ГР — гормон роста

ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста (соматомедин)

МРТ — магнитно-резонансная томография

ОГТТ — оральный глюкозотолерантный тест

Акромегалия — нейроэндокринное заболевание, обусловленное автономной гиперпродукцией гормона роста (ГР), субстратом которой в подавляющем большинстве случаев является аденома гипофиза [1]. Хронический избыток ГР приводит к снижению качества жизни, увеличению общей смертности в 2—3 раза и уменьшению продолжительности жизни в среднем на 10 лет, в первую очередь за счет развития сердечно-сосудистых, респираторных и онкологических осложнений [2]. Достижение клинической и биохимической ремиссии акромегалии позволяет снизить смертность до показателей, близких к общепопуляционным [3]. Первым этапом лечения пациентов с акромегалией в подавляющем большинстве случаев является хирургическое удаление соматотропиномы транссфеноидальным доступом [4—6].

В течение последних десятилетий критерии эффективности хирургического лечения акромегалии значительно изменились. В 80-х годах целью лечения акромегалии считалось достижение минимальных системных клинических проявлений избыточной продукции ГР и снижение его уровня до значений менее 10,0 нг/мл [7]. Позже были приведены данные о целесообразности достижения более низких значений уровня ГР у пациентов с акромегалией [8, 9], и в 2000 г. A. Giustina и соавт. сформулировали определение ремиссии акромегалии [10]. Предложенные ими критерии были названы Cortina criteria по названию места, где проходило международное собрание экспертов, специализирующихся на лечении патологии гипофиза. Ремиссией акромегалии после хирургического вмешательства считали сочетание следующих параметров: отсутствие клинических признаков активности заболевания, базальный уровень ГР менее 2,5 нг/мл, уровень ГР надир в оральном глюкозотолерантном тесте (ОГТТ) менее 1,0 нг/мл и нормальные значения инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1). Дальнейшие исследования продемонстрировали необходимость достижения у пациентов с акромегалией после операции еще более низкого уровня ГР [3, 11, 12]. Это привело к пересмотру критериев ремиссии экспертами Acromegaly Consensus Group в 2005 и 2010 гг. [13, 14]. В настоящее время, согласно рекомендациям, опубликованным в 2010 г., эффективность хирургического лечения акромегалии определяют как соответствие уровня ИФР-1 референсному диапазону для данного пола и возраста наряду с базальным уровнем ГР менее 1,0 нг/мл и подавлением уровня ГР в ОГТТ с 75 г глюкозы до уровня менее 0,4 нг/мл [14].

По данным разных авторов [6, 15—29], частота ремиссии после хирургического лечения акромегалии у пациентов с микроаденомами гипофиза составляет 80—90%, а у пациентов с макроаденомами 40—60%. Однако в ряде исследований, которые явились основой для данной статистики, были использованы разные критерии ремиссии заболевания, не всегда соответствовавшие современным клиническим рекомендациям [17—23]. В настоящее время опубликовано небольшое количество исследований [6, 24—27, 29], посвященных оценке эффективности хирургического лечения акромегалии, в которых авторы использовали критерии ремиссии заболевания 2010 г. По данным части этих работ, показатели эффективности хирургического лечения были сопоставимы с общепринятыми показателями [24—26], тогда как в других исследованиях они оказались ниже [6, 27]. Вероятно, показатели частоты ремиссии после хирургического лечения акромегалии зависят от выбранных критериев.

Цель настоящего исследования — оценить результаты транссфеноидальной аденомэктомии у пациентов с акромегалией в зависимости от использования различных критериев ремиссии заболевания.

Исследование носило когортный ретроспективный наблюдательный характер.

В исследование вошли 70 пациентов с впервые выявленной акромегалией в возрасте от 29 до 73 лет из числа госпитализированных в эндокринологические отделения ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России в период с 2014 по 2016 г. Критериями исключения из исследования были: возраст менее 18 лет и более 75 лет, предшествующие операции на хиазмально-селлярной области, текущее лечение аналогами соматостатина или агонистами дофамина, лучевая терапия в анамнезе.

