был 49 лет, женщины были моложе, их средний возраст составил 30 лет.
Критерием ТТГ-секретирующей опухоли гипофиза являются ее визуализация и нормальный или повышенный уровень ТТГ в крови в присутствии повышенных концентраций св. Т4 и св. Т3. Симптомы гипертиреоза в сочетании с такими гормональными показателями исключают болезнь Грейвса [11]. В сложных для диагностики случаях, когда нет явной клиники гипертиреоза, а определение базальных уровней гормонов не позволяет достоверно диагностировать ТТГ-АГ, используют функциональные пробы (проба с тиреотропин-рилизинг-гормоном — ТРГ), проба подавления трийодтиронином, определение молярного соотношения α-субъеди-ницы/ТТГ). Наибольшие трудности представляет дифференциальная диагностика с синдромом резистентности к тиреоидным гормонам, для которого также характерно повышение уровней св. T4 и св. Т3 в сочетании с повышенной или нормальной концентрацией ТТГ. Этот синдром характеризуется сниженной чувствительностью периферических тканей к действию тиреоидных гормонов и является наследственным заболеванием, передающимся по аутосомно-доминантному типу, обусловленным наличием мутации в гене, кодирующем β-тип рецептора к тиреоидным гормонам [1, 12]. Наличие аденомы гипофиза по данным МРТ-исследования в большинстве случаев подтверждает ТТГ-АГ, однако описаны случаи сочетания синдрома резистентности к тиреоидным гормонам с ТТГ-секретирующей микроаденомой гипофиза, а также и с инциденталомами гипофиза [13].
По данным литературы [14], примерно в 30% случаев при ТТГ-АГ выявляется нормальный уровень ТТГ. Несмотря на ТТГ-зависимый генез гипертиреоза, в нашей работе мы не выявили прямой корреляции между уровнем св. Т4 и уровнем ТТГ. Аналогичные данные описаны в обзорной работе P. Beck-Peccoz [1].
Вероятно, нормальный уровень ТТГ в присутствии высокого уровня св. Т4 и св. T3 можно объяснить повышением биологической активности молекулы ТТГ [15]. Молекулы ТТГ, выделяемые опухолями гипофиза, являются гетерогенными и могут иметь нормальное, пониженное или повышенное соотношение между их биологической и иммунологической активностью, что может быть связано с посттрансляционными изменениями в опухолевой клетке [16, 17]. Нормальный уровень ТТГ в крови у ряда пациентов с ТТГ-АГ обосновывает необходимость исследования как ТТГ, так и свободных фракций тиреоидных гормонов у всех пациентов с аденомой гипофиза.
В литературе [18—20] описаны ТТГ-секре-тирующие опухоли, связанные с хроническим аутоиммунным тиреоидитом. У пациентов с первичным гипотиреозом в результате ХАИТ или после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, критерием диагностирования ТТГ-АГ также является нормальный или повышенный уровень ТТГ в присутствии высоких уровней св. Т4 и св. Т3 [18]. Мы описали 2 случая ТТГ-АГ у пациенток с ХАИТ. Несмотря на высокие дозы левотироксина и повышенный уровень св. Т4, уровень ТТГ оставался высоким, а при МРТ- исследовании в одном случае не обнаружено уменьшения размера опухоли, а в другом был выявлен рецидив после проведенной ранее аденомэктомии гипофиза. Гистологическое исследование подтвердило в обоих случаях наличие смешанной аденомы гипофиза с экспрессией ТТГ, ПРЛ и СТГ. В литературе [19, 20] обсуждается роль длительного повышения уровня ТТГ и гипофизарной гиперплазии при ХАИТ в патогенезе ТТГ-АГ.
