Список сокращений

ПК — постлучевая киста

АВМ — артериовенозные мальформации

ПЭТ-КТ — позитронно-эмиссионная (ПЭТ) и компьютерная (КТ) томография

СКТ-перфузия — перфузионная спиральная компьютерная томография

МРТ — магнитно-резонансная томография

Раскрытие механизмов лучевого повреждения нервной системы, изучение методов радиопротекции, профилактика и лечение осложнений лучевой терапии — ключевые вопросы радиобиологии. Постлучевые кисты (ПК) являются сравнительно редким осложнением, возникающим спустя много лет после облучения пациентов с интракраниальной патологией, а также с новообразованиями в области головы и шеи. При этом увеличение продолжительности жизни в связи с улучшением методов лечения приводит к росту количества пациентов с этой проблемой. При постлучевых одиночных или множественных кистах, прогрессирующих в объеме и вызывающих очаговую или общемозговую симптоматику, как правило, требуется хирургическое вмешательство.

Лучевая терапия является важным методом лечения различной интракраниальной патологии, а также новообразований головы и шеи, и используется как в сочетании с другими методами, так и самостоятельно. Но как любой другой метод, она не лишена осложнений. Первое наблюдение радионекроза представлено A. Fisher в 1930 г. [1]. В 1937 г. O’Connell и Brunshwig впервые описали развитие интракраниальных осложнений после облучения глиальной опухоли головного мозга [2]. На сегодняшний день многообразие постлучевых изменений головного мозга можно разделить в зависимости от времени, прошедшего после проведения лучевой терапии до их возникновения, на острые, развивающиеся непосредственно во время лечения, подострые (в первые шесть месяцев) и отсроченные [3]. Совершенствование методов лечения и диагностики, увеличение продолжительности жизни пациентов позволили наблюдать постлучевые изменения головного мозга, возникающие через много лет после облучения. Одним из таких отсроченных осложнений являются ПК. В литературе эта патология в основном представлена в виде отдельных наблюдений или небольших серий (от 3 до 28 пациентов). Интересно, что наибольшее количество публикаций посвящено кистам, формирующимся после лучевого лечения артериовенозных мальформаций (АВМ) головного мозга [4—13] и назофарингеального рака [1, 3, 14—17]. Имеются работы, описывающие развитие кист после облучения опухолей гипофиза [2], менингиом [18—22], неврином черепных нервов [23, 24], глиом [25] и метастатических опухолей [26] головного мозга. Таким образом, ПК головного мозга могут развиваться при лучевом лечении как первичной, так и вторичной интракраниальной или экстракраниальной патологии в области головы и шеи.

Статистические данные, представленные в разных публикациях, в значительной степени отличаются друг от друга. Это можно объяснить несколькими существенными причинами. Во-первых, частота этой патологии зависит от длительности наблюдения за пациентами и систематичности проведения нейровизуализационных исследований. Во-вторых, группы больных даже с одинаковой первичной нозологией гетерогенны в отношении вида и параметров проводимого лучевого лечения. Наконец, по мнению некоторых исследователей, нет четких диагностических критериев определения ПК. Например, некоторые выделяют в отдельную группу постлучевую кавитацию (мелкие бессимптомные кисты) [6]. Кроме того, кисты могут образовываться после предшествующего кровоизлияния или оперативного вмешательства и не иметь связи с лучевым лечением. Все это в значительной степени затрудняет сбор и анализ данных.

Частота формирования постлучевых внутримозговых кист варьирует, по данным литературы, от 0,4% [7] до 28% [9]. Согласно последнему метаанализу, у пациентов, облученных по поводу АВМ головного мозга, кисты развиваются в 3% случаев [27]. Это соответствует данным (2,9%), полученным С.А. Маряшевым в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко [28]. ПК выявлены у 3,46% пациентов, получивших лучевое лечение по поводу назофарингеальной карциномы [14] и у 3,9% пациентов с вестибулярными шванномами [24]. Несколько чаще кисты обнаруживались после облучения доброкачественных глиом — в 9,8% [25] и интракраниальных метастазов — в 10% [26]. Напротив, такое осложнение встречается только у 1—1,7% больных с менингиомами [18, 19] и у 0,9% пациентов с новообразованиями гипофиза [2].

