Список сокращений

ВМГ — внутримозговая гематома

ВСА — внутренние сонные артерии

ВЧД — внутричерепное давление

ДТЧ — декомпрессивная трепанация черепа

ИВВ — интраартериальное введение верапамила

ЛСК — линейная скорость кровотока

ОА — основная артерия

ПМА — передние мозговые артерии

САК — субарахноидальное кровоизлияние

СКТ-АГ — спиральная компьютерная томографическая ангиография

СМА — средние мозговые артерии

ТК УЗДГ — транскраниальная допплерография

Одна из ведущих проблем в лечении больных в остром периоде аневризматического субарахноидального кровоизлияния (САК) — спазм сосудов головного мозга с последующей отсроченной церебральной ишемией, значительно ухудшающей клинический исход [1]. В клинике и эксперименте апробированы различные методы профилактики и лечения ангиоспазма, но ни один из них не признан высокоэффективным и достаточным [2, 3]. Это обосновывает продолжение поиска путей предотвращения и лечения данного осложнения САК.

В ряде работ [4—7] с обнадеживающими результатами продемонстрировано использование интраартериального введения сосудорасширяющих препаратов, в частности верапамила. Единого протокола применения метода интраартериального введения верапамила (ИВВ) с указанием времени начала терапии, способа введения, его кратности и других методических особенностей, в настоящее время нет. Тем не менее положительный эффект интраартериального введения различных спазмолитических препаратов, продемонстрированный на достаточно больших сериях больных, позволил включить этот метод в последние опубликованные рекомендации по лечению больных с САК (класс IIa, уровень доказательности B) [2].

В НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко (с 2017 г. — ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России) метод ИВВ используется на протяжении последних 5 лет.

За 2012—2017 гг. ИВВ выполнено 42 больным, поступившим в остром периоде после кровоизлияния из аневризмы сосудов мозга. Препарат применяли вне инструкции (off-label), после получения разрешения этического комитета НМИЦ нейрохирургии и по решению врачебной комиссии в каждом случае.

Критериями включения в исследование стали: первая (или единственная) процедура введения верапамила не позже чем в течение 2 нед после последнего САК; общая доза введения верапамила за процедуру не менее 15 мг; катамнез не менее 3 мес после выписки больного.

В соответствии с этими критериями в группу ретроспективного анализа включены 35 больных. Их средний возраст составил 46,7±14,5 года (от 8 до 77 лет), соотношение мужчин и женщин — 13/22. По локализации аневризмы распределились следующим образом: ВСА — 7, СМА — 7, ПМА — 19, ОА — 2. Предоперационная оценка и дальнейшее ведение больных осуществлялись в соответствии с общими принципами ведения пациентов в остром периоде САК: оценка по шкале Нunt—Нess при поступлении; КТ головы при поступлении и в динамике, с оценкой массивности кровоизлияния по Fisher, выявлением ишемических очагов и их характеристикой. Диагностику и определение выраженности ангиоспазма проводили по данным диагностической селективной церебральной ангиографии (АГ) или СКТ-АГ, а также по данным ежедневной ТК УЗДГ. Операция выключения аневризмы выполнена всем больным (в 26 случаях — микрохирургическая, в 9 — эндоваскулярная); по показаниям выполнялись вспомогательные операции: НВД, ДТЧ. Лечение проводили в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии с мониторингом основных показателей гомеостаза. По показаниям устанавливали паренхиматозный датчик для мониторинга ВЧД [8].

ИВВ проводилось только после выключения аневризмы. Показания к ИВВ и особенности методики изложены в разделе «Результаты». Фиксировали следующие данные в ходе ИВВ: сутки выполнения первой процедуры после САК; разовую дозу и общее количество препарата; параметры системной гемодинамики во время манипуляции; динамику данных ТК УЗДГ; динамику неврологического статуса; динамику состояния мозга по КТ; динамику спазма по данным А.Г. Расчет степени сужения сосуда производили в процентах относительно стандартного среднестатистического диаметра. Этот показатель для ВСА составляет 4 мм, для СМА — 3,2 мм, для наиболее крупной ПМА — 2,6 мм, для ОА — 3 мм [9, 10]. В зависимости от степени сужения просвета артерии выделяли легкий (до 30% диаметра), умеренный (30—60%) и выраженный (более 60%) ангиографический спазм [7]. По аналогии с показателями стенозирования артерий, используемыми при определении показаний к каротидной эндартерэктомии, выделена группа с выраженностью сужения просвета сосудов более 70%.

