Нейрофиброматоз (НФ) относится к группе нейрокожных факоматозов и является аутосомно-доминантным заболеванием. В настоящее время известно 6 типов нейрофиброматоза, из них клиническую значимость представляют НФ-1 (болезнь vonRecklinghausen) и НФ-2 (билатеральные вестибулярные шванномы). Встречаемость НФ-1 в 10 раз выше, чем НФ-2 и составляет 1:3000 [1]. Оба заболевания имеют аутосомно-доминантный тип наследования и возникают в результате мутации в различных генах-супрессорах [2]. В результате у пациента возникают различные опухоли кожи и ЦНС. Тип мутации влияет на экспрессивность заболевания [3]. Проблеме опухолей головного мозга и экстрамедуллярных опухолей спинного мозга при НФ посвящено много работ [1, 4]. Вопрос о сочетании НФ с интрамедуллярными опухолями (ИМО) освещен недостаточно. В англоязычной литературе подробно описана лишь одна клиническая серия пациентов с НФ и ИМО в публикации, датируемой 1996 г. [5] Объяснений этому несколько: низкая встречаемость НФ и ИМО в популяции. По данным работ M. Lee и соавт.[5], встречаемость НФ у больных с ИМО составляет около 2,5%, поэтому 10, а тем более 20 таких пациентов могут быть выявлены и проанализированы в серии из не менее чем 250—500 пациентов, оперированных по поводу интрамедуллярных опухолей. У нас есть уникальная возможность проанализировать самую большую персональную серию оперированных интрамедуллярных опухолей и уточнить взаимосвязь нейрофиброматоза и ИМО.
Цель работы — изучить особенности встречаемости и биологической природы ИМО спинного мозга у пациентов с НФ в разных возрастных группах на большом клиническом материале.
Материал и методы
За 2002—2016 гг. первым автором собрана уникальная персональная серия из 586 операций по поводу ИМО у 541 пациента в возрасте от 2 мес до 72 лет. Показания к операции все эти годы были однотипны — любая симптоматическая ИМО, подтвержденная данными МРТ-исследования, или бессимптомная ИМО с установленными серией МРТ признаками прогрессии. Всю клиническую информацию (в том числе данные по генетическим заболеваниям) вносили в формализованную базу данных пациентов с ИМО в таблице Excel начиная с 2002 г. в проспективном порядке.
Выполнен ретроспективный анализ собранных данных, который выявил 43 (7,9%) пациента с теми или иными генетически обусловленными заболеваниями, имеющими клинические проявления. У 22 пациентов имели место проявления болезни von Hippel—Lindau, у 2 из них были множественные каверномы ЦНС, у 21 — четкие клинические проявления Н.Ф. Для постановки клинического диагноза «нейрофиброматоз» мы пользовались критериями, выработанными на конференции по диагностическому консенсусу относительно этого диагноза [6].
Статистическая обработка материала выполнена в программе Prism 7.01 для Windows. Оценка разницы в группах проведена с использованием двустороннего теста Манна—Уитни, разница распределения частоты событий проанализирована двусторонним тестом Фишера. За значимые различия принято значение р<0,05.
Результаты
В результате анализа всей серии была выделена подгруппа из 21 (3,9%) пациента, оперированного по поводу симптоматичных ИМО и имеющего признаки НФ (табл. 1 и 2). У 6 пациентов в группе НФ (28,6, или 1,1% от общего количества оперированных ИМО) были клинические проявления НФ-1, у 15 (71,4 и 2,8% соответственно) — НФ-2. Средний возраст в группе НФ-1 составил 11,5±4,5 года, в группе НФ-2 — 25,5±12,1 года. Возрастные различия в группах статистически значимы (Манна—Уитни; p=0,04). У 1 пациентки с НФ-1 была удалена эпендимома (WHO-II—III), у остальных — пилоидные астроцитомы (WHO-I). Среди пациентов с НФ-2 преобладали эпендимомы (WHO-II) — 12 (80%) случаев. Остальные опухоли были представлены различными глиомами: 2 пилоидных астроцитомы (WHO-I), 1 фибриллярная астроцитома (WHO-II). Таким образом, встречаемость интрамедуллярных эпендимом среди всех ИМО у пациентов с НФ-1 составила 16,7%, а у пациентов с НФ-2 — 80%, различия статистически значимы (Fisher’s exact test; p=0,014). С хирургической точки зрения, опухоли не отличались от аналогичных в общей группе, а возможность их радикального удаления определялась принадлежностью к эпендимоме и пилоидной астроцитоме.
Обсуждение
Проанализирована самая большая персональная серия пациентов, оперированных по поводу ИМО спинного мозга во всех возрастных группах. В этой группе выявлен 21 (3,9%) пациент с клиническими проявлениями НФ-1 и НФ-2, диагностированными по общепринятым критериям [6]. Указанные цифры в полной мере согласуются с единственной опубликованной аналогичной работой 20-летней давности, основанной также на индивидуальной хирургической серии проф. F. Epstein [5]. Наши результаты подтверждают различие гистологических вариантов интрамедуллярных опухолей при разных типах нейрофиброматоза. Так, для НФ-2 патогномоничной является эпендимома (80%), а для НФ-1 — пилоидная астроцитома (73,3%). Новой, ранее не представленной в литературе, стала информация о преобладании пациентов детского возраста в группе ИМО, сочетающихся с НФ-1, и молодых взрослых — в группе ИМО, сочетающихся с НФ-2.