Клиническая картина ТТГ-АГ складывается из симптомов гипертиреоза и масс-эффекта опухоли. Симптоматика гипертиреоза выявлялась у большинства (76%) больных и была аналогична манифестации первичного гипертиреоза, но отличалась более мягким течением и отсутствием других аутоиммунных синдромов, часто встречающихся при диффузном токсическом зобе (эндокринной офтальмопатии, претибиальной микседемы и акропатии). Распространенность циркулирующих антител к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе у больных с ТТГ-АГ аналогична таковой в общей популяции. Тем не менее в литературе [21, 22] описаны пациенты с развитием болезни Грейвса после удаления аденомы гипофиза; двусторонним экзофтальмом в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом. Гиперстимуляция ТТГ щитовидной железы у большинства больных приводит к диффузному увеличению щитовидной железы, в 72% наблюдений — к образованию единичных или множественных узлов [1]. Наличие зоба, как правило, выявляется даже у пациентов с предшествующей частичной тиреоидэктомией из-за роста остаточной ткани щитовидной железы. Дифференцированный рак щитовидной железы описан у нескольких больных с ТТГ-АГ [23—26]. У пациентов с узловым зобом необходимо проведение мониторинга узлов щитовидной железы и проведение тонкоигольной аспирационной биопсии.
Большинство описанных в литературе пациентов с ТТГ-АГ первоначально наблюдаются с ошибочным диагнозом первичного гипертиреоза (болезнь Грейвса), нередко им в анамнезе проводились оперативные вмешательства на щитовидной железе и/или терапия радиоактивным йодом. В таких случаях опухоли часто становятся более агрессивными, имеют инфильтративный характер роста. Снижение уровня циркулирующих тиреоидных гормонов крови при таком лечении приводит к активации роста опухоли по механизму, аналогичному развитию синдрома Нельсона после двухсторонней адреналэктомии при лечении болезни Иценко—Кушинга [1].
В нашем исследовании также более половины (52%) пациентов имели ошибочный диагноз первичного гипертиреоза, по поводу чего большинство из них были оперированы на щитовидной железе и/или получали тиреостатическую терапию. В нашем исследовании мы не выявили явных статистических различий в характере инфильтративного роста в зависимости от предшествующей тиреоидной хирургии. Вероятно, это связано с общей поздней диагностикой ТТГ-АГ и их выявлением уже на стадии опухолей крупных размеров. Тем не менее за последние 2 года (2014—2015) в нашем институте были прооперированы 7 больных, из них только 3 (43%) с эндоселлярными аденомами и гипертиреозом без симптомов масс-эффекта опухоли, тогда как с 2002 г. по 2013 г. большинство — 13 (93%) из 14 пациентов — имели крупные опухоли и были диагностированы уже на стадии масс-эффекта опухоли с выраженными зрительными или другими неврологическими нарушениями. Вероятно, что в будущем, учитывая использование сверхчувствительных гормональных методов, а также лучшую осведомленность врачей об этих редких опухолях, частота выявления ТТГ-АГ на стадии небольших размеров будет возрастать.
Большая часть ТТГ-АГ секретируют не только ТТГ, но и другие гормоны гипофиза, преимущественно СТГ и ПРЛ. Это может быть связано с тем, что соматотрофная, лактотрофная и тиреотрофная клетки имеют общую клетку-предшественника. Редкий тип смешанной ТТГ/гонадотропин-секретирующей аденомы описан в литературе без гиперсекреции АКТГ в крови; механизм возникновения таких опухолей не изучен, так как тиреотрофные и гонадотрофные клетки имеют разные клетки-предшественники [1]. Описаны клинически немые тиреотропиномы с экспрессией ТТГ, но без повышения уровня ТТГ в крови и клинической картины гипертиреоза [27].
В нашей работе большинство — 18 (86%) опухолей — были плюригормональными, с преимущественной секрецией ТТГ, СТГ и/или ПРЛ. Ни в одной из опухолей не выявлена секреция гонадотропинов и АКТГ. «Чистые» ТТГ-секретирующие опухоли обнаружены только в 3 (14%) случаях. Опухоли с сопутствующей экспрессией ПРЛ или СТГ сочетались с повышением уровня ПРЛ в крови или клиникой акромегалии лишь в 4 (29%) и 3 (19%) случаях соответственно. Отсутствие клиники гиперпролактинемии и/или акромегалии у других пациентов с экспрессией ПРЛ и/или СТГ, вероятно, связано с секрецией биологически неактивных форм ПРЛ и/или СТГ.
По данным литературы [1], в большинстве ТТГ-АГ выявляется экспрессия различных рецепторов, в том числе к ТРГ, дофамину и соматостатину. Экспрессия соматостатиновых рецепторов нередко выявляется в ТТГ-АГ, особенно часто — в смешанных СТГ-ТТГ-секретирующих опухолях. Этим объясняется эффективная способность аналогов соматостатина к снижению уровня ТТГ у пациентов с такими опухолями [28, 29]. В нашей работе экспрессия SSt5 выявлена в 46% случаев, и в большинстве случаев она сочеталась с экспрессией СТГ в опухоли, при этом экспрессия SSt5 выявлялась редко.