Сроки формирования ПК также варьируют в широком диапазоне — от 2 мес [20] до 27 лет [17]. Латентный период различается в зависимости от нозологии. У пациентов, облученных по поводу менингиом, он наиболее короткий, в среднем 1,5 г. [18—22], у больных с АВМ головного мозга — в среднем 6,5 лет [27], а после лучевой терапии назофарингеальных карцином — наиболее продолжительный — в среднем 9,2 г. [14].

Как правило, кисты являются солитарными образованиями. Описание случаев с множественными кистами встречается крайне редко [3, 14].

Определить точное соотношение между симптоматичными и бессимптомными ПК сложно. В отдельных сериях клинические проявления отмечены у 100% пациентов [14], в других — только у 18% [28].

Кисты, проявляющиеся клинически, являются показанием к проведению оперативного лечения. В литературе есть лишь единичные описания консервативной терапии или самостоятельного регресса постлучевых кист [8, 10]. Отказ от хирургического лечения в одном из наблюдений привел к смерти пациента в связи с увеличением кисты в размерах [26]. Для лечения этой патологии предложен широкий диапазон операций (однократная чрезкожная пункция, имплантация резервуара Оммайя, кистоперитонеальное шунтирование, фенестрация или иссечение стенок кисты). Выбор метода хирургического лечения зависит от предпочтения хирурга, поэтому четких рекомендаций нет. Однако многие авторы советуют постепенно наращивать агрессивность лечения и прибегать к иссечению кисты только в случае ее рецидивирования [5]. Неэффективность шунтирующих операций некоторые хирурги связывают с высоким содержанием белка в кистозной жидкости [11, 18].

Дифференциальная диагностика опухолевого процесса и постлучевых изменений чрезвычайно сложна, так как оба состояния сопровождаются нарушением гематотканевого барьера и демонстрируют патологическое контрастирование на постконтрастных МРТ Т1 ВИ [29, 30]. Так, J. Lee описал пациентку с ПК, которой спустя 27 лет после облучения базально-клеточной эпителиомы проведена операция по поводу предположительного диагноза «злокачественная глиома» [1].

В этой связи при динамическом наблюдении необходимо дополнять обследование специальными методиками, позволяющими оценить метаболическую активность тканей. Это позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и компьютерная ПЭТ (ПЭТ-КТ) или перфузионные исследования (перфузионная спиральная КТ (СКТ-перфузия), перфузионные магнитно-резонансные исследования с введением контрастного вещества (КВ) и без КВ (DSC-перфузия, DCE-перфузия и ASL-перфузия). Большой интерес представляет бесконтрастная ASL-перфузия, при проведении которой не требуется введение контрастного вещества и используются протоны артериальной крови в качестве эндогенного трейсера. Последние исследования продемонстрировали высокую эффективность данной методики в дифференциальной диагностике продолженного роста опухолей головного мозга и постлучевых изменений [31, 32].

ПК формируются как после лучевой терапии [2—4, 15—17], так и после радиохирургических вмешательств [4—13]. Считается, что предрасполагающими факторами развития кист после облучения являются суммарная доза более 50—55 Гр при стандартном фракционировании, разовая доза более 2 Гр, большой объем облучаемой ткани мозга и прием цитостатических препаратов [2, 4, 5]. Пациенты, подвергшиеся повторному облучению, имеют больший риск развития ПК (10% по сравнению с 1,3% [11]).

Патогенез ПК до конца не изучен. Наиболее популярной является теория, основанная на нарушении гематоэнцефалического барьера вследствие повреждения эндотелиальных клеток микроциркуляторного русла с выходом в экстраваскулярное пространство клеток крови, запускающих и поддерживающих аутоиммунный воспалительный процесс [14, 33, 34]. При гистологическом исследовании стенок кисты выявлены признаки экстенсивного некроза, реактивного глиоза, нейрональной дегенерации, телеангиэктазий, гиалинизации сосудистых стенок с отложением кальция [14]. В этом же исследовании в реактивных астроцитах обнаружены экспрессия фактора некроза опухоли (TNF-α) и индуцированного гипоксией фактора 2α (HIF-2 α), в то время как экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и цитокератина не наблюдалась.

