Список сокращений

АКТГ — адренокортикотропный гормон

БИК — болезнь Иценко—Кушинга

ГНмАГ — гормонально-неактивная микроаденома гипофиза

ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста 1-го типа

КТ — компьютерная томография

мАГ — микроаденома гипофиза

МРТ — магнитно-резонансная томография

ПРЛ — пролактин

СТГ — соматотропный гормон

ТТГ — тиреотропный гормон

ТТГ-АГ — тиреотропинома

Т4 — тироксин

Т3 — трийодтиронин

Микроаденомы гипофиза (мАГ) — аденомы гипофиза, диаметр которых не превышает 10 мм. В зависимости от гормональной активности выделяют гормонально-активные (соматотропиномы, кортикотропиномы, пролактиномы, тиреотропиномы) и гормонально-неактивные микроаденомы гипофиза (ГНмАГ). ГНмАГ, в основном, обнаруживаются как «случайные находки», поэтому их принято называть инциденталомами гипофиза; в настоящее время не определены четкие показания к лечению и наблюдению таких опухолей. К инциденталомам можно отнести и гормонально-активные мАГ, которые не сопровождаются явной клинической картиной и выявляются также как случайные находки при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Эпидемиология

Из-за небольших размеров и асимптомности многих мАГ определение реальной распространенности заболевания является достаточно трудной задачей [1]. В настоящее время по европейским данным примерная распространенность аденом гипофиза составляет 1:1000 в общей популяции [2—4], что в 5 раз выше тех данных, которые публиковались еще 15 лет назад [1].

В ходе различных исследований распространенность инциденталом гипофиза оценена на основе данных аутопсий и компьютерной томографии (КТ) или МРТ головного мозга, проведенных вне связи с заболеваниями гипофиза и симптомами «масс-эффекта» опухоли гипофиза. По данным аутопсий пациентов, умерших от различных заболеваний и не имевших в анамнезе клинических проявлений патологии гипофиза, инциденталомы гипофиза выявлены в 1,4—27% случаев. Такой разброс данных, вероятно, связан с различным количеством и толщиной срезов, выполняемых при аутопсии. У взрослых при проведении КТ по причинам, не связанным с заболеваниями гипофиза, микроинциденталомы выявляются в 4—20% случаев, при МРТ частота выявления мАГ достигает 10—38% случаев [5].

Не отмечено различий в частоте выявления этих образований у мужчин и женщин, а также возрастных различий. Однако данные об инциденталомах гипофиза у детей в литературе практически отсутствуют. Большинство микроинциденталом (при исключении гиперплазии гипофиза), предположительно, это гормонально-неактивные аденомы, не имеющие клинического значения в течение всей жизни. Оптимальная тактика наблюдения или лечения пациентов с такими опухолями в настоящее время не определена [6].

Данные о распространенности гормонально-активных аденом среди инциденталом доступны, в основном, из небольших ретроспективных исследований и оценке по данным вскрытия. В одной крупной серии 3048 аутопсий выявлено 334 аденомы гипофиза у 316 человек (157 мужчин и 159 женщин), скончавшихся в возрасте от 28 до 97 лет, средний возраст составил 73 года. Из аденом 39,5% — продуцирующие пролактин (ПРЛ) (преимущественно, мАГ), 13,8% — продуцирующие адренокортикотропный гормон (АКТГ) и лишь 1,8% — продуцирующие соматотропный гормон (СТГ). Множественные аденомы как отдельно лежащие опухолевые узлы выявлены в 17 из 334 случаев (16 случаев наличия 2 аденом у одного пациента и 1 случай наличия 3 аденом у одного пациента), при этом наибольшая опухоль чаще была гормонально-активной (ПРЛ или АКТГ-продуцирующей), а вторая и/или третья опухоль чаще были гормонально-неактивными [7].

Клинические данные подтверждают указанное выше распределение опухолей в популяции. Наиболее распространенными из гормонально-активных аденом гипофиза являются пролактиномы, составляющие до 80% от всех гормонально-активных аденом гипофиза [2, 8] и 40—66% от всех аденом гипофиза [9, 10], из которых, по различным данным, от 36 до 80% являются мАГ [3, 11, 12].

