Список сокращений

АГ — аденома гипофиза

АДГ — антидиуретический гормон

АКТГ — адренокортикотропный гормон

ГНА — гормонально-неактивная аденома

КФ — краниофарингиома

ЛГ — лютеинизирующий гормон

НД — несахарный диабет

ПРЛ — пролактин

Св.Т4 — свободный тироксин

СГ — стебель гипофиза

ТТГ — тиреотропный гормон

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон

ХСО — хиазмально-селлярная область

PSIS — pituitary stalk interruption syndrome (врожденный синдром отсутствия стебля гипофиза)

Ситуация, часто называемая эндокринологами синдромом пересеченного СГ, может встречаться в ряде случаев: при его cдавлении супраселлярно растущей опухолью (АГ, менингиомой, КФ и т. д.), при его пересечении во время операции, при травматическом разрыве, при агенезии в период эмбриогенеза.

Несмотря на схожесть клинической картины (гиперпролактинемия, НД, гипопитуитаризм), тактика лечения и прогноз имеют существенные различия в зависимости от патогенетического фактора.

Кроме того, зачастую отношение многих нейрохирургов к СГ не всегда бывает корректным, что связано с недостаточным пониманием его функции.

Нами проведено сравнительное исследование эндокринных расстройств у пациентов при сдавлении СГ опухолью и/или его пересечении в процессе операции.

Цель исследования — изучение эндокринных нарушений у пациентов с супраселлярно растущими опухолями ХСО с различными вариантами поражения СГ до и во время нейрохирургического вмешательства.

В ретроспективное исследование включены 139 пациентов с опухолями ХСО; все они проходили хирургическое лечение в институте нейрохирургии с 2000 по 2016 г.

В зависимости от гистологической природы опухоли, ее локализации, состояния гипофиза, а также от того, был ли пересечен СГ во время операции или нет, все пациенты были разделены на четыре группы (рис. 1):

— 1-я группа: 46 больных со стебельной КФ (операции проведены из различных вариантов транскраниального доступа). В этой группе пациентов исходным местом роста опухоли был сам СГ, что потребовало его пересечения. Гипофиз же у этих пациентов как до, так и после операции оставался анатомически интактным;

— 2-я группа: 11 больных с гормонально-неактивной эндо-супраселлярной аденомой гипофиза (операции проведены из различных вариантов транскраниального доступа). Аденома сдавливала СГ, который затем был пересечен при резекции инфильтрированной опухолью супраселлярной части капсулы (для повышения радикальности и снижения вероятности рецидива). Гипофиз в этой группе больных был анатомически изменен до и после операции;

— 3-я группа: 41 больной с гормонально-неактивной эндо-супраселлярной аденомой гипофиза, компримирующей гипофиз и его стебель (удаление опухоли проведено эндоскопическим эндоназальным транссфеноидальным доступом). При этом капсула опухоли не иссекалась, СГ во время операции не пересекался, а гипофиз был анатомически изменен до и после операции.

— 4-я группа: 41 больной с супраселлярной менингиомой, у которых сдавленный до операции СГ во время операции был сохранен. Гипофиз у этих больных до и после транскраниальной операции оставался анатомически сохранным.

До операции, а также через 6 мес после операции у всех больных исследовались гормоны крови: ПРЛ, ТТГ, ЛГ, ФСГ, св. Т4, кортизол, тестостерон или эстрадиол. По результатам анализов и на основании клинической картины нейроэндокринологом констатировалось наличие или отсутствие у пациентов гипотиреоза, надпочечниковой недостаточности, гипогонадизма, НД.

Итак, сформированы четыре группы больных различающихся до- и после операции различным состоянием СГ и самого гипофиза. Результаты исследования представлены в таблице.

Как следует из таблицы, удаление КФ с пересечением СГ привело к появлению пангипопитуитаризма у всех больных 1-й группы.

НД отмечен у 43 больных (из них 11 уже имели его до операции). При этом у 3 больных из этой группы, несмотря на пересечение СГ, НД не развился.

Все пациенты 1-й группы после операции нуждались в гормональной заместительной терапии (глюкокортикоидными, тиреоидными, половыми гормонами, десмопрессином).