Конечными точками оценки эффективности метода были: динамика спазма по данным АГ, сразу после введения препарата и отсроченно (последнее — в случае выполнения повторной АГ); динамика ангиоспазма по данным ТК УЗДГ (через 1 ч после процедуры и отсроченно); появление очагов ишемии на фоне и после завершения курса лечения верапамилом (увеличение или появление новых очагов в случае имевшихся уже до начала лечения очагов); появление отсроченного неврологического дефицита. Для оценки исхода использовали модифицированную шкалу Рэнкина (mRs) [11] на момент выписки и спустя 3 мес и более после выписки.

Состояние большинства больных до операции было тяжелым — в 77,2% случаев оно оценивалось как III—V стадия по Нunt—Нess. У 90,6% больных массивность САК соответствовала III—V степени по Fisher (табл. 1).

Всем больным операция на аневризме выполнена в сроки не позднее 14 сут после САК. Медиана срока операции — 4-е сутки. В 12 случаях во время хирургического вмешательства на аневризме выполнена первичная ДТЧ, в 3 случаях ДТЧ произведена отсроченно по жизненным показаниям. Таким образом, ДТЧ выполнена у 40% больных. У 14 (40%) больных в течение нескольких первых дней после операции функционировал НВД. При эндовазальных операциях в 3 (33%) случаях из 9 верапамил был введен интраоперационно, после окклюзии аневризмы.

При определении показаний к ИВВ опирались на послеоперационную оценку и динамику клинических и инструментальных признаков ангиоспазма.

Оценка клинического состояния пациента к моменту первой процедуры ИВВ была малоинформативной, так как многие больные находились в состоянии медикаментозной седации. Тем не менее 9 больным введение верапамила было выполнено на фоне явного клинического ухудшения. При этом опирались на такие клинические признаки, как появление/нарастание общемозговых или очаговых симптомов при отсутствии каких-либо других причин ухудшения (ВМГ, гидроцефалия и др.). Учитывали также интраоперационную визуализацию ангиоспазма. В остальных случаях ориентировались на инструментальные показатели ангиоспазма: показаниями для начала курса ИВВ считали признаки умеренного, но быстро нарастающего ангиоспазма и признаки выраженного ангиоспазма по данным ТК УЗДГ [12].

Ишемические очаги до ИВВ выявлены при КТ у 8 пациентов. Из них в 7 случаях очаги расценены как обусловленные ангиоспазмом (не связанные с интраоперационным повреждением какой-либо артерии). У 3 пациентов выявлены ишемические очаги, связанные с выключением или стенозированием артерии во время операции. Характеристика этиопатогенеза очагов ишемии совпала при независимой оценке двумя исследователями.

При клинических и/или допплерографических признаках ангиоспазма выполняли стандартную селективную церебральную АГ и при подтверждении ангиоспазма выполняли селективное ИВВ в спазмированные артерии. Верапамил вводили в концентрации 0,25 мг/мл со средней скоростью 10 мл/мин. Допустимый диапазон вводимой дозы за процедуру определен после анализа доступной литературы по внутриартериальному введению препарата (см. «Обсуждение»; табл. 5).

Первая процедура ИВВ выполнялась в различные сроки после САК, в интервале от 2 до 14 дней. Средний срок первого ИВВ — 7,4±3,2 сут. Число процедур ИВВ варьировало от 1 до 5 (табл. 2).

Достаточно часто непосредственно во время введения препарата наблюдались типичные для верапамила изменения системной гемодинамики в виде снижения АД и брадикардии. Падение систолического АД более чем на 11 мм рт.ст. и/или снижение ЧСС на 5 уд/мин и более наблюдалось у 43 (57,3%) больных; падение АД на 50 мм рт.ст. — у 8 (10,7%); снижение ЧСС более чем на 20 уд/мин — также у 8 (10,7%). Эти реакции развивались и у больных, получавших до и во время введения верапамила инотропную поддержку. При снижении АД более чем на 30% от исходного дополнительно вводили вазопрессоры. Следует отметить, что длительность снижения АД не превышала 1—2 мин и каких-либо клинических осложнений, связанных с колебаниями гемодинамических показателей, не отмечалось.