Современный взгляд на многогранность и сложность патологических процессов, происходящих в веществе головного мозга после облучения, подробно изложен в статье А.К. Пискунова [35]. Интересным аспектом работы является рассмотрение возможности предсказания развития постлучевых осложнений и степени их выраженности по определению в периферической крови медиаторов воспаления, маркеров активации и повреждения клеток, маркеров ядерных процессов и эндокринных медиаторов.

Как показывают динамические МРТ исследования [30], морфогенез постлучевых кист охватывает длительный период в несколько лет и начинается с появления в белом веществе мелкого очага радионекроза неправильной формы с неравномерным контрастированием. В последующем очаг радионекроза трансформируется в кисту или кистозный конгломерат с неравномерным и непостоянным контрастированием стенок. Дальнейшее увеличение размеров этих кист или кисты может сопровождаться кровоизлияниями, вызывать масс-эффект и соответствующую неврологическую симптоматику. Описаны кисты, достигающие гигантских размеров, например, кисты объемом 70 мл [11].

Клиническое наблюдение

В 2015 г. в ФГАУ НМИЦнейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко Минздрава России госпитализирован пациент 27 лет с жалобами на сильные головные боли, сопровождающиеся тошнотой, нарушением походки и общей слабостью. Из анамнеза известно, что в 2010 г. на фоне родимого пятна на коже теменно-височной области возникло узловое образование на ножке, размером 3,5×2×1 см, ярко-красного цвета, с сукровичным и кровянистым отделяемым. Регионарные шейные лимфоузлы не определялись. Установлен диагноз: меланома кожи теменно-височной области, стадия IIc Т4вN0M0. Проведено комбинированное лечение: с 05.05.10 на линейном ускорителе SL-20 курс предоперационного облучения опухоли пучком электронов с энергией 12 МэВ, 5 фракций по 10 Гр (нормировка по 90% изодозе). Размер поля облучения 6×6 см, расстояние источник—поверхность — 96 см. Для формирования оптимального дозового распределения использовался тканеэквивалентный болюс толщиной 2 см.

13.05.10 выполнено удаление изъязвленной пигментной эпителиоидноклеточной меланомы кожи правой теменно-височной области вместе с клетчаткой околоушной области и бокового отдела шеи.

Морфологическое исследование: изъязвленная пигментная эпителиоклеточная меланома с инвазией по индексу Кларка IV, по Бреслоу 9,7 мм. Края резекции без признаков опухолевого роста. Признаков опухолевого роста в лимфоузлах не обнаружено.

С 06.05.10 начаты курсы монохимиотерапии препаратом дакарбазин 2000 мг внутривенно каждые 3 нед. В послеоперационном периоде выполнен адъювантный курс гамма-терапии на шейные, над- и подключичные лимфатические узлы справа (в РОД 3 Гр до СОД 30 Гр).

В конце 2011 г. (через год после облучения) отмечено развитие генерализованного судорожного приступа. При МРТ головного мозга выявлена зона накопления КС в веществе височной и лобной долей справа, с перифокальным отеком, без смещения срединных структур (рис. 1, а—г). С целью дифференциальной диагностики между метастазом меланомы и радионекрозом выполнена СКТ-перфузия, которая показала, что зона контрастирования соответствует постлучевой трансформации мозгового вещества (рис. 1, д—ж). Состояние оставалось удовлетворительным до 2015 г. (5 лет после облучения), однако в мае при проведении плановой МРТ головного мозга выявлена киста в зоне лучевого воздействия в правой височной доле. К сентябрю 2015 г. отмечено увеличение кисты в объеме, смещение срединных структур влево до 20 мм, что сопровождалось развитием вышеуказанных жалоб (рис. 2, а, б). При госпитализации в неврологическом статусе отмечены общемозговая симптоматика, левосторонний гемипарез до 3—4 баллов, нарушение походки. При нейроофтальмологическом осмотре выявлена полная левосторонняя гомонимная гемианопсия без признаков повышения внутричерепного давления по данным осмотра глазного дна. Местно в лобно-височной области отмечались рубцово-атрофические изменения мягких покровов головы без признаков рецидива опухоли (рис. 3).