После операции гиперпролактинемия выявлена у 19 (41%) больных. При этом у 5 из 19 пациентов, имевших повышение уровня ПРЛ до операции, отмечена его нормализация, а у 5 больных с нормальным уровнем ПРЛ до операции, после нее выявлена гиперпролактинемия. Максимальный уровень ПРЛ после операции составил 3600 мЕд/л. У 2 пациентов отмечена гипопролактинемия (35 и 50 мЕд/л).

Аналогичная картина наблюдалась и у пациентов 2-й группы (при транскраниальном удалении гормонально-неактивных АГ, сопровождавшемся пересечением СГ).

У всех 11 больных появились или усугубились гипопитуитарные нарушения. НД развился у 10 из 11 больных. Все пациенты этой группы нуждались в послеоперационной гормональной заместительной терапии.

Умеренная гиперпролактинемия до операции выявлялась в 4 случаях. После удаления опухоли с пересечением СГ повышение уровня ПРЛ было отмечено только у 2 больных. У одного пациента появилась гипопролактинемия (33 мЕд/л).

В 3-й группе (когда при трансназальном удалении аденомы СГ не пересекался) у части больных, имевших гипопитуитарные симптомы до операции, выявлен их регресс после операции: у 5 (15%) из 33 больных отмечено восстановление половой функции, у 3 (21%) из 14 — регресс гипотиреоза, а у 2 (18%) из 11 — регресс гипокортицизма.

В этой же группе вероятность появления гипопитуитарных нарушений у пациентов, ранее их не имевших, была относительно невелика: гипогонадизм развился у 1 (12,5%), гипокортицизм — у 1 (3%), гипотиреоз — у 1 (4%) пациента. Не было отмечено появления постоянной формы НД ни в одном случае. До операции умеренная гиперпролактинемия выявлялась в 16 (39%) случаях; после удаления опухоли уровень ПРЛ в крови у снизился в подавляющем большинстве случаев.

У пациентов с менингиомами ХСО (4-я группа) в 13 (32%) случаях до операции была выявлена гиперпролактинемия; максимальный уровень ПРЛ составлял 4050 мЕд/л. После операции умеренная гиперпролактинемия сохранилась только у 2 (15%) пациентов из 13, имевших ее до операции.

Резекция супраселлярных менингиом (при которой СГ в нашей серии наблюдений не пересекался), практически не сопровождалась появлением/нарастанием гипопитуитарных нарушений, лишь в одном случае развился гипогонадизм, НД сохранился у 1 (2%) больного, новых случаев НД не выявлено.

Стебель (ножка) гипофиза — анатомическое образование, состоящее из системы портальных сосудов и аксонов ядер гипоталамуса, которые заканчиваются в задней доле гипофиза (рис. 2).

Современные представления о строении и патофизиологии гипоталамо-гипофизарной системы достаточно подробно описаны в работах И.И. Дедова, И.Г. Акмаева, А.А. Войткевича, В.Н. Бабичева [1—4] и ряда других отечественных и зарубежных авторов.

Известно, что кровоснабжение гипофиза осуществляется мелкими ветвями внутренней сонной артерии — верхними и нижними гипофизарными артериями [5]. Верхние гипофизарные артерии входят в срединное возвышение гипоталамуса, где рассыпаются в капиллярную сеть (рис. 2 и 3).

Нижние гипофизарные артерии участвуют в кровоснабжении нейрогипофиза, при этом они контактируют с нейросекреторными окончаниями аксонов крупноклеточных ядер гипоталамуса и располагаются ниже диафрагмы седла (см. рис. 3).

ПРЛ — гормон, секреция которого находится под ингибирующим воздействием дофамина, вырабатываемого гипоталамусом. Все другие гипофизарные гормоны находятся под стимулирующим влиянием рилизинг-гормонов гипоталамуса.

Считается, что разрыв СГ или механическая компрессия портальных сосудов нарушает транспорт дофамина и рилизинг-гормонов, что снижает гипоталамический контроль над секрецией гипофизарных гормонов и приводит к гиперпролактинемии и недостаточности секреции всех других гормонов гипофиза.

Помимо сосудов, в СГ проходят аксоны ядер супраоптических и паравентрикулярных нейронов гипоталамуса, в которых секретируется антидиуретический гормон (АДГ). АДГ транспортируется в виде гранул в комплексе с белком-нейрофизином по аксонам нейронов, заканчивающихся в нейрогипофизе, который является своеобразным резервуаром для АДГ с последующим его выделением в кровоток (см. рис. 2). Повреждение аксонов нейронов, проходящих в СГ, приводит к НД [6].