Основным методом лечения ТТГ-АГ является хирургический с последующим лучевым лечением при нерадикальном удалении опухоли [30, 31]. В литературе не установлены четкие критерии ремиссии хирургического лечения тиреотропином, однако, как правило, рассматриваются: клиническая ремиссия гипертиреоза, нормализация уровней тиреоидных гормонов, регресс неврологической симптоматики. В то же время эти биохимические и клинические критерии могут быть транзиторными и не считаются индикаторами радикального удаления [1]. Нормализация уровня ТТГ в крови также не может быть индикатором радикальности, в особенности у пациентов с нормальным дооперационным уровнем ТТГ. Нормализация α-субъединицы и/или молярного соотношения α-субъединицы и ТТГ может использоваться для оценки эффективности терапии [32, 33]. Тем не менее эти оба параметра характеризуются низкой чувствительностью и неприменимы у пациентов с нормальными дооперационными уровнями. Как наиболее валидные тесты для определения радикальности удаления опухоли, предлагается использовать пробы подавления трийодтиронином и пробы с ТРГ, которые обладают оптимальной чувствительностью и специфичностью [32, 33].
Неопределяемый уровень ТТГ в крови может служить хорошим индикатором радикальности удаления. Важно уточнить, что под практически не-определяемым уровнем ТТГ понимается его уровень ниже порога функциональной чувствительности метода определения (<0,01 мЕд/л). Действительно, в нашей серии наблюдений снижение уровня ТТГ ниже 0,01 мЕд/л после операции было характерно для опухолей с радикальным удалением. Однако все эти случаи сопровождались развитием пангипопитуитаризма, в том числе гипотиреоза, требующего назначения левотироксина. У пациентов с уровнем ТТГ после операции 0,01—0,1 мЕд/л сохранялся эутиреоз в течение периода наблюдения (6—18 мес). Поэтому мы условно определили уровень ТТГ 0,1 мЕд/л и ниже как маркер радикального удаления опухоли. Однако эти пациенты нуждаются в продолжении наблюдения, поскольку возможен отсроченный рецидив гипертиреоза.
Несмотря на то что аденомэктомия остается методом выбора, лечение аналогами соматостатина считается эффективным в снижении уровня ТТГ, нормализации уровней св. Т4 и св. Т3 и восстановлении эутиреоза в 90% случаев [30, 34, 35]. В нашей работе терапия аналогами соматостатина до операции у 2 больных также успешно нормализовала эутиреоз и уровни ТТГ и св. Т4.
В литературе нет данных о частоте рецидивирования ТТГ-АГ. У ранее оперированных больных мы наблюдали 2 случая продолженного роста опухоли, потребовавшего повторного хирургического лечения. В нашей серии наблюдений ни у одного из пациентов, оперированных в НИИ нейрохирургии в указанные сроки катамнеза, продолженного роста опухоли не было. Учитывая возможность отсроченного рецидива гипертиреоза у пациентов с нерадикальным удалением опухоли, решение о проведении стереотаксического облучения остаточной опухолевой ткани целесообразно рассматривать даже в случае эутиреоидного состояния. В случае радикального удаления опухоли и развития гипотиреоза вероятность рецидива, по крайней мере в первые годы после операции, маловероятна.
Заключение
Таким образом, ТТГ-секретирующие опухоли относятся к редким представителям гипофизарных аденом. Крайне важную роль играют ранняя диагностика этих опухолей и дифференциальный диагноз, исключающий другие состояния, сопровождающиеся гипертиреозом. Хирургическое лечение в настоящее время остается основным методом лечения, однако радикальное удаление инфильтративных опухолей неосуществимо. Как критерий радикального удаления можно принять уровень ТТГ после операции не более 0,1 мЕд/л. Следует отметить частое достижение транзиторного эутиреоза у пациентов с нерадикальным удалением опухоли, однако, учитывая вероятность рецидива гипертиреоза, необходимо рассматривать вопрос о стереотаксическом облучении остаточной опухолевой ткани. Терапия аналогами соматостатина может быть эффективна в достижении эутиреоза.