Крупное исследование распространенности гормонально-активных аденом гипофиза проведено в районе Льежа в Бельгии в 2006 г. Изучены различные районы с общим населением 71 972 человека, зарегистрирована распространенность аденом гипофиза в 1 случае на 1064 населения. Из этих случаев 66,2% составили пролактиномы, из которых 80% — микропролактиномы, выявленные преимущественно у женщин [9].

Намного реже встречаются другие гормонально-активные аденомы. Так, соматотропиномы (макро- и микро-) составляют 8—16% от всех аденом гипофиза, кортикотропиномы (которые, в основном, являются мАГ) — 2—6% и менее 1% — тиреотропиномы [13].

Обладают ли микроинциденталомы способностью к росту? Этот вопрос остается наименее изученным. По данным литературы, увеличение в размерах мАГ происходит нечасто (10—13% случаев), а их переход в категорию макроаденом (превышение 1 см) происходит менее чем в 5% случаев [14]. По данным метаанализа, в течение года лишь в 1,7% случаев гормонально-неактивные микроинциденталомы увеличивались в размере. Следует отметить, что ни у одного из этих пациентов не развивались зрительные нарушения, при которых потребовалось бы хирургическое вмешательство [15].

Детальное изучение историй болезни пациентов с микропролактиномами, которые отказались от лечения, выявило также низкий риск прогрессирования до макропролактином (от 6,5 до 10%), в связи с этим некоторые авторы считают микро- и макропролактиномы двумя различными заболеваниями [16].

Очевидно, что размер опухоли является важным прогностическим фактором успеха любого лечения. Хирургический исход оказался лучше у пациентов с мАГ различных типов по сравнению с макроаденомами этих типов [16]. Выявление опухоли на стадии микроаденомы позволяет начать лечение до стадии явных клинических проявлений, до ее прогрессии в макроаденому гипофиза, сопровождающуюся нарастанием эндокринных и появлением зрительных осложнений. Однако в настоящее время нет никаких маркеров мАГ, обладающих потенциалом к росту, при обнаружении которых необходимо проведение лечения или постоянного динамического наблюдения.

Морфологические особенности гипофиза и топографо-анатомическая локализация микроаденом

Гипофиз человека — это сложный эндокринный орган, расположенный в турецком седле, состоящий из двух долей: передней (аденогипофиз) и задней (нейрогипофиз). Гипофиз взрослого человека весит около 0,6 г и имеет размеры около 10—13 мм в поперечном направлении, 9—10 мм в переднезаднем и 5—6 мм в вертикальном.

Морфологические исследования нормального гипофиза выявили разнообразие его клеточного состава (рис. 1). Так, примерно 50% клеток составляют соматотрофы, которые локализуются, преимущественно, в латеральных крыльях гипофиза. Лактотрофы, составляющие около 15—20% клеток гипофиза, также локализуются в латеральных крыльях гипофиза. Кортикотрофы составляют 15—20% и сосредоточены в срединном мукоидном клине, который в своей верхней границе (в ростральном конце) содержит скопления тиреотрофов (5% клеток). Гонадотрофные клетки диффузно рассеяны по всей железе и составляют около 10% клеток гипофиза [17, 18].

СТГ — соматотропный гормон; ПРЛ — пролактин; АКТГ — адренокортикотропный гормон; ТТГ — тиреотропный гормон.

Локализация секретирующих клеток в ткани гипофиза совпадает с наиболее частым расположением мАГ различной гормональной активности. Так, микропролактиномы локализуются преимущественно в заднелатероселлярных отделах гипофиза, микрокортикотропиномы — преимущественно в центральной и вентральной частях гипофиза, что подтверждается данными МРТ-исследований [19].