Диагноз акромегалии устанавливали на основании жалоб, клинических проявлений заболевания, а также уровня ИФР-1 выше референсного диапазона для данного пола и возраста и сывороточной концентрации ГР (надир) в ОГТТ ≥1,0 нг/мл. Наличие образования гипофиза подтверждали с помощью МРТ хиазмально-селлярной области с контрастированием.

Уровень ИФР-1 в сыворотке крови определяли количественным иммуноферментным методом (OCTEIA IGF-1, «IDS Ltd.», Boldon, Великобритания); вариация воспроизводимости внутри серии 4,6—7,2%, между сериями — 4,3—6,5%. Единица измерения — нг/мл, референсный диапазон: 18—20 лет: 141—483; 21 год—25 лет: 116—358; 26—30 лет: 117—329; 31 год—35 лет: 115—307; 36—40 лет: 109—284; 41 год—45 лет: 101—267; 46—50 лет: 94—252; 51 год—55 лет: 87—238; 56—60 лет: 81—225; 61 год—65 лет: 75—212; 66—70 лет: 69—200; 71 год—75 лет: 64—188; 76—80 лет: 59—177; 81 год—85 лет: 55—166.

Для определения концентрация ГР в сыворотке крови использовали электрохемилюминесцентный метод («Roche Diagnostics», Mannheim, Германия). Единица измерения — нг/мл, референсный диапазон для мужчин 0,03—2,47, для женщин 0,13—9,88 нг/мл.

Нагрузочный тест с глюкозой выполняли по стандартному протоколу: натощак осуществляли забор крови для определения уровня ГР, после чего пациент принимал водный раствор 75 г глюкозы. Повторные заборы крови для определения уровня ГР выполняли через 30, 60, 90 и 120 мин после приема глюкозы внутрь.

МРТ хиазмально-селлярной области выполняли на томографе Magnetom Trio A Tim 3,0 Тесла («Siemens», Германия). Для контрастирования использовали гадобутрол (Гадовист, «Bayer Pharma AG», Германия) по 7,5 мл. Микроаденомой считали образование гипофиза с максимальным диаметром <10 мм, макроаденомой — с максимальным диаметром ≥10 мм.

После подтверждения диагноза всем включенным в исследование пациентам, была выполнена трансназальная транссфеноидальная эндоскопическая аденомэктомия. Все операции были выполнены одним и тем же нейрохирургом в нейрохирургическом отделении ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова».

Результаты хирургического лечения оценили через 6 мес после оперативного вмешательства. Всем пациентам определили уровень ИФР-1 и провели ОГТТ с определением Г.Р. Полученные данные проанализировали, используя различные критерии ремиссии акромегалии (табл. 1).

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Все пациенты давали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием пакета программ Statistica 10.0. Данные представлены как среднее значение, среднеквадратичное отклонение (минимальное и максимальное значение).

Характеристика включенных в исследование 70 пациентов с верифицированным диагнозом акромегалии представлена в табл. 2.

Средний возраст пациентов составил 52,2±11,5 года (от 29 до 73 лет), продолжительность заболевания 6,0±3,0 года (от 2 до 15 лет).

Уровень ИФР-1 до операции составил 739,8±418,5 (233,4—1700,7) нг/мл, таким образом, он превышал верхнюю границу диапазона нормальных значений в среднем в 3,3±1,4 (1,1—7,3) раза. Базальный уровень ГР до операции варьировал от 1,2 до 192,0 и в среднем равнялся 34,2±41,7 нг/мл.

По данным выполненной до операции МРТ хиазмально-селлярной области у всех включенных в исследование пациентов была обнаружена аденома гипофиза размером от 4,3 до 46,0 (16,7±8,6) мм. Причем у 18 (26%) из 70 пациентов образование хиазмально-селлярной области было представлено микроаденомой гипофиза, тогда как 52 (74%) пациента имели макроаденому гипофиза. У 33 (47%) пациентов рост образования имел экстраселлярный характер: у 1 (5%) из 18 пациентов с микроаденомой и у 32 (62%) из 52 пациентов с макроаденомой гипофиза.

