Список сокращений:

ВМК — внутримозговое кровоизлияние

КТ — компьютерная томография

РКИ — рандомизированное контролируемое исследование

САК — субарахноидальное кровотечение

СМП — свежезамороженная плазма

ЧМТ — черепно-мозговая травма

Нарушение гемостаза в виде гипокоагуляции является крайне нежелательным феноменом для любого хирургического больного. Оно чревато значительным увеличением объема операционной кровопотери, затруднением проведения хирургического вмешательства, снижением радикальности операции и прочими проблемами [1—3]. Для нейрохирургического больного гипокоагуляция особенно опасна из-за трудности остановки кровотечения из операционной раны, но главное — из-за риска формирования послеоперационной гематомы [4—7]. В настоящее время в арсенале терапевтических воздействий на гипокоагуляцию мы имеем ряд фармакологических средств. Это свежезамороженная плазма (СЗП), ингибиторы фибринолиза и концентраты различных факторов системы гемостаза [1, 2, 8—14]. Эффективность всех этих средств небезгранична, а применение некоторых чревато осложнениями.

В конце прошлого века был синтезирован принципиально новый препарат, который в настоящее время может быть оценен как принципиально новый гемостатик — активированный VII рекомбинантный фактор (rFVIIa) [15, 16].

Настоящий обзор посвящен анализу применения этого препарата в нейрохирургии.

История. Белковая молекула, получившая название VII фактора системы гемостаза, является витамин-К-зависимой сериновой протеазой, которая в результате ограниченного протеолиза конвертируется в активированную форму. Сейчас известно, что этот полипептид синтезируется в печени и может существовать в двух формах — неактивной и активированной. В норме у человека в активированном состоянии находится лишь около 1% VII фактора от общего количества, и для нормального гемостаза этого вполне достаточно [16]. Для клинических целей в 1983 г. впервые из человеческой плазмы было выделено небольшое количество активированного VII фактора, который использовали для остановки кровотечения у 2 больных с ингибиторной формой гемофилии, А [17]. Клинический эффект был достигнут, кровотечение удалось остановить, но при этом стало понятно, что получить такой препарат указанным способом в достаточном для клинических потребностей количестве невозможно. Ситуация в корне изменилась с привлечением генно-инженерных технологий. Впервые они были использованы специалистами датской фармацевтической компании «Novo Nordisc» в конце 80-х годов [15, 16]. Синтезированная ими молекула прошла все стадии доклинических и клинических испытаний, после чего Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, а затем и Европейское агентство лекарственных средств официально разрешили применение rFVIIa, получившего коммерческое название НовоСэвен, для клинического применения у больных с гемофилией, врожденным дефицитом VII фактора, а позднее и у больных с некоторыми тромбоцитопатиями (тромбастения Гланцмана и некоторые другие) [15, 16]. В 2009 г. в России в АО «Генериум» синтезирована оригинальная молекула био-аналога rFVIIa — препарат, которой получил коммерческое название Коагил-VII. Препарат в настоящее время разрешен для клинического применения на территории России у больных с гемофилией [18—21]. Иных препаратов активированного rFVII в настоящее время в мире нет.

Механизм действия. Механизм действия rFVIIa представляется следующим образом. Клетки суб-эпендимы сосудистой стенки в месте повреждения контактируют с плазмой крови, в результате чего образуется комплекс тканевого фактора и комплекса — фактор VII/VIIa. Этот фактор активирует факторы X и IX, а фактор Xa в сочетании с фактором Va конвертирует небольшое начальное количество протромбина в тромбин. Этот местно-образованный в небольшом количестве тромбин способствует активации тромбоцитов в месте повреждения сосудистой стенки. После местной активации тромбоцитов развивается так называемый «тромбиновый взрыв» — массивная генерация тромбина, приводящая к трансформации фибриногена в фибрин, с образованием плотной фибриновой пробки, причем плотность этой фибриновой пробки превышает обычную. Помимо этого основного механизма действия, по-видимому, есть и иные [15, 16].

Из анализа механизма действия rFVIIa следует несколько клинически важных выводов.