Клинические и гормональные особенности микроаденом гипофиза

Пролактин-продуцирующие микроаденомы гипофиза

ПРЛ-продуцирующие мАГ (микропролактиномы) встречаются преимущественно у молодых женщин репродуктивного возраста, тогда как у мужчин чаще выявляются макропролактиномы [20—22]. Их клиническая картина проявляется синдромом гиперпролактинемии. У женщин отмечается нарушение менструального цикла различной степени тяжести [23]. В отличие от макропролактином с высокой частотой аменореи при микропролактиноме чаще выявляется нарушение менструального цикла в виде олигоменореи.

Микропролактиномы редко выявляются у мужчин, вероятно, в связи с неяркой клинической картиной. Клинические симптомы — снижение либидо, эректильная дисфункция, нарушение качества спермы и бесплодие.

Уровень пролактина в крови обычно коррелирует с размером опухоли. Если при макропролактиномах уровень пролактина обычно более 10000 мЕД/л (500 нг/л) и может достигать 1 млн мЕд/л (50 000 нг/л) при опухолях гигантских размеров, то микропролактиномы обычно ассоциированы с уровнем пролактина 3000—5000 мЕд/л (150—250 нг/л). В масштабном мультицентровом исследовании, проведенном в Бразилии, средний уровень пролактина при микроопролактиномах составил 165,6 нг/мл (≈3477 мЕд/л), тогда как при макропролактиномах — 1244,9 нг/мл (≈26000 мЕд/л) [24].

Терапия агонистами дофамина является методом выбора в лечении пролактином и приводит к нормализации уровня ПРЛ, уменьшению размеров опухоли у большинства пациентов. Наиболее эффективным препаратом с пролонгированным действием является каберголин, который зарекомендовал себя как высокоэффективный препарат в лечении ПРЛ-продуцирующих микро- и макроаденом гипофиза.

Согласно современным международным и российским рекомендациям, снижение дозы препарата или его отмена рекомендуются не ранее, чем через 2 года непрерывного лечения при условии длительной нормализации уровня ПРЛ и значительного уменьшения опухоли или отсутствия таковой по данным МРТ головного мозга. Вероятность полного излечения наиболее высока у пациентов с микропролактиномой, получающих агонисты дофамина непрерывно не менее двух лет [10].

Некоторые пациенты с микропролактиномой и бессимптомным течением заболевания не нуждаются в назначении медикаментозной терапии ввиду малой вероятности роста опухоли. Такой подход актуален у пациенток пременопаузального возраста при условии сохранения менструального цикла, а также у женщин в пери- и постменопаузе, когда повышенный уровень пролактина не способствует развитию гипогонадизма [10, 25].

Хирургическое лечение микропролактином показано в случае резистентности к агонистам дофамина или при непереносимости этих препаратов, а также может быть альтернативным медикаментозному методу лечения. Транссфеноидальная хирургия является эффективным методом лечения микропролактином и небольших эндоселлярных опухолей. Клинические результаты и экономические затраты на одномоментное хирургическое удаление таких опухолей сопоставимы с таковыми при медикаментозном методе лечения в течение 10-летнего периода. Эффективность хирургического лечения микропролактином, определяемая как нормализация пролактина в раннем послеоперационном периоде, по данным ряда исследований, включающих в целом 627 пациентов, достигает 83,2% с частотой рецидива 10,3%, что в целом обеспечивает 75% успешного лечения в долгосрочной перспективе при выполнении операции опытными «гипофизарными» хирургами [26—29]. По нашему мнению, R. Salvatori верно отметил, что, учитывая современные достижения эндоскопических технологий, при консультации пациента (особенно молодого возраста) с микропролактиномой обязательно должно быть, по крайней мере, обсуждено хирургическое лечение, поскольку эффективность хирургического и медикаментозного лечения примерно равна, а время достижения желаемого результата отличается принципиально (годы для медикаментозной терапии и моментально для оперативного лечения) [26, 30].