Через 6 мес после выполнения транссфеноидальной аденомэктомии критериям, А ремиссии акромегалии соответствовали 47 (67%) пациентов, критериям В — 28 (40%) пациентов. При использовании критериев С ремиссии акромегалии (критерии 2010 г.) хирургическое лечение оказалось эффективным у 18 (26%) из 70 пациентов (рис. 1).

Были отдельно проанализированы группы пациентов с микро- и макроаденомами гипофиза. При использовании критериев А, В и С из 18 пациентов с микроаденомами гипофиза хирургическое лечение акромегалии оказалось эффективно у 16 (88%), 9 (50%) и 9 (50%) больных соответственно. Также из 52 пациентов с макроаденомами гипофиза биохимические показатели соответствовали критериям А, В и С ремиссии акромегалии у 38 (73%), 19 (37%) и 9 (17%) больных соответственно (рис. 2).

Мы проанализировали результаты хирургического лечения больных акромегалией, оперированных в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России. Первоначально нами были использованы критерии ремиссии заболевания, предложенные в 2010 г. [14]. В общей группе наших пациентов частота ремиссии через 6 мес после операции оказалась равной 26%, у пациентов с микроаденомами — 50%, с макроаденомами — 17%. Это существенно отличалось от данных литературы [15, 16]. Общепринятая, согласно большинству литературных источников [6, 17—23, 28], частота ремиссии акромегалии после транссфеноидальной аденомэктомии составляет 80% для микроаденом и около 50% для макроаденом [7, 15, 16]. При анализе исследований [17—23], на результатах которых базируется данная статистика, оказалось, что в большинстве из них в качестве критериев ремиссии акромегалии после операции использовали более высокое пороговое значение уровня ГР в ОГТТ по сравнению с критериями 2010 г. Так, в крупном исследовании [18] частота ремиссии оказалась равной 57% в общей группе: у 91% пациентов с микроаденомами гипофиза и у 48% с макроаденомами, ремиссией заболевания авторы считали нормализацию уровня ИФР-1 или подавление уровня ГР в ходе выполнения ОГТТ с 75 г глюкозы до уровня менее 2,0 нг/мл. По данным C. Beauregard и соавт. [20], опубликованным в 2003 г., частота ремиссии акромегалии после хирургического лечения составила 52% (при микроаденоме 82%; при макроаденоме 47%), в качестве критериев ремиссии заболевания исследователи принимали сочетание нормализации уровня ИФР-1 и подавления уровня ГР в ОГТТ с 75 г глюкозы до уровня менее 1,0 нг/мл.

Учитывая эти данные, мы решили оценить результаты хирургического лечения наших пациентов с применением различных критериев ремиссии. Были выбраны критерии, рекомендованные эндокринным сообществом в 2000 г. [10] (критерии В), а также критерии, которые были использованы рядом авторов при изучении эффективности хирургического лечения акромегалии [17, 18, 21].

При применении критериев В частота ремиссии в общей группе оказалась равной 40%, при этом у пациентов с микроаденомами она составила 50%, с макроаденомами — 37%. Эти показатели оказались более сопоставимыми с результатами, полученными другими исследователями. По данным P. Nomikos и соавт. [28], опубликованным в 2005 г., среди 506 первичных пациентов с акромегалией транссфеноидальная аденомэктомия привела к ремиссии в 57,3% случаев. Авторы оценили частоту ремиссии в зависимости от размера аденомы и характера роста макроаденомы. У больных с микроаденомами и макроаденомами с интраселлярным ростом она оказалась сопоставима и составила 75,3 и 74,2% соответственно, тогда как у пациентов с экстраселлярным ростом этот показатель оказался гораздо ниже и зависел от направления роста. Так, для супраселлярной аденомы без компрессии хиазмы частота ремиссии оказалась равной 44,5%, с компрессией хиазмы — 33,3%, а для аденом с параселлярным ростом и прорастанием в пещеристый синус — 41,5% [28]. В нашем исследовании 47% пациентов имели экстраселлярный рост аденомы гипофиза. Из-за небольшого количества пациентов в нашей группе мы не оценивали частоту ремиссии для каждого варианта экстраселлярного роста макроаденом.