Конфликт интересов отсутствует.
Комментарий
Статья посвящена анализу клинических случаев ТТГ-секретирующих опухолей — крайне редкой эндокринной патологии. Определение уровня ТТГ относится к наиболее часто назначаемым гормональным исследованиям. Повышение ТТГ требует постановки четкого дифференциального диагноза, поскольку может быть об-условлено различными эндокринными нарушениями и соответственно сопровождаться принципиально разными подходами к выбору метода лечения. В типичных случаях при тиреотропиноме развивается тиреотоксикоз на фоне нормального или повышенного уровня ТТГ. Длительно протекающий нелеченный тиреотоксикоз (в том числе и по причине неверной интерпретации гормональных нарушений) ведет к развитию тяжелых изменений во многих системах организма (сердечно-сосудистой, нервной, пищеварительной, репродуктивной и др.).
Авторы статьи дают очень важные ориентиры для практических эндокринологов и нейрохирургов, описывая особенности клинических случаев тиреотропином. Обращают внимание на очень высокий процент ошибочного диагноза на этапе амбулаторного обследования до госпитализации в НИИ нейрохирургии; в ряде случаев пациентам с тиреотропиномами даже была выполнена резекция щитовидной железы.
В описании все опухоли представлены макроаденомами, в 91% случаев — эндо-экстраселлярной локализации. Преимущественная часть пациентов (76%) имели клинические признаки тиреотоксикоза. Помимо клиники тиреотоксикоза у таких пациентов также отмечена различная неврологическая симптоматика, включая зрительные нарушения и цефалгический синдром. При этом, по данным УЗИ щитовидной железы, у 13 больных имели место различные структурные изменения (диффузный зоб, узловой зоб, диффузно-узловой зоб), что в сочетании с тиреотоксикозом могло повлиять на неадекватную дифференциальную диагностику в пользу первичного, а не центрального тиреотоксикоза. Также отмечено, что при сравнении характера роста опухолей у 7 (71%) больных, имевших в анамнезе операции на щитовидной железе, в подавляющем числе случаев выявлен инфильтративный рост. Однако статистических различий при сравнении характера роста опухоли в группах пациентов с операциями и без операций на щитовидной железе не было получено. В любом случае ошибочная тактика ведения таких пациентов может иметь необратимые последствия.
Один из самых спорных и сложных случаев — сочетание первичного гипотиреоза, как послеоперационного, так и в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита с тиреотропиномой. Авторы расценивают эти опухоли как вторичные тиреотропиномы.
При комплексном гормональном обследовании у части больных выявлены также и другие гормональные нарушения. Полиморфизм опухолей в дальнейшем подтверждается иммуногистохимическими исследованиями, при которых изолированная экспрессия ТТГ выявлена только в 14% случаев, большинство опухолей демонстрировали экспрессию ТТГ и СТГ и/или ПРЛ.
В работе указывается, что радикальное удаление опухоли было осуществимо у 33% пациентов только с эндоселлярной и эндо-супраселлярной локализацией. В случае инфильтративной опухоли радикального удаления не было ни в одном наблюдении. Хотелось бы уточнить — какова тактика ведения этих пациентов при невозможности проведения радикальной аденомэктомии?
В послеоперационном периоде оказалось, что нормализация уровня ТТГ или его снижение до 0,1 мЕд/л, а также появление транзиторного гипотиреоза после операции не являются критериями радикальности удаления опухоли. Это еще раз доказывает не только трудности в верификации диагноза, но и существенные сложности радикального лечения. В литературе доказана высокая эффективность применения аналогов соматостатина для тиреотропином, что также показано в работе.
Крайне необходимым в этой связи становится изучение экспрессии дофаминовых и соматостатиновых рецепторов в удаленной ткани аденомы гипофиза. В работе продемонстрирована высокая частота экспрессии дофаминовых рецепторов 2-го типа и соматостатиновых рецепторов 5-го типа.
В заключение еще раз подчеркиваются критерии диагностики ТТГ-секретирующей опухоли гипофиза и дифференциальной диагностики различных видов тиреотоксикоза.
Статья крайне актуальна, поскольку освещает весьма непростые вопросы критериев диагностики и ведения аденом гипофиза
Ф.М. Абдулхабирова (Москва)