1. Эффект rFVIIa развивается только в месте повреждения сосудистой стенки. Это крайне позитивный момент, так как он позволяет реализовать гемостатический эффект именно в месте повреждения и тем самым избежать нежелательного системного проявления. Однако у пациента могут быть и другие, сформировавшиеся ранее участки повреждения сосудистой стенки (например, атеросклеротические повреждения сосудов), где также может развиться эффект препарата, что создает определенный риск тромботических осложнений.

2. Эффект rFVIIa развивается не сам по себе, но в сочетании с активируемыми им другими факторами системы гемостаза. Это, прежде всего, фибриноген и тромбоциты. Клинически это также крайне важно. Вводя rFVIIa внутривенно, мы достигаем его концентрации, во много раз превосходящей физиологическую, но можем так и не получить достаточного гемостатического эффекта из-за отсутствия других необходимых компонентов. Гипофибриногенемия и тромбоцитопения — частые феномены, например, в ситуации массивной кровопотери. Следует отдать должное обоим производителям: в инструкции по применению это четко прописано. Перед введением препарата rFVIIa для достижения эффективного гемостаза нужно предварительно обеспечить нормальный уровень фибриногена и количества тромбоцитов в крови, а также контроль ацидоза и гипокальциемии [15, 16].

3. Клиренс препарата rFVIIa составляет 35 мл/кг/мин, что означает 50% снижение его концентрации в плазме крови по прошествии 2 ч от момента введения и диктует необходимость повторного введения во избежание риска возобновления кровотечения [15].

Клиническое применение rFVIIa. Следует сразу сказать, что в настоящее время есть два аспекта применения VII фактора: on lаbel (в соответствии с инструкцией) и off label (вне инструкции). Препарат разрешен для применения при гемофилии, гипопроконвертинемии и тромбоцитопатии, в остальных ситуациях он используется вне инструкции. Удивительно, что использование в соответствии с инструкцией составляет лишь крайне незначительную часть общего объема потребления препарата в мире (причина — относительно небольшое количество таких больных) [22, 23]. В этом отношении исключительно показательны результаты работы A. Logan и соавт. [22], которые установили, что за пострегистрационный период с 2000 по 2008 г. применение препарата rFVIIa у больных гемофилией возросло всего в 4 раза, а применение вне инструкции — в 140 раз! В 97% случаев клинического применения препарата в клиниках США за анализируемый период это было именно применение вне инструкции: в основном в сердечно-сосудистой хирургии, при травмах и интракраниальных геморрагиях, причем суммарное использование препарата у пациентов с церебральной патологией (нейрохирургия, черепно-мозговая травма (ЧМТ), интракраниальные геморрагии) превышало его применение даже в сердечно-сосудистой хирургии [22].

Детальный анализ применения препарата вне инструкции приведен в серии обзоров и метаанализов [24—31]. Они охватывают практически все области хирургии: сердечно-сосудистую, абдоминальную, нейрохирургию, травму, оперативную урологию, акушерство и гинекологию, причем главное показание для применения — массивная операционная кровопотеря с невозможностью достижения гемостаза в операционной ране.

Однако вернемся к нейрохирургии. Единственное показание к применению rFVIIa в нейрохирургии в соответствии с инструкцией — нейрохирургические вмешательства у больных с гемофилией, прежде всего с ее ингибиторными формами, тромбоцитопатиями и врожденным дефицитом VII фактора. К счастью, эти непростые клинические ситуации встречаются крайне редко. Тем не менее в литературе есть публикации на эту тему [32—38], изучив которые, можно резюмировать, что в случае известного заранее гематологического заболевания, наличия факторов контроля гемостаза и продуманности ведения в периоперационном периоде у таких пациентов каких-либо серьезных осложнений не возникает и все они успешно переносят нейрохирургические вмешательства.

Ситуация с применением вне инструкции существенно сложнее, назовем показания к такому применению:

— ЧМТ, в особенности проникающая, у пациентов с интактным или нарушенным гемостазом;

— внутримозговые геморрагии на фоне интактного или нарушенного гемостаза;

— нейроонкологические вмешательства, осложненные массивной операционной кровопотерей, у взрослых и детей;

— спинальные нейрохирургические вмешательства, осложненные массивной операционной кровопотерей.

Еще одно возможное показание — аневризматическое САК, но данные по нему в этом вопросе скорее негативны, и поэтому включение его в перечень показаний представляется неправомочным (см. далее).