Что касается критериев А, то, по данным J. Shimon и соавт. [21], которые использовали эти критерии для оценки ремиссии, среди 98 пациентов с акромегалей хирургическое вмешательство оказалось эффективным у 74% (при микроаденомах — 84%, при макроаденомах — 64%). Результаты нашего исследования оказались сходными и составили 67% пациентов с ремиссией в общей группе. Среди пациентов с микроаденомами ремиссия акромегалии была достигнута в 88% случаев, а с макроаденомами — в 60%. Таким образом, при применении критериев ремиссии акромегалии, рекомендованных до 2010 г., показатели частоты ремиссии среди наших пациентов оказались более сопоставимыми с данными других исследователей, которые использовали такие же критерии.

В течение последних лет был опубликован ряд работ, посвященных эффективности транссфеноидальной аденомэктомии у пациентов с акромегалией, основанных на критериях ремиссии заболевания, предложенных в 2010 г. [6, 24—27]. В 2016 г. D. Starnoni и соавт. [29] опубликовали данные метаанализа по эффективности хирургического лечения акромегалии на основании критериев ремиссии, принятых в 2010 г. В исследование было включено 13 публикаций, объединяющих данные 1105 пациентов. Согласно полученным в результате метаанализа данным, частота ремиссии составила 54,8% в общей популяции пациентов: 77,9% при микроаденомах, 52,7% при макроаденомах. При этом в случаях инвазивных макроаденом гипофиза частота ремиссии была равна 29%, а в случае неинвазивных макроаденом — 68,8% [29]. Однако результаты отдельных исследований, включенных в этот метаанализ, имели дискордантный характер. В части работ при использовании критериев 2010 г. частота ремиссии оказалась более низкой по сравнению с ожидаемой статистикой [24—26]. Так, в исследовании F. Albarel и соавт. [24], включавшем 155 пациентов, оперативное лечение оказалось эффективным у 37,4% в общей группе пациентов: у 65% пациентов с микроаденомами гипофиза и у 31,6% пациентов с макроаденомами. В исследовании С. Hofstetter и соавт. [25], опубликованном в 2010 г., общая частота ремиссии акромегалии после оперативного вмешательства составила 37,5% согласно критериям ремиссии 2010 г. В исследовании S. Sarkar и соавт. [26], включавшем 113 пациентов с акромегалией (у 52% пациентов были инвазивные аденомы гипофиза), эффективность оперативного вмешательства в общей группе составила 31,9% (при микроаденомах — 56%, при макроаденомах — 27,8%). В то же время в ряде исследований [6, 27, 30] были продемонстрированы высокие показатели ремиссии. Так, J. Jane и соавт. [6] проанализировали результаты хирургического лечения 60 пациентов с акромегалией: частота ремиссии заболевания в общей группе составила 70% (при микроаденомах — 100%, при макроаденомах — 61%). По данным D. Hazer и соавт. [27], из 169 пациентов хирургическое лечение акромегалии оказалось эффективным у 64,5% (при микроаденомах — 62,8%, при макроаденомах — 62,6%). Таким образом, согласно данным литературы, показатели частоты ремиссии акромегалии в соответствии с критериями 2010 г. варьируют между исследованиями в достаточно широком диапазоне. Это может быть обусловлено тем, что в различных исследованиях изучаемые группы отличались по составу и особенностям роста аденом гипофиза (соотношение микро- и макроаденом, характер роста макроаденом, количество аденом с инвазивным ростом), особенностям хирургической техники, периодом наблюдения. В исследовании J. Jane и соавт. [6] инвазивный характер роста аденомы гипофиза имел место лишь у 25% пациентов, тогда как в исследовании F. Albarel и соавт. [24] доля пациентов с инвазивными аденомами гипофиза составила 55,7%. Этим можно объяснить разницу в показателях ремиссии акромегалии в данных исследованиях: 70 и 37,4% соответственно [6, 24]. Особенности хирургической техники также могут оказывать влияние на результаты лечения. Так, H. Nishioka и соавт. [30] в 2014 г. предложили использовать более агрессивное транссфеноидальное удаление аденом гипофиза с инвазией пещеристых синусов, включающее резекцию медиальной стенки пещеристого синуса. Такой подход был ассоциирован с большей частотой ремиссии при макроаденомах (82,7%) и инвазивных аденомах (57,7%). Однако эта техника сопряжена с увеличением риска кровотечения, повреждения внутричерепных нервов и требует высокой квалификации нейрохирурга.