В 8 случаях ИВВ выполнялось на фоне инвазивного мониторинга ВЧД. Во всех случаях при ИВВ фиксировался подъем ВЧД на величину до 10 мм рт.ст. от исходного, которое у всех больных не превышало 20 мм рт.ст. При подъеме АД использовались следующие методы его коррекции: открытие НВД, если он был установлен; введение маннитола. Эти меры приводили к нормализации ВЧД. В одном случае наблюдался неконтролируемый подъем ВЧД до 40 мм рт.ст., потребовавший выполнения срочной ДТЧ.

Расчет выраженности ангиографического спазма выполнен у 30 больных из 35, у остальных 5 больных в связи с техническими проблемами достоверные расчеты были невозможны. Во всех случаях установлено умеренное либо выраженное сужение просвета магистральных сосудов. Выраженность спазма оценивали в максимально спазмированном бассейне по худшему показателю за время лечения (табл. 3).

В 6 случаях выполнен АГ-контроль эффективности процедуры ИВВ через 30 мин после введения: во всех случаях зафиксировано увеличение диаметра сосуда и церебральной перфузии (см. рисунок).

Эффект увеличения просвета сосудов в большей степени был выражен в максимально спазмированных участках. При Т.К. УЗДГ после процедуры (в пределах 1 ч) во всех случаях отмечено снижение ЛСК по М1 СМА на 20—40% от исходного (в среднем — на 27%). Это различие на следующий день исчезало.

При повторных введениях динамика ангиографического спазма оценена в 16 случаях. У 11 (68,8%) пациентов отмечено нарастание спазма, а его устойчивый регресс на фоне процедур отмечен лишь у 2 (12,5%). При этом в одном из этих 2 случаев курс ИВВ был начат на 10-й день, а в другом — на 13-й день, т. е. в период, когда регресс спазма может быть обусловлен естественным течением этого осложнения. Новые ишемические очаги (отсроченная ишемия) после начала курса ИВВ возникли у 12 (34,3%) пациентов.

Исходы лечения 35 больных представлены в табл. 4.

Умерли 4 (11,4%) больных. Из них лишь 1 умер вследствие прогрессирования ангиоспазма в бассейне СМА, при этом курс ИВВ у него начат уже после появления обширного ишемического очага на фоне прогрессирования ангиоспазма. Причины смерти 3 других больных: послеоперационные ишемические изменения в стволе мозга у больной с аневризмой ОА, оперированной эндоваскулярно; тяжелая соматическая патология; сепсис.

В отдаленном периоде состояние большинства выживших больных улучшилось. Спустя 3 мес и более после выписки благоприятные исходы отмечены в 74,3% случаев.

При сопоставлении исходов с различными параметрами был установлен ряд фактов.

Не было выявлено зависимости ближайших и отдаленных исходов от тяжести состояния при поступлении по шкале Нunt—Нess. Следует отметить, что ни один из 3 больных с V стадией по Нunt—Нess не умер. Из 11 больных с IV—V стадией по Нunt—Нess в отдаленном периоде неблагоприятные исходы (mRs 4‒6) наблюдались лишь у 2 человек.

Ближайшие исходы у 8 больных, которым ИВВ выполнялось после появления вторичных ишемических очагов вследствие ангиоспазма, были хуже, но отличие было недостоверным — на уровне тенденции (p=0,09). В ближайшем послеоперационном периоде у каждого из них оценка по mRs была 4 и выше. У 6 из этих больных за время лечения отмечалось появление новых вторичных ишемических очагов либо расширение зоны ишемии, что достоверно отличало эту группу от остальных пациентов (p=0,01). В отдаленном периоде 3 из них восстановились до 3 баллов по mRs, тем не менее исходы в этой группе оставались хуже, чем у больных без вторичной ишемии до ИВВ, причем различия стали более очевидны (p<0,05).