В мировой литературе [7] описаны пациенты с врожденным синдромом отсутствия СГ (Pituitary stalk interruption syndrome — PSIS). У них при МРТ не визуализируются СГ и задняя доля гипофиза. Подобный феномен трактуется учеными как эктопия нейрогипофиза и агенезия СГ вследствие нарушения эмбриогенеза либо как его разрыв при родовой травме. Редкие мутации генов HESX1, LH4, OTX3 и SOX3 могут быть причиной PSIS [8, 9]. Клиническая картина характеризуется гипофизарным нанизмом. В масштабном исследовании 55 детей с PSIS-синдромом дефицит соматотропного гормона был выявлен у всех больных, гипогонадотропный гипогонадизм у 95,8%, дефицит АКТГ у 81,8% и вторичный гипотиреоз у 76,3% больных. При этом гиперпролактинемия отмечена только в 36,4% случаев [10].

Ряд проведенных исследований [11—15] продемонстрировал нарушения секреции гормонов гипофиза при компрессии СГ различными объемными образованиями ХСО, такими как АГ, менингиомы, КФ, герминомы, глиомы, воспалительные процессы (туберкулез, саркоидоз), метастазы, аневризмы сонной артерии. Пациенты с компрессией СГ и портальных сосудов имеют умеренную гиперпролактинемию и снижение секреции гипофизарных гормонов. Уровень ПРЛ в таких случаях чаще всего не превышает 2000 мЕд/л [16—18].

B. Arafah и соавт. [19] показали, что важным механизмом в развитии гиперпролактинемии и гипопитуитаризма может являться повышение интраселлярного давления, и, как следствие, нарушение кровотока по портальным сосудам. У больных с аденомами гипофиза давление в полости турецкого седла повышается до 28,8±13,5 мм рт.ст. (нормальное внутричерепное давление 10—15 мм рт.ст.); при этом чем выше уровень ПРЛ, тем выше интраселлярное давление. Восстановление функции гипофиза после аденомэктомии, возможно, связано не только с ликвидацией сдавления гипофиза, но и с нормализацией интраселлярного давления и восстановлением кровотока по портальной системе.

Отсутствие нормализации питуитарных функций после операции может быть связано с развитием ишемических некрозов вследствие нарушения кровообращения в портальной системе [19, 20].

В нашем материале у 52 (37%) больных до операции выявлена гиперпролактинемия. Уровень ПРЛ в большинстве случаев не превышал 2000 мЕд/л, и только в 2 случаях (один — с КФ и другой — с менингиомой) достигал 3000 и 4050 мЕд/л соответственно.

При КФ, растущих из СГ и частично разрушавших его (1-я группа), НД выявлен в 23% cлучаев, очевидно в результате прекращения транспорта АДГ или гибели АДГ-секретирующих клеток гипоталамуса.

Сдавление СГ у пациентов с АГ и супраселлярными менингиомами (2-я, 3-я и 4-я группы) не приводило к Н.Д. Удаление новообразования и сохранение СГ (3-я и 4-я группы), очевидно, приводило к восстановлению транспорта дофамина и рилизинг-гормонов гипоталамуса. Об этом свидетельствует нормализация уровня ПРЛ в большинстве случаев и регресс гипопитуитаризма у ряда больных (см. таблицу).

Схожие данные представлены в работе H. Zaidi и соавт. [21] по исследованию гипофизарных функций у 276 пациентов, перенесших транссфеноидальную операцию. Нормализация уровня ПРЛ отмечена у 72 (77,8%) пациентов, имевших гиперпролактинемию до операции.

P. Nomikos и соавт. [22] отметили улучшение гипофизарной функции у 50% больных с ГНА, имевших гипопитуитаризм до транссфеноидальной операции. Более того, доказано, что повышенный пред-операционный уровень ПРЛ является предиктором послеоперационного восстановления гипофизарной функции. Частичный или даже полный регресс питуитарных нарушений отмечен в 80% случаев при уровне ПРЛ более 500 мЕд/л, в 52,3% при уровне ПРЛ от 100 до 500 мЕд/л, и лишь в 30% случаев при ПРЛ менее 100 мЕд/л.

