Список сокращений

ЛТ — лучевая терапия

МРТ — магнитно-резонансная томография

НБ — нейробластома

ХСО — хиазмально-селлярная область

ХТ — химиотерапия

ЦНС — центральная нервная система

Ольфакторная нейробластома (НБ), она же эстезионейробластома, является редкой злокачественной опухолью (с 1924 г. описано около 1300 случаев) [1], обладающей выраженным инвазивным ростом и способностью метастазировать в отдаленные органы и ткани [2]. Соотношение заболеваемости женщин и мужчин составляет 1,7:1, а средний возраст пациентов равен 40 годам (диапазон 1,4—57 лет) [3]. Эстезионейробластома развивается из стволовых клеток обонятельного эпителия [4]. На начальных стадиях опухоль обычно появляется в верхних отделах носовой полости и может инфильтрировать придаточные пазухи [5, 6]. В таком случае заболевание проявляется затруднением дыхания и носовыми кровотечениями. В случае же распространения опухоли в область передней черепной ямки, орбиты и хиазмально-селлярную область (ХСО) могут возникать гипосмия, головные боли, зрительные и глазодвигательные нарушения [7, 8]. Описаны также первичные НБ центральной нервной системы (ЦНС), которые встречаются крайне редко, составляя менее 1% всех первичных опухолей ЦНС и, как правило, возникающие супратенториально в паравентрикулярной области [9, 10]. Еще реже встречаются первичные НБ селлярной локализации; в настоящее время в литературе представлено лишь 11 случаев [11—19] (таблица). Из-за малого количества наблюдений точно судить о патогенезе и оптимальной тактике лечения первичных селлярных НБ пока еще сложно. Мы представляем клинический случай первичной селлярной НБ у мужчины 29 лет, которому успешно проведено комплексное лечение.

Примечение. В работе K. Schmalisch и соавт. (2009) [15] цитируются публикации M. Sarwar (Sarwar M. Primary sellar-parasellar esthesioneuroblastoma. AJR American Journal of Roentgenology. 1979;133:140-141.) и A. Roy (Roy A, Timothy J, Anthony R, Chakrabarty A. Aesthesioneuroblastoma arising in pituitary gland. Neuropathology and Applied Neurobiology. 2000;26:177-179.).

ТНХ — трансназальная хирургия; ТКХ — транскраниальная хирургия; ХТ — химиотерапия; ЛТ — лучевая терапия.

Клинический случай

Мужчина 29 лет поступил в ФГАУ НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко Минздрава России 11.02.18 с жалобами на снижение зрения и двоение, которые беспокоят его в течение 2 мес.

При МРТ выявлено эндо-инфра-супра-латеро (D-S) ретроселлярное изоинтенсивное на Т1- и Т2-взвешенных МР-изображениях объемное образование с двухсторонней инвазией кавернозных синусов и слегка неоднородно накапливающее контрастное вещество (рис. 1). При обследовании выявлен асимметричный хиазмальный синдром с признаками большего поражения левого зрительного нерва, элементами поражения глазодвигательного нерва слева: VOD=1,0; VOS=0,1. Поля зрения изменены по битемпоральному типу с нарушением центрального зрения левого глаза. Признаков гипопитуитаризма и водно-электролитных нарушений не выявлено.

После анализа клинической картины заболевания и данных рентгенологического обследования 12.02.18 проведено эндоскопическое эндоназальное трансфеноидальное удаление опухоли. Было обнаружено, что дно турецкого седла разрушено опухолью, которая распространялась в клиновидную пазуху. Из-за выраженного кровоснабжения и плотной консистенции опухоли удалось удалить только эндо- и инфраселлярные ее части. По ходу операции отмечено, что опухоль не связана с обонятельными луковицами и ячеями решетчатой кости, что не позволило сделать интраоперационное предположение о ее истинной природе. Послеоперационный период протекал без особенностей.