Подавляющее большинство работ, посвященных опухолям спинного мозга и НФ, сконцентрированы на анализе НФ-2 в сочетании с экстрамедуллярными опухолями [2]. Работы, имеющие отношение к ИМО, в основном базируются на анализе серий пациентов с выявленным НФ и оценивают динамику развития выявленных при скрининге опухолей во времени [2, 3]. При этом авторы отмечают, что большинство выявленных ИМО не прогрессируют и, оставаясь стабильными в течение периода наблюдения, не требуют лечения [2]. Так, в работе N. Patronas и соавт. [3] у 49 пациентов с диагностированным НФ-2 было выявлено 26 ИМО. За период наблюдения от 7 до 14 лет лишь 3 опухоли потребовали удаления, остальные были стабильны. Согласно этим данным, получается, что пациенты с ИМО, требующими хирургического вмешательства, составляют небольшую подгруппу больных с НФ. С другой стороны, встречаемость НФ, равная 4,3%, в большой, сформированной не на основе специального отбора серии пациентов всех возрастов с ИМО, однозначно указывает на ассоциацию ИМО с НФ, возможно, по причине мутации тех же генов-супрессоров. Различия в гистологических вариантах ИМО при НФ-1 и НФ-2 могут свидетельствовать о различном участии генов-супрессоров в генезе астроцитом и эпендимом [4, 7].
Заключение
Наши данные подтверждают возможную патогенетическую взаимосвязь между ИМО и НФ. У пациентов с НФ-1 при выявлении ИМО в первую очередь следует предполагать астроцитому. Для пациентов с НФ-2 более характерна эпендимома. ИМО с НФ-1 встречаются преимущественно у детей и подростков, тогда ИМО с НФ-2 — у молодых взрослых.
Хирургическое лечение по поводу интрамедуллярных опухолей требуется незначительному числу пациентов с нейрофиброматозом.
Конфликт интересов отсутствует .
Комментарий
Предложенная нашему вниманию работа посвящена актуальной проблеме – сочетанию и взаимосвязи интрамедуллярных опухолей (ИМО) с нейрофиброматозом (НФ). Еще более значимыми становятся результаты исследования, если принять во внимание, что серия состоит из 541 пациента, прооперированного одним хирургом.
В настоящее время известно более 8 видов НФ, при этом выделяют три основных: НФ-1, НФ-2 и Schwanomatosis. Выделение трех видов обосновано различиями в подходах к лечению и прогнозах заболевания.
ИМО (эпендимома, пилоидная астроцитома) у пациентов с НФ-1 и НФ-2 встречаются в 19 и 2,5% случаев соответственно (D. Samartzis, М. Baser, D. Evans). При этом следует отметить, что среди пациентов с НФ-1 основную группу ИМО составляют дети с астроцитомами, с НФ-2 (R. Scott) подростки с эпендимомами. В литературе описываются случаи удаления пилоидных астроцитом при НФ-2, однако данные K. Hagel и соавт. (2012) при более углубленном патоморфологическом исследовании показали возможность ошибочной постановки диагноза астроцитомы. Представленные в статье данные практически полностью подтверждают результаты имеющихся исследований при НФ-1 и НФ-2.
Авторами статьи используются старые критерии постановки диагноза НФ 1987 г. NIH, при наличии дополненных Манчестерских критериев. Однако это никак не влияет на достоверность данных.
В 2011 г. R. Scott и соавт. опубликовали сведения о лечении 55 пациентов с эпендимомами при НФ-2. В настоящее время эта серия является самой большой, и скорее всего результаты работы необходимо сопоставлять именно с ней. Также нельзя не учитывать опубликованных данных исследований, проведенных E. Baser и соавт. (2004) и D. Samartzic и соавт. (2015), включающих анализ ИМО у пациентов с НФ-1 и НФ-2. После изучения результатов этих исследований станет абсолютно понятно, почему авторы приходят к выводу о преобладании в группе пациентов детского и молодого возраста при НФ-1 и НФ-2, а также превалировании того или иного гистотипа опухоли.
Нельзя не согласиться с выводом авторов о наличии патогенетической связи между ИМО и НФ и о более частой встречаемости эпендимом у пациентов с НФ-2. Исследования мутаций в тканях удаленных опухолей и в крови были проведены в UK в 2004 г. на серии из 406 пациентов и выявили генетически и фенотипически подтвержденную связь НФ с ИМО. Жаль, что данный вид исследований недоступен в РФ из-за его дороговизны и авторы лишены возможности получить весьма интересные результаты.
Мне представляется, что мнение по поводу необходимости хирургического лечения у незначительного числа пациентов с ИМО не является в полной мере доказанным. Согласно имеющимся данным, в 20% случаев ИМО приводят к клиническим проявлениям и в 13% имеют активный рост без клинической симптоматики. Все это приводит к инвалидизации пациентов. Трудно определить степень необходимости и оправданности вмешательства, особенно у пациентов без клинических проявлений. Однако оказание помощи специалистами, имеющими опыт нескольких сотен операций по поводу ИМО, приведет к снижению рисков развития послеоперационной инвалидизации. Это позволит значительно улучшить результаты хирургического лечения и иногда отказаться от выжидательной тактики, которая зачастую предлагается пациентам с НФ.
М.С. Семенов (Москва)