ЧМТ. По распространенности и социальной значимости ЧМТ пострадавшие с этим повреж-дением должны рассматриваться как основной контингент в общем числе нейрохирургических больных как в России, так и в мире. Даже при изолированной ЧМТ, когда отсутствует такой вполне очевидный неблагоприятный сопутствующий фактор политравмы, как массивная кровопотеря, уже в остром периоде у значительной части пациентов развиваются выраженные нарушения гемостаза как системные, так и церебральные [39, 40]. Частота этих нарушений у пострадавших оценивается разными авторами по-разному, от 15 до 100%, что позволяет рассматривать эти нарушения как еще один, вторичный фактор церебрального повреждения [39, 41, 42]. Это вторичное повреждение, как правило, реализуется в результате вторичной геморрагии в подвергшиеся контузии участки мозга как с формированием гематомы, так и без такового [39, 41, 42]. Роль системной посттравматической коагулопатии в прогрессировании геморрагического повреждения была достаточно убедительно подтверждена в недавно опубликованном метаанализе [43].

J. Zhang и соавт. [44] в ситуации экспериментальной ЧМТ на свиньях однозначно доказали положительный эффект применения rFVIIa в виде менее распространенной зоны посттравматического повреждения мозга в период до 3 сут после травмы, при этом увеличения образования микротромбов в церебральных капиллярах не отмечено. Абсолютно неожиданными оказались результаты микроскопического исследования гипокампальных нейронов: соотношение выживших и погибших нейронов было достоверно выше в группе использования rFVIIa, что, по мнению авторов, достаточно убедительно свидетельствует об определенном церебропротективном эффекте rFVIIa. Более точно механизм протективного эффекта rFVIIa при ЧМТ был выяснен в эксперименте, результаты которого приведены в недавно опубликованной работе Q. Yuan и соавт. [45]. Протективный эффект rFVIIa при ЧМТ реализуется через образование комплекса тканевого фактора — активированного VII фактора и фактора Ха, что останавливает прогрессирование геморрагии в вещество мозга.

В 2 ранних клинических исследованиях у взрослых и детей с ЧМТ было убедительно показано, что даже однократное внутривенное введение rFVIIa в дозе от 40 до 90 мкг/кг давало положительный эффект во всех наблюдениях в виде нормализации показателей гемостаза уже через 20 мин после введения [46, 47]. Опубликованный недавно метаанализ, хоть и основанный всего на двух рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), подтвердил, что включение rFVIIa в комплекс терапии пострадавших с тяжелой ЧМТ дает положительный эффект в виде достоверного снижения 30-дневной летальности и уменьшения геморрагического компонента церебрального повреждения, оцениваемого по компьютерной томографии (КТ) [48]. В более позднем исследовании Y. Qiang и соавт. [49] показали, что однократное использование rFVIIa даже в небольших дозировках (20 мкг/кг) давало положительный церебральный и системный эффект: быстрее нормализовалась система гемостаза, уменьшалась зона церебрального повреждения, оцениваемая по КТ, значительно уменьшался геморрагический компонент травматического повреждения (отличие статистически значимо) и, как следствие, реже возникала необходимость в нейрохирургическом вмешательстве. Частота тромбоэмболических осложнений была одинаковой в группах с использованием и без использования rFVIIa, а снижение летальности было оценено как тенденция. Особой и при этом часто встречающейся клинической ситуацией является ЧМТ у пациентов, постоянно принимающих антикоагулянты или дезагреганты (варфарин или его аналоги, новые пероральные антикоагулянты, клопидогрел и аспирин) [50, 51]. У таких пациентов даже без необходимости экстренного нейрохирургического вмешательства желательна как можно более быстрая нормализация системы гемостаза, и возможная роль rFVIIa в этой нормализации видится потенциально важной, если не ведущей. Так, в исследовании D. Nishijima и соавт. [50] при сравнении традиционного подхода в нормализации МНО (менее 1,2), а именно использования витамина К (не зарегистрирован в России) в сочетании с трансфузией СЗП и ингибиторами фибринолиза, введение rFVIIa в стандартных дозах (90 мкг на 1 кг массы тела) даже без названной базовой терапии давало лучший эффект. Нормализации МНО удавалось достичь в течение часа.