Дифференциальный диагноз при наличии мАГ, сопровождающейся гиперпролактинемией, проводится с гормонально-неактивной мАГ (ГНмАГ) и гиперпролактинемией неопухолевого генеза, в частности, первичным гипотиреозом, синдромом макропролактинемии (преобладанием в крови комплексов молекул ПРЛ с иммуноглобулином класса G, обладающих большим молекулярным весом и низкой биоактивностью); лекарственной гиперпролактинемией, вызванной приемом различных препаратов, механизм действия которых связан с дофаминовой системой. К ним относят противосудорожные препараты, антидепрессанты (амитриптилин и др.), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин и др.), ингибиторы синтеза дофамина (метилдопа и др.), блокаторы кальциевых каналов (верапамил), блокаторы дофамина (метоклопрамид др.), антагонисты ацетилхолина, различные нейролептики, опиаты и препараты кокаина, а также комбинированные оральные контрацептивы c высоким содержанием эстрогенов.

СТГ-продуцирующие микроаденомы гипофиза

Акромегалия — это тяжелое нейроэндокринное заболевание, вызываемое в большинстве случаев СТГ-продуцирующей аденомой гипофиза (соматотропиномой), приводящей к хронической гиперсекреции СТГ и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИФР-1). Акромегалия является редким заболеванием, распространенность акромегалии составляет 2,8—13,7 случаев на 100 000 населения, а заболеваемость — 0,2—1,1 случая на 100 000 [4, 31, 32].

За прошедшие годы диагностические критерии акромегалии кардинально изменились, и число пациентов, у которых выявлено это заболевание, значительно увеличилось. Это связано с лучшей осведомленностью врачей об этом заболевании и с совершенствованием лабораторных методов и аппаратов МРТ. Так, в 1926 г. L. Davidoff описал серию из 100 хирургических случаев акромегалии, в которых 93% пациентов имели увеличение турецкого седла на рентгеновском снимке, а у 62% отмечались зрительные нарушения вследствие компрессии хиазмы и зрительных нервов большими опухолями гипофиза на момент диагностики заболевания [33]. В последующие годы эти показатели существенно менялись. Частота зрительных нарушений снизилась до 27% в период с 1951 по 1975 г. в результате лучшей осведомленности об этом заболевании. По мере того, как определение уровня СТГ в крови, а также обследование с помощью КТ стали доступными, в 1976—1996 гг. частота зрительных нарушений снизилась до 15,4%. В конце 70-х годов прошлого века для диагностики акромегалии стали определять уровень ИРФ-1, а в 1990-х годах получило широкое распространение обследование с помощью МРТ. Это позволило выявить заболевание у пациентов с легкими проявлениями и небольшими опухолями, так что распространенность больших аденом, нарушающих зрение, в период между 1982 и 2006 г. снизилась до 5,2% [34].

Тем не менее в отличие от превалирования среди пролактином микропролактином, у пациентов с акромегалией мАГ выявляются значительно реже. Так, в исследовании, проведенном в Льеж (Бельгия), среди 3173 пациентов с акромегалией в большинстве (71,6%) случаев выявлены макроаденомы гипофиза. Статистически значимо чаще мАГ выявлялись у пациентов более старшего возраста, тогда как у молодых людей преобладали макроаденомы с инвазией в кавернозные синусы [35].

По данным литературы, пациенты с СТГ-проду-цирующей мАГ имеют менее выраженные клинические проявления акромегалии, чем пациенты с макроаденомой. Недавно выделена особая группа пациентов с мягкими клиническими (вплоть до их отсутствия) проявлениями с «микромегалией», которая проявляется умеренным повышением уровня ИРФ-1 в сочетании с нормальным уровнем СТГ в крови. Пациенты с микромегалией были статистически значимо старше, их средний возраст составил 52±2 года, тогда как средний возраст пациентов с высоким уровнем СТГ — 44±1,4 года. При этом мАГ у пациентов этой группы выявляются статистически значимо чаще, чем у пациентов с высоким уровнем СТГ. В исследовании P. Petrossians и соавт. среди 48 пациентов с микромегалией мАГ выявлены в 48% случаев, тогда как среди 108 больных с высоким уровнем СТГ — лишь в 12% случаев. У пациентов с мАГ в 64% случаев выявлен нормальный уровень СТГ и лишь в 36% случаев заболевание сопровождалось высокими значениями уровня СТГ [34].