В мировой литературе мало работ, посвященных изучению синдрома пересеченного СГ; также не много исследований, проведенных на животных.

У животных в результате пересечения СГ проявляется выраженная атрофия надпочечников, гонад, щитовидной железы, возникает Н.Д. Пересечение С.Г. вызывает заметное замедление роста у молодых особей [23]. L. Vaughan и соавт. [24] для изучения динамики секреции гормонов пересекли СГ у 20 обезьян. При этом уровень ПРЛ в большей части наблюдений заметно возрастал и оставался повышенным в течение всего периода наблюдения (3 года).

J. Hume Adams [26] отметил, что пересечение СГ у животных вызывает обширный некроз передней доли гипофиза за счет повреждения портальных сосудов, идущих в ткани С.Г. Однако часть железистой ткани гипофиза, получающая кровоснабжение из нижних гипофизарных артерий, остается сохранной. Тот же автор в статье, опубликованной в 1966 г. в журнале J Neurol Neurosurg Psychiat. описал серию из 21 пациента (20 — с раком молочной или предстательный железы, 1 случай — с диабетической ретинопатией), которым было проведено транскраниальное пересечение СГ. В 50-е и 60-е годы XX века гипофизэктомия и/или пересечение СГ использовали как метод лечения поздних стадий рака молочной и предстательной железы, а также у пациентов с прогрессирующей диабетической ретинопатией. Полагали, что пересечение СГ приводит к регрессу болевого синдрома, а также замедляет прогрессирование опухолевого процесса. Все пациенты этого исследования умерли в сроки от 30 ч до 11 мес после операции. При морфологическом исследовании у них были обнаружены инфаркты в аденогипофизе (в большинстве случаев обширного объема), но полного некроза аденогипофиза никогда не отмечалось. Задняя доля гипофиза оставалась сохранной, но уменьшалась в размерах [26].

В статье J. Honegger [27] проанализированы эндокринные нарушения после удаления КФ; показано, что при пересечении СГ у всех пациентов развивается пангипопитуитаризм и НД. В группе пациентов, которым СГ был полностью либо частично сохранен, риск развития гипопитуитаризма и НД был ниже. Однако в этой работе не исследована динамика уровня ПРЛ у пациентов с пересеченным СГ.

В нашем исследовании пересечение СГ (при наличии сохранного или сдавленного гипофиза) — больные с КФ (1-я группа) и ГНА (2-я группа) приводило к появлению пангипопитуитаризма у всех пациентов и НД в большинстве случаев. Вместе с тем отмечено отсутствие НД у 4 (7%) больных из этих групп. Возможно, что это связано с сохранной выработкой АДГ и поступлением этого гормона в системный кровоток, минуя нейрогипофиз. Нельзя полностью исключить формирование эктопического нейрогипофиза в результате расширения проксимального конца СГ и его организацию в эктопическую заднюю долю. Этот феномен описан у пациентов с СГ, пересеченным близко к диафрагме турецкого седла; если же пересечение СГ происходит около гипоталамуса, то регресс НД маловероятен [28, 29].

Пересечение СГ у пациентов в нашем исследовании не вызывало ожидавшегося явного нарастания гиперпролактинемии. При А.Г. это можно объяснить повреждением остаточной ткани аденогипофиза при операции, но возникает вопрос о причине такого явления при КФ, где гипофиз был сохранен. Можно предположить, что развивается ишемия и некроз гипофиза. Однако в этом случае, вероятнее было бы ожидать развития гипопролактинемии в результате гибели клеток гипофиза, в том числе лактотрофных, что в нашем исследовании не отмечено. Гипопролактинемия была выявлена лишь в 3 случаях. Нельзя исключить, что транспорт дофамина к аденогипофизу либо может осуществляться не только через сосуды, проходящие в толще СГ, либо возможна частичная реваскуляризация пересеченных сосудов.

В результате нашего исследования целесообразно выделить два понятия: «синдром сдавленного СГ» и «синдром хирургически пересеченного СГ».