Гистологическое исследование опухоли — аденома гипофиза с полиморфизмом ядер и периваскулярными структурами. Учитывая парциальный характер удаления опухоли, пациенту рекомендовали лучевую терапию (ЛТ), от которой пациент отказался по личным причинам. При контрольной МРТ головного мозга через 3 мес после операции по сравнению с МРТ головного мозга до операции выявлено значительное увеличение размеров опухоли (рис. 2).

В клинической картине отмечено появление симптомов несахарного диабета и слепоты на левый глаз. Учитывая сложившуюся ситуацию, 29.05.18 провели повторную эндоскопическую эндоназальную операцию. Дно турецкого седла разрушено опухолью. Опухоль имела плотную консистенцию, интенсивно кровоточила. Удаление обычным отсосом оказалось невозможным, поэтому использовали ультразвуковой деструктор, с помощью которого удалось удалить практически всю эндо-инфра-супраселлярную часть опухоли, но резекцию частей опухоли, расположенных ретроселлярно и латероселлярно, не производили из-за высокого риска повреждения сосудисто-нервных структур кавернозных синусов (рис. 3).

Гистологическое исследование показало наличие фрагментов злокачественной низкодифференцированной опухоли, состоящей из относительно мономорфных округлых клеток с гиперхромными ядрами, многочисленными фигурами митозов. Опухоль на некоторых участках имела альвеолярное строение, небольшое количество периваскулярных структур. Отмечался вариабельный характер распределения клеточной плотности, влияющий на гистологическую картину: преобладали участки с плотным расположением, в которых клетки имели мелкие размеры и невыраженную цитоплазму, в остальных участках расположение было несколько менее плотное, клетки отличались оптически пустой цитоплазмой и несколько более крупными размерами. При проведении иммуногистохимического исследования выявлена выраженная экспрессия синаптофизина клетками опухоли, мембранная экспрессия CD56 и CD99, экспрессия S-100 в поддерживающих клетках. Кроме того, определялась отрицательная экспрессия эпителиальных, меланотических, лимфоцитарных маркеров и гормонов аденомы гипофиза. Индекс мечения пролиферативного маркера Ki-67 составил 40—50%.

Повторно исследован гистологический препарат, полученный во время первой операции, и проведено иммуногистохимическое исследование, при котором выявлены отрицательная экспрессия S-100, уровень Ki-67 20—30%.

Морфологическая картина в целом не является специфичной и может соответствовать нескольким нозологическим формам. В частности, при преобладании гистиоструктурного компонента с относительно невысокой клеточной плотностью и псевдоальвеолярным строением, что наблюдалось в препаратах от первой операции, гистологическая картина действительно могла соответствовать диагнозу аденомы гипофиза. Однако клинические данные (агрессивное течение опухоли с быстрым развитием рецидива), морфологическая картина в препаратах от второй операции (существенное нарастание клеточной плотности, увеличение числа митотических фигур, рост степени клеточной и ядерной атипии), а также иммунофенотипические особенности (высокая пролиферативная активность в ткани опухоли, наличие экспрессии CD56, вовлеченного в процессы адгезии и развития нервных клеток, и CD99, регулирующего ранние этапы созревания клеток нейроэктодермального происхождения, не типичной для аденомы гипофиза) свидетельствуют не в пользу данного диагноза.

Следует отметить, что отдельные исследования демонстрируют возможность экспрессии CD56 в аденомах гипофиза, но при этом CD56 иммуногистохимическим методом выявляется в среднем лишь в 50% случаев [20]. Дополнительно представленный вывод подтверждается также отсутствием экспрессии гормональных факторов.

Другим возможным диагнозом является нейроэндокринная карцинома. С гистологических и гистогенетических позиций в пользу нейроэндокринной карциномы может свидетельствовать положительная экспрессия синаптофизина, фенотипически проявляющая нейрональную компоненту опухолевого происхождения. Тем не менее отсутствие экспрессии цитокератинов — маркеров эпителиальной гистогенетической компоненты, а также позитивная экспрессия CD99 делают данный диагноз маловероятным.