Таким образом, СТГ-продуцирующие мАГ чаще выявляются у людей более старшего возраста, сопровождаются более мягкими клиническими проявлениями по сравнению с макроаденомами, часто нормальным уровнем СТГ и умеренно повышенным уровнем ИРФ-1.

Цели лечения СТГ-продуцирующих мАГ — это избавление от опухоли, нормализация уровней СТГ и ИРФ-1, регресс симптомов заболевания, лечение осложнений акромегалии и снижение риска смерти от коморбидных заболеваний (нарушения функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем, сахарного диабета и прочих).

Аденомэктомия гипофиза остается основным методом в лечении акромегалии. В специализированных «гипофизарных» центрах радикальное удаление мАГ при акромегалии производится в 80— 95% случаев [36].

Медикаментозное лечение применяется при наличии противопоказаний к операции, нерадикальном удалении опухоли гипофиза. Препаратами выбора являются пролонгированные аналоги соматостатина, которые более эффективны при мАГ по сравнению с макроаденомами. К адъювантной терапии после нерадикального удаления опухоли относят также агонисты дофамина, которые могут быть назначены при умеренных проявлениях акромегалии и/или уровне ИРФ-1, превышающем норму не более чем в 2 раза, что чаще всего характеризует именно СТГ-продуцирующие мАГ [37].

Лучевые методы лечения акромегалии применяются только при неэффективности хирургического и медикаментозного методов лечения.

АКТГ-продуцирующие микроаденомы гипофиза

В 85% случаев АКТГ-продуцирующие опухоли представлены микроаденомами размером от 1 до 2 мм, локализующимися в центральной части аденогипофиза [19].

Секреция АКТГ опухолью гипофиза приводит к хронической гиперсекреции кортизола в корковом слое надпочечников и сопровождается клиникой болезни Иценко—Кушинга (БИК), проявляющейся диспластическим ожирением, гипертензией, нарушением репродуктивной функции, углеводного обмена, остеопорозом, когнитивными нарушениями и другими изменениями, вызванными гиперкортицизмом [38, 39].

Согласно рекомендациям, для диагностики гиперкортицизма необходимо проведение как минимум двух тестов: определение кортизола в слюне, собранной в 23:00; кортизола в сыворотке крови, взятой утром после приема 1 мг дексаметазона накануне в 23:00 (НПТ — ночной подавляющий тест). При противоречащем результате двух первых тестов показано проведение дополнительных исследований (кортизол в суточной моче, определение кортизола в крови вечером). Если два теста свидетельствуют о наличии гиперкортицизма, необходимо исследование уровня АКТГ в утренние часы. При уровне кортизола более или равном 10 пг/мл необходимо выполнение МРТ головного мозга на аппарате с напряженностью магнитного поля 1,5—3,0 Тесла с контрастированием [40]. Визуализация микрокортикотропином была крайне сложной задачей вплоть до 1980 г., когда основным методом обнаружения этих опухолей стала МРТ, способная выявлять опухоли диаметром до 5 мм [41, 42].

Основным и наиболее эффективным методом лечения мАГ при БИК, несомненно, является эндоскопическая эндоназальная транссфеноидальная аденомэктомия, которая приводит к высокой частоте ремиссии (от 65 до 90% случаев) при удалении мАГ, визуализированных при МРТ перед операцией [43, 44].

Однако БИК может быть вызвана мАГ очень маленьких размеров, которую невозможно обнаружить даже на самых чувствительных предоперационных МРТ, так называемых МРТ-негативных мАГ. Показатели ремиссии существенно ниже при таких опухолях [45]. Одним из шагов, который можно предпринять для выявления мАГ перед хирургическим вмешательством, является использование МРТ высокого разрешения с шагом 1 мм, которое позволяет выявить мАГ в отсутствие ее визуализации в некоторых случаях при проведении обычных МРТ [45, 46]. Другой опцией для обнаружения мАГ может быть использование МРТ с болюсным введением контраста [46].