Внутримозговые кровоизлияния (ВМК). ВМК были, есть и, вероятно, будут важной медико-социальной проблемой. Спонтанные ВМК развиваются у 10—15% населения (в Азиатском регионе эта цифра по не вполне понятным причинам в 2 раза выше — 20—30%) [52—54, 58] и сопровождаются высокой (до 50%) летальностью и еще более высокой инвалидизацией (до 80%) [52, 53]. ВМК могут развиваться спонтанно на фоне интактного гемостаза (гипертония, амилоидная ангиопатия у пожилых, применение кокаина и др.) или его нарушений (врожденные или лекарственно индуцированные коагулопатии) [52, 54, 56, 58—60, 72]. Продолжительные нейрохирургические вмешательства, направленные на уст-ранение последствий ВМК, по данным различных кооперативных исследований (например, STICH [57]), имеют достаточно узкие показания. В настоящее время в лечении таких пациентов применяются главным образом консервативная терапия либо малоинвазивные нейрохирургические вмешательства [52, 54, 55, 58, 59, 61—63]. Один из основных факторов прогрессирующего ухудшения состояния у таких пациентов — вторичное увеличение объема ВМК, что отмечается, как минимум, у 30% пациентов [52, 58, 59, 68, 69]. Казалось бы, наличие большого количества тромбина в месте церебрального кровоизлияния логически не оставляет места для терапии гемостатиками, в особенности таким, как rFVIIa [64]. Однако было показано, что именно гиперактивация фибринолитической системы крови в течение нескольких часов после кровоизлияния может вызывать увеличение зоны кровоизлияния, и в этой ситуации применение rFVIIa абсолютно обоснованно [65]. В серии клинических исследований было установлено, что раннее применение (в период до 4 ч после развития ВМК) rFVIIa в различных дозировках позволяет избежать дальнейшего увеличения объема ВМК. Более того, в некоторых наблюдениях объем ВМК на фоне применения rFVIIa уменьшался, что позволяло отказаться от проведения экстренного нейрохирургического вмешательства [52, 58, 67, 68]. При наиболее тяжелых формах ВМК, сочетающихся с прорывом крови в желудочковую систему мозга, раннее применение rFVIIa позволяло существенно ограничить увеличение размеров геморрагического компонента после первоначального кровоизлияния [69, 74]. Эта информация следует из описания отдельных клинических наблюдений и серий таких наблюдений. Однако метаанализ проведенных РКИ показал отсутствие достоверных отличий между пациентами контрольной и исследуемой групп по таким ключевым показателям, как 30-дневная летальность и 90-дневная инвалидизация; кроме того, в группе применения rFVIIa увеличилась частота артериальных тромботических осложнений (с 7 до 13%), в особенности в группе пациентов старше 70 лет [68]. Ситуация, когда результаты РКИ противоречат реальной клинической практике, всегда настораживает в отношении корректности дизайна РКИ, позволяя подозревать определенные методологические ошибки. Подтверждают эти опасения результаты исследования S. Mayer и соавт. [71], в котором при анализе исходов лечения в обеих группах пациентов с ВМК (использована база данных трайла FAST — Factor Seven for Acute Stroke, которая не выявила достоверных отличий в группах пациентов с VII фактором и без него) авторы исключили заведомо бесперспективных больных, исходно находящихся в крайне тяжелом состоянии (атоническая кома), больных в возрасте старше 70 лет и больных с исходным объемом гематомы более 60 мл. Улучшение результатов лечения в группе пациентов, получавших rFVIIa, при таком подходе оказалось статистически достоверным.

Применение rFVIIa у больных с ВМК на фоне врожденных нарушений гемостаза позволило добиться быстрой нормализации его ключевых показателей и положительного клинического эффекта [56, 72]. При ВМК на фоне лекарственно индуцированной гипокоагуляции (варфарин и клопидогрел) эффект rFVIIa, направленный на нормализацию показателей гемостаза, был сопоставлен с традиционной терапией, включавшей витамин К (Конакион фирмы «Roshe», не Викасол!), СЗП и концентрат факторов гемостаза. В группе пациентов с rFVIIa нормализация показателей гемостаза (снижение МНО менее 1,2 в случае применения Варфарина) была достигнута в течение часа даже без применения традиционной терапии [66, 67, 72, 73].