Из 9 больных, которым ИВВ начали на фоне клинического ухудшения, только в 1 случае ближайший исход лечения можно было назвать относительно удовлетворительным (mRs 3). В этой группе больных также наблюдалось достоверное отличие в ближайших исходах от остальных пациентов (p<0,05). У 4 из этих больных также отмечалось появление вторичных ишемических очагов после ИВВ.

При оценке зависимости исходов заболевания от выраженности выявляемого при ангиографии ангиоспазма получен достоверно худший результат в ближайшем периоде в случае сужения диаметра сосуда хотя бы в одном бассейне более чем на 70% (p=0,02). При выборе других критериев оценки ангиоспазма (степень менее 70%, только сегмент М1 СМА) выявить зависимость не удалось. Отметим, что среди 8 больных с умеренным спазмом лишь у 1 (12,5%) появился вторичный ишемический очаг, при этом среди 22 больных с выраженным ангиографическим спазмом вторичные очаги появились у 9 (40,9%). Из 20 случаев, в которых мы регистрировали ангиографический спазм сегментов 2-го и 3-го порядка, в 9 (45%) появились вторичные ишемические очаги уже после начала курса ИВВ. Среди больных без ангиографического спазма аналогичных сегментов ни в одном случае вторичная ишемия не возникла.

Поиск эффективной методики лечения ангиоспазма у больных после аневризматического САК — одна из важнейших задач, требующих решения. К настоящему времени не существует медикаментозного лечения, значимо и достоверно влияющего на развитие и течение сосудистого спазма [2]. Одним из эффективных методов лечения локального спазма может служить баллонная ангиопластика. Однако данная методика способна разрешать лишь сегментарный спазм достаточно крупных сосудов, но неэффективна при спазме дистальных ветвей и имеет достаточно большое число осложнений — до 7% [7, 13, 14].

Интраартериальное введение спазмолитических препаратов способно быстро обеспечить максимальную концентрацию препарата непосредственно в спазмированном отрезке сосуда, в связи с чем в ряде исследований оценивается возможность такого способа лечения. Для интраартериального введения в разные периоды времени были использованы различные препараты: папаверин, нимодипин, никардипин, верапамил, милринон, фасудил, колфорсин даропат [15]. Доступность верапамила, его низкая цена, обнадеживающие результаты ряда исследований при низком количестве осложнений (см. табл. 5) — факторы, которые послужили основанием выбора этого препарата для нашего исследования.

Верапамил представляет собой антиаритмический препарат из группы дифенилалкиламинов IV класса по классификации Вогана—Вильямса. Он относится к блокаторам потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа, обладает антиаритмической, антиангинальной и антигипертензивной активностью. При системном назначении (пероральном, внутривенном) препарат действует в первую очередь на сердце: подавляет деятельность синусового и атриовентрикулярного узла, замедляет проводимость, увеличивает эффективный рефрактерный период. Верапамил снижает тонус гладкой мускулатуры коронарных и периферических артерий, а также общее периферическое сосудистое сопротивление, благодаря чему является препаратом выбора для лечения вазоспастической стенокардии. Период полувыведения при внутривенном введении двухфазный: ранний — около 4 мин, терминальный — 2—5 ч. После внутривенного введения антиаритмическое действие развивается в течение 1—5 мин, гемодинамические эффекты (вазодилатация, снижение артериального давления) — в течение 3—5 мин и сохраняются в течение 10—20 мин [16, 17]. О фармакодинамических и фармакокинетических особенностях после интраартериального введения известно мало. В опытах на животных показано, что эффект вазодилатации возникает через 30 мин [18, 19]. В связи с временным эффектом дилатации сосудов ряд авторов [19, 20] объясняют положительный эффект после введения верапамила при САК его большей тропностью к резистивным артериолам (преартериолам).