В отсутствие четкой хирургической мишени эти случаи представляют собой крайне сложную проблему для гипофизарных хирургов. Для установления диагноза у пациентов с подозрением на БИК и в отсутствие визуализации аденомы гипофиза при МРТ обычно используют двусторонний забор крови из нижних каменистых синусов для определения градиента АКТГ, в том числе на фоне стимуляции кортиколиберином [39], хотя этот метод не является абсолютно надежным для поиска аденомы в области гипофиза [45]. Некоторые АКТГ-продуцирующие мАГ могут быть эктопированы за пределы турецкого седла, включая слизистую оболочку клиновидной пазухи, кавернозный синус или нейрогипофиз. В случаях, когда аденома не обнаружена после тщательного интраоперационного исследования аденогипофиза, хирурги должны решить, следует ли провести полную или частичную гипофизэктомию. Ремиссия заболевания возникает у 60—75% пациентов после проведения полной или частичной гипофизэктомии, однако практически у всех этих пациентов после операции развивается пангипопитуитаризм.

R. Dallapiazza предлагает проведение гемигипофизэктомии (со стороны высокого градиента АКТГ, определяемого при проведении селективного забора крови из нижних каменистых синусов) или субтотальной гипофизэктомии (где 30% железы удаляют с любой стороны, а 20% — с нижней стороны, оставляя 20—30% прикрепленной к стеблю гипофиза). В этих случаях частота послеоперационной недостаточности гипофиза составляет только 15—20%. Критерием ремиссии гиперкортицизма после удаления как микро-, так и макроаденом гипофиза является снижение уровня кортизола в утренние часы менее 50 нмоль/л в раннем послеоперационном периоде.

Частота рецидива после удаления микрокортикотропином составляет от 5 до 10% через 5 лет и от 10 до 20% через 10 лет [45, 46]. При рецидиве БИК повторное нейрохирургическое лечение также является основным методом. Медикаментозные и лучевые методы лечения микрокортикотропином применяются преимущественно при наличии противопоказаний к операции или в отсутствие ремиссии гиперкортицизма после нейрохирургического лечения.

Микроаденомы, продуцирующие тиреотропый гормон (ТТГ)

Критерием наличия ТТГ-продуцирующей аденомы гипофиза (тиреотропиномы, ТТГ-АГ) является визуализация опухоли при нормальном или повышенном уровне ТТГ, повышенных концентрациях свободного тироксина (св.Т4) и свободного трийодтиронина (св.Т3) в крови. Гиперсекреция ТТГ такими опухолями приводит к гиперстимуляции функции щитовидной железы и появлению клинической картины «центрального» гипертиреоза.

ТТГ-АГ — редко встречающиеся опухоли гипофиза. На их долю приходится 0,5—2% от всех опухолей гипофиза, а распространенность среди населения в целом оценивается в 1—2 случая на 1 млн [47]. Последние данные Шведского реестра опухолей гипофиза показали увеличение заболеваемости ТТГ-АГ в период с 1990 по 2009 г., при этом в 2010 г. распространенность составила 2,8 на 1 млн жителей [12].

Ранее ТТГ-АГ считались казуистическими опухолями и обычно выявлялись на стадии крупных инвазивных макроаденом гипофиза, однако появление сверхчувствительных гормональных лабораторных методов и высокоразрешающих методов нейровизуализации, а также большая осведомленность эндокринологов и врачей общей практики позволили выявлять ТТГ-АГ с большей частотой и на стадии опухолей небольших размеров. Так, в последнее десятилетие мАГ регистрируются все чаще.

ТТГ-АГ проявляются различной степенью гипертиреоза от бессимптомного и легкого до клинически тяжелого тиреотоксикоза [48, 49]. Зачастую тяжесть гипертиреоза, вызванного ТТГ-АГ, намного меньше, чем ожидается по уровню тиреоидных гормонов: кардиотоксикоз с фибрилляцией предсердий и/или сердечной недостаточностью встречается очень редко [50].