Синдром сдавленного СГ подразумевает его сдавление новообразованием и включает преимущественно гиперпролактинемию (37% случаев); частота гипопитуитаризма и НД при сохранном гипофизе низкая. Чаще гиперпролактинемия протекает бессимптомно, однако в ряде случаев может приводить к развитию гиперпролактинемического гипогонадизма. Терапия каберголином приводит к регрессу гиперпролактинемии и восстановлению половой функции. При удалении опухоли и устранении сдавления СГ отмечается нормализация уровня ПРЛ, что связано с восстановлением транспорта дофамина. При компрессии СГ и гипофиза (что бывает при АГ с супраселлярным ростом), помимо гиперпролактинемии отмечаются симптомы гипопитуитаризма. Гиперпролактинемия также регрессирует при удалении А.Г. Устранение компрессии гипофиза и его стебля в ходе удаления АГ приводит к восстановлению гипофизарной функции в 15—21% случаях; у остальных пациентов сохраняется парциальный или тотальный гипопитуитаризм, возможно, в результате атрофии гормоносекретирующих клеток гипофиза.

Синдром пересечения СГ проявляется пангипопитуитаризмом в 100% случаев, НД — в 93%, гиперпролактинемией — в 37% случаев.

Таким образом, подтверждается роль СГ в переносе гипоталамических гормонов, транспортирующихся как по кровеносным сосудам, так и по аксонам секреторных ядер от гипоталамуса к адено- и нейрогипофизу. Вместе с тем мы не получили ожидаемого повышения уровня ПРЛ после пересечения С.Г. Напротив, частота случаев гиперпролактинемии снизилась при АГ и осталась прежней при К.Ф. Это требует более детального изучения причин гиперпролактинемии у больных с опухолями ХСО.

Для нейрохирургов наиболее актуален следующий вывод: пересечение СГ во всех случаях приводило к появлению или нарастанию симптомов пангипопитуитаризма и НД у большинства пациентов. Если есть возможность сохранить СГ у пациентов с АГ и менингиомами, то он должен быть сохранен.

У пациентов с КФ этот вопрос каждый раз решается индивидуально в зависимости от интраоперационной картины, возраста больного и с учетом того, что при сохранении СГ (который является местом исходного роста опухоли) риск рецидива будет повышенным.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: Last@nsi.ru

Работа группы авторов посвящена анализу результатов хирургического лечения, а именно до- и послеоперационных эндокринных нарушений у больных с опухолями хиазмально-селлярной области со сдавленным и сохраненным или вынужденно пересеченным стеблем гипофиза (СГ) во время нейрохирургической операции. Оценка проводилась по степени изменения нейроэндокринной секреции в зависимости от выраженности как опухолевого роста, так и хирургического воздействия на СГ, адено- и нейрогипофиз. Результатом работы явились подтверждение роли СГ в переносе гипоталамических гормонов, транспортирующихся как по кровеносным сосудам к аденогипофизу, так и по аксонам секреторных ядер гипоталамуса к нейрогипофизу, и оценка гормональной секреции у разных групп пациентов, распределенных в зависимости от степени поражения СГ и адено- и нейрогипофизарной ткани. Работа представляет собой интерес для нейроэндокринологов, нейрохирургов и полностью соответствует профилю журнала.

В литературе достаточно широко представлены результаты хирургического лечения опухолей хиазмально-селлярной области, в том числе и оценка степени гормональной секреции в до- и послеоперационном периоде. При этом крайне мало работ, посвященных изучению синдрома пересеченного СГ у людей.

Авторы оценили изменения гормональной секреции у 57 пациентов с пересечением ножки гипофиза в процессе хирургического лечения и представили результаты в сравнении с группой больных, у которых имелся синдром сдавления СГ. Результаты и определяют значимость данной работы.

Выполнено катамнестическое исследование пациентов, оперированных по поводу опухолей хиазмально-селлярной области, разделенных на четыре группы в зависимости от степени воздействия опухоли и последующего хирургического вмешательства на стебель гипофиза, адено- и нейрогипофиз. Полученные результаты представлены в виде количественной и процентной динамики секреторной функции. Заключения и выводы изложены на основании полученных данных.

Список литературы включает 29 источников, из которых 5 отечественных и 24 зарубежных, из них 7 работ имеют не более чем 5-летнюю давность, что подчеркивает актуальность работы.

В работе скудно представлен статистический анализ, на основании которого выводы можно было бы считать достоверными. Однако это не умаляет актуальности и качества работы. Работа будет интересной для широкого круга медицинских работников, в частности нейрохирургической и эндокринологической специализации.

А.Ю. Григорьев (Москва)