ИВВ для лечения ангиоспазма впервые использовано в кардиологии для лечения спазма коронарных артерий в 1988 г. [21]. Впоследствии были описаны случаи интракоронарного введения верапамила при остром коронарном синдроме, что приводило к статистически значимому улучшению коронарного кровотока [22]. Впервые влияние ИВВ на мозговой кровоток у человека описано S. Joshi и соавт. в 1997 г. [23]. Первая серия из 29 пациентов, получивших курс ИВВ по поводу церебрального ангиоспазма, опубликована L. Feng и соавт. в 2002 г. [4]. В последующем опубликованы еще 5 оригинальных статей, описывающих подобные серии наблюдений (см. табл. 5). В каждой из этих работ авторы достаточно произвольно выбирали используемую дозу верапамила. Рекомендованная доза для внутривенного введения — 5—10 мг [16]. В опубликованных работах доза варьировала от 3 до 360 мг на процедуру при введении за различные промежутки времени. В зависимости от эффекта лечения, выраженности спазма авторы могли повторять процедуру многократно; так, в серии P. Jun и соавт. (UCSF Medical Center) [7] более чем половине больных проводились повторные введения. E. Albanese и соавт. [6] пошли по другому пути: назначали больным многочасовую инфузию раствора верапамила с добавлением гепарина. В опубликованных работах представлены следующие доказательства эффективности ИВВ для профилактики и лечения церебрального ангиоспазма: ангиографически подтвержденное расширение артерий (в особенности максимально спазмированных) спустя 20—30 мин после процедуры и сравнительно хорошие клинические результаты лечения (см. табл. 5). Работ, сравнивающих сопоставимые группы больных с использованием ИВВ и без такового, нами в литературе не обнаружено.

На основании анализа доступной литературы и обсуждения методики мы пришли к выводу о большей безопасности болюсного введения верапамила в разовой дозировке до 20 мг на каждый каротидный бассейн и до 10 мг — на вертебробазилярный бассейн. От пролонгированного введения верапамила на текущем этапе решено отказаться в связи с возможностью тробмоэмболических осложнений. Таким образом, максимальная доза верапамила на процедуру в нашей работе составила 50 мг. В случае умеренного спазма мы ограничивались меньшими дозами, особенно на начальном этапе работы. Во всех 6 случаях ангиографического контроля спустя 30 мин зафиксировано расширение оцениваемых сегментов с тенденцией к большему влиянию на спазмированные сосуды, что согласуется с опубликованными данными литературы. Значимое снижение скорости кровотока по ТК УЗДГ также фиксировалось во всех случаях. Однако улучшение, по данным как ангиографии, так и ТК УЗДГ, в подавляющем большинстве случаев не фиксировалось на следующий день. В связи с очевидностью временного эффекта процедуры мы прибегали к многократному введению верапамила в 60% случаев [24, 25]. Решение о возможности повторного введения препарата сформировалось на основании хорошей переносимости процедуры при однократном введении и появлении ультразвуковых признаков рецидива ангиоспазма в короткие сроки после первого введения верапамила. Помимо Т.К. УЗДГ, при решении вопроса о повторной процедуре опирались также на клинические данные — клиническое ухудшение обосновывало продолжение ИВВ. Полученные результаты позволили нам считать оправданными ежедневные процедуры ИВВ, в отличие от рекомендаций P. Jun и соавт., предлагающих проводить лечение 1 раз в 3 дня. Риски и технические сложности при проведении процедуры ИВВ несколько раз в день, а также при пролонгированном введении препарата через фиксированный катетер, по нашему мнению, превышают возможную пользу от подобных схем лечения.

Описываемая серия включала достаточно тяжелых больных: III—V стадия по шкале Hunt—Hess у 77,2% больных, САК III—IV степени по шкале Fisher — у 90,6%. В связи с этим мы считаем, что полученные результаты (удовлетворительный исход в 28,6% случаев при выписке и в 74,3% случаев в отдаленном периоде) свидетельствуют об эффективности методики ИВВ, однако это положение требует подтверждения путем проведения проспективных исследований. По нашим данным, на исход лечения значительно влияет наличие ишемических очагов, сформировавшихся до начала введения верапамила. Это объясняется как необратимостью изменений мозга в участках ишемии, так и ограниченной «терапевтической силой» методики болюсного ИВВ в случае развернутого спазма, что проявляется формированием новых очагов. Этим же объясняются и худшие результаты лечения у больных, которым ИВВ начали на фоне ухудшения клинического состояния. Изменение диаметра магистральных сосудов к моменту повторного введения верапамила — условный показатель эффективности лечения, так как неблагоприятный исход может быть связан со спазмом периферических сосудов. Это заставляет задуматься о целесообразности суперселективной катетеризации ветвей магистральных артерий для введения верапамила непосредственно в спазмированные артерии. Отметим, что наличие вторичных ишемических очагов не служит противопоказанием к проведению ИВВ. Мы полагаем, что процедура может остановить прогрессирование заболевания, благоприятно повлиять на зону пенумбры.