Важными вариантами для дифференциального диагноза при наличии опухоли с морфологическими свойствами злокачественного низкодифференцированного процесса являются новообразования лимфопролиферативного и меланотического происхождения. Данные нозологические группы в нашем случае исключены на основании отсутствия экспрессии важнейших гистогенетических маркеров (CD45, CD20, CD79A, CD138, Melan-A, HMB-45) в опухолевых клетках.

Учитывая иммунофенотипические особенности и морфологическую характеристику, предположили, что дифференциальный диагноз с наибольшей степенью вероятности должен включать в себя еще два новообразования — саркому Юинга и селлярную. Обе опухоли — нейроэктодермального гистогенеза, поэтому для них является типичным наличие экспрессии синаптофизина. При этом мембранная экспрессия CD99, как в нашем случае, типична для семейства саркомы Юинга и не характерна для НБ, в то время как экспрессия CD56 определяется в НБ и не типична для саркомы Юинга. Экспрессия S-100 в поддерживающих клетках также в несколько большей степени характерна для НБ.

С целью уточнения диагноза проведено молекулярно-генетическое исследование на предмет количественных изменений гена N-Myc, который подвергается амплификации в части случаев НБ. Однако при проведении флуоресцентной гибридизации in situ выявлен сбалансированный профиль гена N-Myc. Методом флуоресцентной гибридизации in situ транслокации, характерные для саркомы Юинга, не выявлены.

Следует отметить, что селлярная НБ и саркома Юинга имеют в некотором роде близкие гистогенетические траектории своего развития, что во многом обусловливает их фенотипическое сходство. Это может приводить к формированию патологической картины с наличием пересекающихся признаков, не позволяющих однозначно судить о том, с какой конкретно нозологической единицей мы имеем дело в данном случае. Тем не менее совокупность данных, полученных в результате морфологического, иммуногистохимического и молекулярно-генетического исследований совместно с клиническими данными дают основание заключить, что в большей степени в конкретном случае речь может идти о селлярной НБ (рис. 4).

Учитывая результаты гистологического исследования, пациенту провели облучение (с помощью линейного ускорителя Novalis™ Tx (Varian Medical Systems, США) ложа удаленной опухоли и остаточной части опухоли в режиме динамического фракционирования, разовая очаговая доза 1,8—2,2 Гр, суммарная очаговая доза 60 Гр. После этого проведено 4 курса химиотерапии (ХТ) темозоломидом с интервалом между курсами 28 дней.

При катамнестическом обследовании через 7 мес после комплексного лечения при контрольной МРТ головного мозга выявлены признаки уменьшения остаточной опухоли. Продолженного роста нет (рис. 5).

Обсуждение

Первичное возникновение эстезионейробластомы вне ситовидной пластинки, в области, в которой нет обонятельного эпителия, встречается крайне редко [21]. Причины возникновения этих опухолей в нетипичных областях не до конца понятны, и к настоящему времени есть ряд теорий, поясняющих этот процесс [11, 22, 23]. В нашем случае опухоль имела селлярную локализацию, что само по себе крайне редко, поэтому и патогенез ее возникновения в этой области неясен. Имеется несколько гипотез о происхождении НБ ХСО. Так, В. Lach и соавт. [11] предположили, что появление опухоли в турецком седле связано с трансформацией эпителия гипофиза в нейрональные клетки, которая может быть связана с локализацией пролактин-иммуноположительных гранул в нейронных клетках. Кроме того, обсуждается возможность трансформации гипофизарного эпителия в нейрональные клетки у пациентов с нейрональной хористомой или ганглиоцитомой, сосуществующими с аденомой гипофиза [24, 25].

В нашем случае опухоль имела инфра-эндо-супра-латеро (D-S) ретроселлярный характер роста. Определить зону исходного роста достаточно трудно. Возможно, она происходила из слизистой оболочки пазухи основной кости, либо распространилась в седло и в пазуху из супрадиафрагмального пространства или действительно существовала первичная селлярная НБ. Любой из этих вариантов соотносится с представленными выше теориями.