07.09.15 проведена установка резервуара Оммайя в полость кисты правой височной доли. В послеоперационном периоде проводились пункции резервуара Оммайя с выведением 30—35 мл серозно-геморрагического содержимого кисты (всего 4 сеанса). К моменту выписки на 4 сутки после операции отмечена положительная динамика в виде регресса общемозговой симптоматики, улучшения походки и нарастания силы в левых конечностях. При контрольном осмотре офтальмолога отмечены умеренный регресс симптоматики повреждения зрительного пути в правом полушарии головного мозга, отсутствие признаков повышения уровня внутричерепного давления на глазном дне. По данным КТ головного мозга, при выписке — значительное уменьшение объема кисты (со 140 до 50 мл), значительное уменьшение латеральной дислокации, расправление гомолатерального бокового желудочка (рис. 2, г—д). В течение последующих двух лет состояние пациента оставалось стабильным. Однако при контрольной КТ головного мозга в январе 2017 г. (через 7 лет после облучения) выявлена кистозная трансформация очага лучевого некроза в правой лобной доле с формированием двух кист небольшого размера, без масс-эффекта. Стенки кисты в правой височной доле полностью спались (рис. 4). Пациент оставлен под динамическим наблюдением. В ноябре 2017 г. на фоне клинического благополучия (левосторонний гемипарез полностью регрессировал) и отсутствия нейроофтальмологической симптоматики при проведении КТ головного мозга выявлено значительное увеличение объема кист (свыше 140 мл) в правой лобной доле, с выраженным масс-эффектом и смещением срединных структур влево до 2 см (рис. 5). 13.11.17 проведена установка второго резервуара Оммайя в полость кист правой лобной доли. Особенностью данного хирургического вмешательства было использование интраоперационной магнитной навигационной системы Fiagon. Обе кисты, которые располагались в непосредственной близости, дренированы одним вентрикулярным катетером, что требовало точного выбора траектории. При установке резервуара получена вязкая кистозная жидкость с большим содержанием белка и высоким цитозом. Послеоперационный период протекал гладко. Проводились пункции резервуара Оммайя с выведением до 20 мл жидкости (всего 6 процедур). Однако на фоне многократного пунктирования резервуара Оммайя объем кистозных полостей существенно не изменился, отмечено лишь уменьшение перифокального отека и латеральной дислокации (с 20 мм до 7 мм), частичное расправление гомолатерального бокового желудочка (рис. 6). Возможность прямого хирургического вмешательства ограничена наличием постлучевых рубцово-атофических изменений мягких покровов в лобно-височной области. Пациент оставлен под наблюдением. В течение последующих 2 лет, несмотря на умеренное увеличение кист по данным МРТ головного мозга, состояние пациента остается стабильным (отсутствует какая-либо неврологическая симптоматика).

Обсуждение

В нашей статье впервые описано клиническое наблюдение развития рецидивирующей кистозной трансформации радионекроза вещества головного мозга у пациента с меланомой кожи головы после проведения радикального комплексного лечения, включавшего предоперационное облучение опухоли пучком электронов с энергией 12 МэВ.

На данном примере мы наблюдали не только появление множественных кист (3 кисты), но и разные периоды формирования кистозной трансформации радионекроза (спустя 5 и 7 лет после облучения). При этом локализация кист соответствовала зоне облучения и локализации постлучевых рубцово-атрофических изменений мягких покровов головы. Условия проведенного облучения в 2010 г. на линейном ускорителе SL-20 пучком электронов с энергией 12 МэВ максимально точно смоделированы нами в системе трехмерного дозиметрического планирования. Анализ полученного при этом дозового распределения позволил оценить дозы, подведенные как к опухоли, так и к нормальным тканям головного мозга, располагавшимся в поле облучения. Суммарная доза в опухоли составила 50—55,6 Гр, что позволило достичь локального контроля после хирургического удаления новообразования.