В приведенной серии, как и в опубликованной литературе, показано минимальное и контролируемое влияние процедуры ИВВ на системную гемодинамику. Случаи неконтролируемого повышения ВЧД описаны в нескольких работах и имели место в нашей серии [6, 7]. В связи с этим при тяжелых кровоизлияниях мы рекомендуем проведение ИВВ, если регистрируется ВЧД. Риск неконтролируемой ВЧГ при ИВВ ниже у больных с наружным вентрикулярным дренированием либо в условиях выполненной декомпрессивной краниоэктомии.

Результаты ретроспективного анализа ИВВ у 35 больных с аневризматическим САК позволяют сделать следующие выводы.

Методика ИВВ проста в выполнении и сопряжена с низким риском значимых осложнений. ИВВ необходимо проводить под контролем системной гемодинамики и ВЧД. Эффект расширения сосуда при разовой дозе введения от 15 мг очевиден. Однократное введение 50 мг не приводит к значимым изменениям системной гемодинамики.

Показанием для проведения ИВВ служат признаки умеренного нарастающего или выраженного ангиоспазма по ТК УЗДГ, признаки ангиоспазма по данным ангиографии. Основная группа риска по развитию ангиоспазма – больные с массивным САК (III—IV степень по Fisher) и больные c III—V стадией по Hunt—Hess.

Первое ИВВ в группе риска целесообразно выполнять на 3—4-е сутки после САК, с целью профилактики ангиоспазма. Препарат следует вводить во все сосудистые бассейны. Второе введение в случае клинического ухудшения или при инструментальных признаках нарастающего спазма следует проводить на следующий день после первого, а в случае стабильной клинической ситуации и при отсутствии ускорения кровотока, по данным ТК УЗДГ, через день. Допустимо проведение процедур ИВВ ежедневно, вплоть до 7—9-х суток после кровоизлияния.

Наличие сформировавшихся очагов ишемии не является противопоказанием для ИВВ, за исключением случаев распространенных очагов с отеком и дислокацией мозга.

Исходы заболевания свидетельствуют о клинической эффективности ИВВ.

Необходимо дальнейшее уточнение методики проведения ИВВ и оценки клинических результатов в условиях проспективного исследования. В связи с очевидной невозможностью проведения рандомизированного исследования необходимо сопоставление крупных нормализованных серий больных, которым проводилось или не проводилось данное лечение.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: Ankonovalov@nsi.ru

Лечение церебрального ангиоспазма после субарахноидальных кровоизлияний вследствие разрыва аневризм до настоящего времени остается большой проблемой, так как ангиоспазм является одной из главных причин вторичной ишемии мозга. Предлагаемые методы профилактики и лечения ангиоспазма пока не признаются медицинской общественностью как высокоэффективные и достаточные. На сегодняшний день эндоваскулярные методы — ангиопластика и интраартериальное введение блокатаров кальциевых каналов, которые являются основными современными методами лечения ангиоспазма, в России почти не применяются.

Авторы представляют свой опыт лечения ангиоспазма церебральных сосудов в ретроспективной серии из 35 больных с субарахноидальными кровоизлияниями вследствие разрыва аневризм, пролеченных за период 2012—2017 гг. в НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко методом интраартериального введения верапамила. Верапамил представляет собой антиаритмический препарат IV класса и относится к блокаторам кальциевых каналов L-типа. Он используется в кардиологии для лечения спазма коронарных артерий, а после 2000 г. появились зарубежные публикации о применении верапамила при церебральном ангиоспазме. Авторы отмечают очевидную эффективность интраартериального введения верапамила в лечении ангиоспазма. Дозировка препарата подбиралась эмпирически. Препарат вводили в ручном режиме, ориентируясь на данные мониторинга гемодинамики во время манипуляций и ангиографическое состояние спазмированного сосуда. Полностью согласен с авторами статьи относительно необходимости дальнейшего изучения и разработки протокола интраартериального введения верапамила на крупных нормализованных сериях больных.

В.А. Лазарев (Москва)