Дифференциальная диагностика нетипично расположенных НБ является достаточно сложной задачей, решение которой необходимо для планирования адекватного комплексного лечения. Заболевание следует дифференцировать как с другими синоназальными злокачественными новообразованиями, так и с менингиомами, хордомами, аденомами гипофиза и назофарингеальными карциномами [26]. Основным доказательным методом, безусловно, является морфологический. Однако и до оперативного вмешательства теоретически можно сделать предположение о характере заболевания на основании степени разрушения окружающих структур (особенно костных), направления распространения (для НБ характерно прорастание в ячейки решетчатой кости, верхний обонятельный карман), а также клинической картины заболевания [1, 7, 8, 12].

Редкость селлярных НБ обусловливает эмпирический подход к их лечению. Традиционно НБ рассматриваются как химиорезистентные опухоли, в связи с этим золотым стандартом их лечения является хирургическое в сочетании с последующим облучением [27—29]. Некоторые авторы рекомендуют кранио-спинальное облучение из-за высокого риска (порядка 40% в одной из серий [10]) метастазирования по оболочкам спинного мозга [30].

Учитывая поражение ЦНС, некоторые авторы рекомендуют проводить адъювантную ХТ пациентам с субтотальным удалением опухоли [9]. А некоторые авторы и вовсе приравнивают первичные НБ ЦНС к медуллобластомам, в связи с этим их лечение должно проводиться по тем же принципам [31, 32].

Заключение

Возможность развития нейробластом в хиазмально-селлярной области расширяет спектр патологических процессов, между которыми следует проводить дифференциальную диагностику. Возможности дифференциальной диагностики до операции крайне ограничены.

Участие авторов

Концепция и дизайн исследования — П.К.

Сбор и обработка материала — Д.Ф., А.А., И.Ч.

Написание текста — А.А., И.Ч., Д.Ф., П.Н.

Редактирование — П.К., М.Р.,Т.П., Л.Ш., Л.А., А.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

К числу редких опухолей хиазмально-селлярной области (ХСО) относятся нейробластома, гигантоклеточная опухоль, остеосаркома, некоторые метастазы. Со временем список этих опухолей увеличивается. Описание редких клинических случаев имеет высокую ценность, так как знание возможности локализации определенных опухолей в ХСО расширяет границы дифференциальной диагностики патологических процессов этой области и обусловливает необходимость включения этих образований в спектр предполагаемых опухолей.

Первичные нейробластомы центральной нервной системы (ЦНС) составляют менее 1% всех первичных опухолей ЦНС, еще реже встречаются первичные нейробластомы селлярной локализации. В настоящее время в литературе представлено лишь 11 случаев первичной нейробластомы ХСО. В связи с этим этиопатогенез и тактика лечения первичной селлярной нейробластомы еще не определены. Авторы представляют свой опыт диагностики и комплексного лечения первичной селлярной нейробластомы у пациента 29 лет. Несмотря на то что при первичном гистологическом исследовании получено заключение «аденома гипофиза», клиническое мышление и «интуиция» нейрохирургов не подвели их: они указали отличие удаленной опухоли от аденомы гипофиза, в связи с чем пациенту была предложена лучевая терапия, рекомендована магнитно-резонансная томография головного мозга через 3 месяца.

Сложная задача поставлена перед патоморфологами в силу необходимости проведения дифференциального диагноза с большим числом возможных опухолей — злокачественной аденомой гипофиза, нейроэндокринной карциномой, лимфопролиферативным процессом, меланотической опухолью, саркомой Юинга и селлярной нейробластомой.

Ретроспективно анализируя описанный случай, авторы отмечают, что до оперативного вмешательства можно было сделать предположение о характере заболевания на основании степени разрушения окружающих структур (особенно костных), направления распространения (для нейробластом характерно прорастание в ячейки решетчатой кости, верхний обонятельный карман), а также клинической картины заболевания. Однако указанные изменения позволяют только отличить опухоль от более характерной для данной области аденомы, но не позволяют точно характеризовать образование с гистологической точностью. Поэтому авторы справедливо отмечают, что основным методом диагностики редких опухолей ХСО является морфологический метод.

А.Ю. Григорьев (Москва)