Наибольший интерес представляют данные о дозовых нагрузках на нормальные ткани головного мозга в зоне некроза, возникшего впоследствии. По нашим оценкам, максимальная доза на мозг составляла 50 Гр (на поверхности полушарий конвекситально). На глубине 1,5 см доза снижалась до 10—12 Гр. Таким образом, головной мозг в зоне отсутствия метаболической активности, по данным ПЭТ, получил в среднем дозу около 26 Гр.

Для оценки безопасности планируемого облучения используется значение дозы, которую получают нормальные ткани мозга. При облучении за 5 фракций приемлемой толерантной считается доза менее 23,5 Гр на 15 см³ мозга. У данного пациента нами обнаружено существенное превышение толерантной дозы, которая составила 29 Гр на 15 см³, а суммарную дозу 10 Гр и более получили около 50 см³ головного мозга.

Эти расчеты соответствуют литературным данным о риске развития кистозной трансформации постлучевого некроза вещества головного мозга.

Как и в большинстве описанных в литературе случаев, в нашем наблюдении первая киста, сформировавшаяся в правой височной доле, была клинически значимой. Интересно, что кисты в правой лобной доле, возникшие спустя 7 лет после облучения, были бессимптомными, несмотря на крупные размеры, что встречается не часто при таком патологическом процессе. Так, в серии из 7 больных, представленной E. Ishikawa и соавт. [26], только у одного пациента формирование кисты не сопровождалось клиническими проявлениями. Во многих публикациях отмечено, что, возникнув, ПК часто увеличиваются в размере. В нашем наблюдении также отмечено увеличение объемов кист более, чем в 4 раза в течение 6 мес с развитием грубой неврологической симптоматики, что потребовало установки резервуара Оммайя в полость кисты. Эффект операции наступил после 4 пункций резервуара. В большинстве публикаций авторы в случае успешного лечения отмечают меньшее количество пункций (максимально — 2) [26]. Вторая операция по установке резервуара Оммайя не привела к уменьшению размера кист даже после 6 пункций с выведением кистозной жидкости в объеме 20 мл. Кистоперитонеальное шунтирование не представлялось целесообразным ввиду отсутствия симптоматики и высокого риска развития ранней дисфункции шунтирующей системы из-за высокого содержания белка в кистозной жидкости. Возможно, при ухудшении состояния у данного пациента придется прибегнуть к хирургическому иссечению стенок кист. Этот метод хорошо себя зарекомендовал в исследовании, проведенном W. Fang на материале 16 пациентов [14].

Анализ опубликованных работ не позволяет ответить на вопрос о причинах длительной латентности и индивидуальной вариабельности формирования кист головного мозга после лучевого лечения опухолей как экстрацеребральной, так и интрацеребральной локализации. Тем не менее, данные литературы и приведенное наблюдение указывают на необходимость тщательного неврологического контроля пациентов после проведения лучевой терапии, а также на необходимость использования методов нейровизуализации для своевременной диагностики лучевых повреждений мозга. При обнаружении кистозного образования при МРТ или КТ необходимо исключить метастатическое поражение или рецидив заболевания с помощью дополнительных методов (ПЭТ-КТ, ASL-перфузии). Возможные методы предупреждения постлучевых изменений и купирования их дальнейшего развития с трансформацией в кистозные образования с угрожающими жизни осложнениями и масс-эффектом через много лет после лучевого лечения неясны и требуют изучения.

Вывод

Постлучевые кисты являются отсроченным осложнением лучевого лечения новообразований как интрацеребральной, так и экстрацеребральной локализации. Пациенты из группы риска должны находиться под динамическим наблюдением в течение длительного времени. При обнаружении кистозного образования при МРТ или СКТ необходимо исключить метастатическое поражение или рецидив заболевания с помощью дополнительных методов (ПЭТ или ПЭТ-КТ, маркирования артериальных спинов). Пациенты с постлучевыми кистами нуждаются в проведении хирургического лечения, объем которого варьирует от малоинвазивных вмешательств до открытых операций с иссечением стенок кисты при рецидивирующем характере процесса.