Аневризматическое САК. Литература по этому аспекту проблемы достаточно ограничена. Сама идея применения весьма недешевой терапии с помощью rFVIIa для профилактики рецидива кровоизлияния в остром периоде САК выглядит сомнительной. Тем не менее J. Pickard и соавт. [75] в исследовании у 15 больных с аневризматическим САК использовали фактор по следующей схеме: стартовое введение в дозе 80 мкг/кг с последующей продленной инфузией со скоростью 3,5 мкг/кг/ч. Исследование было прекращено досрочно из-за тяжелого тромботического осложнения: у одного из пациентов развился тромбоз ветвей СМА на контралатеральной аневризме стороне.

Нейроонкологические вмешательства, осложненные массивной операционной кровопотерей у взрослых и детей. Стартовой работой в этом направлении следует признать клиническое наблюдение, описанное R. Gerlach и соавт. в 2002 г. [76]. У пациентки 64 лет в ходе удаления рецидива гигантской базальной гемангиоперицитомы, прорастающей в ротоглотку и включавшей одну из внутренних сонных артерий, развилось массивное кровотечение. Авторы не приводят суммарного объема кровопотери, но перечень использованных ими трансфузионных сред впечатляет: 39 доз донорских эритроцитов, 29 доз концентрата тромбоцитов, 29 доз донорской СЗП, 5000 ед антитромбина и 2400 ед концентрата протромбинового комплекса. Тем не менее весь этот арсенал средств не помог добиться остановки кровотечения из операционной раны. Тогда авторы использовали препарат rFVIIa в дозе 120 мкг/кг 2 раза с интервалом 2 ч, и как они описывают, эффективного гемостаза в ране удалось достичь уже через 10 мин после введения первой дозы препарата! На основании этого опыта авторы делают справедливое заключение, что препарат rFVIIa обладает способностью останавливать кровотечение, не контролируемое традиционными методами.

В последующем было описано достаточно большое количество подобных наблюдений, в которых rFVIIa был эффективно использован у нейрохирургических больных с разными видами опухолей для восстановления гемостаза в ходе операций, осложнившихся массивной кровопотерей [77—81]. Эти наблюдения касаются и взрослых, и детей, но у детей, в особенности младшего возраста, ситуация всегда заведомо хуже из-за небольшго объема циркулирующей крови и, как следствие, быстрой декомпенсации системы гемостаза на фоне операционной кровопотери [80—84].

Спинальная нейрохирургия. За последние 15 лет частота выполненных в мире спинальных нейрохирургических вмешательств выросла на 220% [85]. Спинальная нейрохирургия ‒ вторая по частоте среди нейрохирургических вмешательств после хирургии ЧМТ и в России, и в мире. Кровопотеря в спинальной нейрохирургии остается одной из ключевых проблем. Так, объем кровопотери при комбинированных передних и задних доступах, а также при удалении первичных и метастатических опухолей типа «песочных часов» составляет в среднем 6—10 л [85]. В серии исследований было показано, что применение rFVIIa в ходе спинальных вмешательств с целью достижения гемостаза достоверно уменьшает объем операционной кровопотери (на 54—86%) и соответственно объем расходуемых донорских трансфузионных сред (на 81—95%) [86]. В итоге в настоящее время rFVIIa рассматривается в спинальной нейрохирургии как абсолютно необходимый компонент при вмешательствах, осложненных массивной операционной кровопотерей, и в особенности в ситуациях, когда достижение эффективного гемостаза в ране иными способами невозможно [85, 86].