Согласно данным нашего исследования, результаты транссфеноидальной аденомэктомии при лечении больных акромегалией зависят от выбранных критериев оценки ремиссии. Эту особенность следует учитывать при анализе результатов хирургического лечения акромегалии. Вероятно, с введением критериев 2010 г. традиционные показатели ремиссии требуют пересмотра. Также на показатели эффективности может влиять характер выборки пациентов: соотношение больных с микроаденомами и макроаденомами, особенности роста макроаденом. К ограничениям нашей работы можно отнести небольшое количество пациентов в группе, небольшой срок отдаленного наблюдения (6 мес), отсутствие анализа, учитывающего характер роста макроаденом. Все это требует дальнейшего наблюдения и изучения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — У.А., Е.Н.

Сбор и обработка материала — А.И., А.В., Н.В.

Статистическая обработка — А.И.

Написание текста — А.И., У.А.

Редактирование — А.И., У.А., В.Ю., Е.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: tsibern1@gmail.com

Акромегалия — нейроэндокринное заболевание, которое сопровождается прогрессирующей инвалидизацией пациентов и сокращением продолжительности их жизни. В настоящее время методом выбора является транссфеноидальное удаление аденомы гипофиза, которое должны проводить нейрохирурги с большим опытом гипофизарной хирургии в крупных медицинских центрах, специализирующихся на проведении такого рода операций.

Критерии диагностики и в особенности критерии ремиссии акромегалии, в том числе после проведения аденомэктомии, в течение последних десятилетий значительно изменились с введением более «строгих критериев» радикальности хирургического лечения.

В различных исследованиях показано, что частота смертности при акромегалии возвращается к показателю в общей популяции при достижении полного контроля показателей СТГ и ИРФ-1. Таким образом, обеспечение стабильного гормонального контроля после нейрохирургического лечения позволит гарантировать оптимальное качество жизни больных.

В статье проводится анализ результатов хирургического лечения пациентов с акромегалией, оперированных одним хирургом в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, согласно критериям, представленным в клинических рекомендациях, опубликованных международными экспертными сообществами по диагностике и лечению акромегалии в 2000 и 2010 гг.

Показано, что частота ремиссии акромегалии после операции, согласно критериям 2010 г., достигла 50% у пациентов с микроаденомой и 17% — с макроаденомой гипофиза, согласно критериям 2000 г., эта частота оказалась аналогичной (50%) у пациентов с микроаденомой и существенно выше (37%) у пациентов с макроаденомой гипофиза.

Оценка результатов лечения зависит от выбранных критериев оценки ремиссии. Проведен сравнительный анализ частоты ремиссии акромегалии в различных зарубежных исследованиях на основании современных критериев. При отсутствии послеоперационной ремиссии акромегалии, установленной на основании современных критериев, должны рассматриваться медикаментозные и/или лучевые методы лечения.

Результаты хирургического лечения пациентов в различных нейрохирургических клиниках должны оцениваться по современным единым критериям. Эта информация необходима, в частности, для экспертизы качества хирургического лечения и гарантии предоставления медицинской помощи высокого уровня.

П.Л. Калинин, Л.И. Астафьева, Д.В. Фомичев (Москва)