Участие авторов

Концепция и дизайн исследования — С.Г.

Сбор и обработка материала — А.К., Н.А., А.Б., Н.З.

Написание текста — А.К., С.Г., С.М., Е.В., Н.А., А.П.

Редактирование — С.Г., А. К., А.Г., Е.В., И.П., А.П.

Финансирование. Статья написана при поддержке гранта 18-315-00384 «Определение корреляционных связей между локальным опухолевым кровотоком и степенью интраоперационной флуоресценции у пациентов с глиомами головного мозга». Руководитель гранта к.м.н. С.А. Горяйнов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Статья посвящена вопросу позднего и относительно редко встречающегося осложнения лучевой терапии —постлучевым кистам в веществе головного мозга. Работа представляет собой довольно обстоятельный обзор литературы и описание клинического наблюдения пациента с мультикистозной трансформацией зоны постлучевого некроза после облучения по поводу меланомы кожи височной области. Актуальность работы состоит в том, что подобное осложнение без соответствующего лечения может привести к инвалидности и даже смерти. При этом количество больных, попадающих в группу риска, возрастает в связи с увеличением продолжительности жизни их пациентов онкологического профиля. Другая причина, вследствие которой данную публикацию стоит считать актуальной, — трудности дифференциальной диагностики и необходимость проведения комплексного обследования для исключения абсцедирования, метастазирования и рецидива основного заболевания. Нерешенными остаются и вопросы лечения пациентов с постлучевыми кистами, так как малоинвазивные вмешательства часто бывают неэффективными, а «большие» операции невозможны в связи с дефицитом мягких тканей в зоне облучения. В статье подробно изложены данные мировой литературы, касающиеся факторов риска, частоты и сроков возникновения постлучевых кист. Особенно интересной представляется часть работы, касающаяся разных взглядов на патогенез, раннюю и дифференциальную диагностику процесса. Значительное внимание уделяется возможностям хирургического лечения этого осложнения. В статье представлен весь перечень применяемых операций и предлагается алгоритм действий.

Представленное клиническое наблюдение уникально в связи с тем, что у пациента сформировалось несколько кист, возникновение которых разнесено во времени.

Работа представляет большой интерес для нейрохирургов, радиотерапевтов и медицинских физиков, производящих расчеты для проведения лучевой терапии.

А.Х. Бекяшев (Москва)

Комментарий

В работе рассматривается достаточно редко встречающееся позднее осложнение лучевого лечения патологии в области головы и шеи — постлучевые кисты головного мозга. Данная проблема является актуальной, поскольку в связи с улучшением терапии новообразований увеличивается и продолжительность жизни пациентов, а значит и количество больных, сталкивающихся с поздними осложнениями лучевой терапии. Это обусловливает необходимость обращения внимания на факторы риска развития осложнений, в том числе на схемы планирования лучевой терапии, сроки возникновения постлучевых кист, диагностические и лечебные мероприятия, необходимые таким пациентам. В статье приведен достаточно полный обзор литературы, посвященный данным вопросам. В публикации также затрагиваются такие фундаментальные вопросы, как патогенез формирования постлучевых кист. Не менее интересны обсуждаемые в статье проблемы ранней и дифференциальной диагностики кистозной трансформации постлучевых некрозов. Кроме обзора литературы, в представленной публикации приведено клиническое наблюдение пациента с формированием не одной, а группы постлучевых кист, возникавших последовательно на протяжении нескольких лет. Для данного пациента удалось воспроизвести дозиметрические расчеты проведенного ранее облучения меланомы кожи височной области в трехмерной системе планирования и точно рассчитать дозовые нагрузки на мишень и нормальные ткани головного мозга. Эта часть статьи представляет особый интерес для радиотерапевтов и медицинских физиков. Кроме того, статья, безусловно, полезна для нейрохирургов, неврологов и онкологов, у которых продолжают лечение пациенты с новообразованиями в области головы и шеи, поскольку такая группа больных нуждается в тщательном динамическом наблюдении на протяжении длительного времени.

А.В. Далечина (Москва)