Осложнения. Как и любому препарату, rFVIIa присущи свои недостатки. Связаны они, прежде всего, с его основным эффектом — генерацией «тромбинового взрыва» в месте повреждения сосудистой стенки, т. е. относятся к тромботическим [87, 88]. Анализ этой проблемы показал, что, действительно, клиническое применение rFVIIa связано с повышенным риском тромботических осложнений у пациентов вне ситуации массивной кровопотери и выраженной гипокоагуляции (ЧМТ, ВМК). При этом на фоне применения препарата возрастает, главным образом, частота артериальных, а не венозных тромбозов, а основным контингентом являются пациенты старше 70 лет [87—89]. Исходя из механизма действия rFVIIa, который реализуется только в месте контакта с тканевым фактором (т.е. в месте повреждения стенки сосуда), артериальные тромботические осложнения у больных старшей возрастной группы, имеющих высокую вероятность атеросклеротического поражения коронарных и церебральных сосудов, являются вполне объяснимыми. Возможно, разумным следствием из этого объяснения будет отказ от использования высоких доз препарата у больных с исходно ненарушенным гемостазом, например у пациентов с ВМК. Клинически важным моментом, на наш взгляд, является также тот факт, что тромботические осложнения не описаны в случаях, когда rFVIIa применялся на фоне уже развившейся гипокоагуляции (как, например, в ситуации массивной операционной кровопотери и коагулопатии потребления). Пациенты детского возраста также естественно выпадают из группы возможных тромботических осложнений по вполне понятным причинам.

Причины возможной неэффективности. Препарат rFVIIа является всего лишь одним из факторов сложной и многокомпонентной системы гемостаза, и для реализации его гемостатического эффекта требуется наличие других факторов. В настоящее время доказано, что для эффективной реализации гемостатического потенциала препарата необходима предварительная коррекция сниженного количества тромбоцитов в крови, содержания фибриногена и кальция, а также коррекция ацидоза и гипотермии, которые часто сопровождают массивные кровопотери [16, 89].

Стоимость. Это, наверное, один из самых важных аспектов проблемы широкого клинического применения препарата rFVIIa. Стоимость его достаточно высока, хотя и незапредельна: 2 долл. США за 1 мкг препарата. Стоимость датского и отечественного биоаналога отличается несущественно. Это означает, что даже при использовании невысоких доз препарата, таких как 30 мкг/кг, у среднестатистического пациента массой тела 70 кг стоимость лечения составит 4200 долл., что, конечно, немало [16].

В настоящее время человечество получило в свое распоряжение новый высокоэффективный гемостатический препарат — рекомбинантный активированный VII фактор. Исходно разработанный и одобренный для коррекции гемостаза у пациентов с гемофилией, он в настоящее время получил исключительно широкое клиническое применение в лечении коагулопатий различного генеза, в том числе обусловленных массивной кровопотерей и травмой. Благодаря уникальному механизму действия препарат rFVIIa позволяет быстро добиться остановки кровотечения тогда, когда традиционные методы уже неэффективны. Поэтому он используется практически во всех областях хирургии при проведении вмешательств, осложненных или связанных с риском массивной операционной кровопотери. В нейрохирургии применение препарата rFVIIa дает особые серьезные преимущества в лечении пострадавших с тяжелой ЧМТ, больных со спонтанными ВМК, спинальной патологией и при удалении обильно кровоснабжаемых опухолей мозга, в особенности у детей, у которых выраженные нарушения гемостаза развиваются наиболее быстро. Для достижения эффекта при применении препарата rFVIIa необходима коррекция гипофибриногенемии, тромбоцитопении, гипокальциемии, ацидоза и гипотермии. В связи с ограниченностью действия препарата по времени для достижения надежного гемостаза может потребоваться повторное введение через 2 ч. Высокая стоимость препарата не позволяет рассматривать его в качестве препарата первой линии, но в ситуации, близкой к тупиковой, следует иметь в виду, что применение rFVIIa может оказаться спасительным.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

e-mail: lubnin@nsi.ru

В России столь специфический аспект применения rFVIIa, как применение в нейрохирургии, подробно не освещался, поэтому работа актуальна, имеет большую практическую значимость. Перед нами обзор литературы по применению rFVIIa для лечения геморрагического синдрома различного генеза в нейрохирургии. В списке литературы приводится 89 источников — это большая поисковая и аналитическая работа. Автор обзора один из специалистов с наибольшим опытом использования этого препарата в нейрохирургии в пределах России. Однако даже в обзорной, а не оригинальной статье хотелось бы видеть более четкие позиции по вопросам: кому, когда, как, сколько раз, в каких ситуациях показано введение rFVIIa в нейрохирургии. Эти сведения имели бы большое практическое значение для многих врачей.

Г.М. Галстян ( Москва)