К моменту выявления опухоли такие пациенты могут иметь длительный анамнез лечения неверно диагностированной болезни Грейвса (диффузного токсического зоба), клиническая картина которой также связана с гиперфункцией щитовидной железы, но развивается в результате воздействия антител на рецепторы ТТГ, а не самого ТТГ [51]. Редкое выявление этих опухолей, а также не всегда достаточная осведомленность врачей о клинических особенностях и диагностике центрального гипертиреоза могут приводить к гипердиагностике диффузного токсического зоба или других заболеваний щитовидной железы, сопровождающихся гипертиреозом, и к таким негативным последствиям, как неоправданные операции на щитовидной железе, в том числе к проведению 30% пациентов тиреоидэктомии и/или терапии радиоактивным йодом [50, 52]. Снижение уровня циркулирующих тиреоидных гормонов крови при таком лечении приводит к активации роста опухоли по механизму, аналогичному развитию синдрома Нельсона при двусторонней адреналэктомии при лечении БИК.

В ряде случаев при ТТГ-продуцирующих опухолях в связи с сопутствующей продукцией ими пролактина (в 10% случаев) или СТГ (в 16% случаев) пациенты могут обратиться к врачу в связи с акромегальными изменениями внешности или с нарушением менструального цикла у женщин [50].

Аденомэктомия является методом выбора в лечении ТТГ-АГ. Целью хирургического лечения как ТТГ-продуцирующих микро-, так и макроаденом является их радикальное удаление и нормализация уровней свободных фракций тиреоидных гормонов [53].

Частота ремиссии у пациентов с ТТГ-продуцирующей мАГ составляет от 80 до 100% по сравнению с макроаденомами, у которых частота ремиссии — 44—81% [54]. Неопределяемый уровень ТТГ в крови может являться хорошим индикатором радикальности удаления. Важно уточнить, что под практически неопределяемым уровнем ТТГ понимается его уровень ниже порога функциональной чувствительности метода определения (менее 0,01 мЕд/л).

Несмотря на то что аденомэктомия остается методом выбора, лечение аналогами соматостатина приводит к снижению уровня ТТГ, нормализации уровней св.Т4 и св.Т3 и восстановлению эутиреоза в 90% случаев. Терапия аналогами соматостатина эффективна в достижении эутиреоза как у больных с ТТГ-АГ, так и со смешанными ТТГ- и СТГ-продуцирующими опухолями и может быть альтернативным хирургии методом лечения [47].

Крайне важными являются ранняя диагностика этих опухолей и проведение дифференциального диагноза с другими состояниями, сопровождающимися гипертиреозом. В настоящее время отмечается улучшение диагностики ТТГ-АГ на стадии микро-аденом, сопровождающихся гипертиреозом без симптомов «масс-эффекта», т.е. без зрительных и неврологических нарушений.

Гормонально-неактивные микроаденомы гипофиза ( ГНмАГ)

ГНмАг не обладают клиническими проявлениями и выявляются в большинстве случаев в качестве инциденталом. Приблизительно у каждого пятого человека в популяции представляется вероятным наличие ГНмАг. Тактика ведения таких пациентов представляет большой интерес [1].

В настоящее время широкое распространение аппаратов МРТ и доступность проведения исследований значительно повысили количество людей, которые направляются врачами различных специальностей вне связи с эндокринными нарушениями (головные боли, головокружения и т.д.) или обращаются самостоятельно, в том числе и для проведения распространенного в настоящее время «чекап» (от англ. сheck-up — комплекса профилактических медосмотров, определяющих состояние здоровья человека), включающего в себя проведение диагностической МРТ.

Интерпретация данных МРТ может быть неоднозначной. Не все подозрительные новообразования в области турецкого седла являются аденомами гипофиза. В случае наличия интраселлярного микрообразования микроаденома может быть заподозрена при опухоли размером менее 10 мм, находящейся в передней доле гипофиза и смещающей стебель гипофиза кзади. В подобных случаях, в отсутствие эндокринных нарушений, дифференциальную диагностику необходимо проводить с кистой кармана Ратке и интраселлярной краниофарингиомой малых размеров и др. [15, 55].

Необходимо также дифференцировать аденому гипофиза от гиперплазии гипофиза, которая может наблюдаться при физиологических состояниях (беременность, подростковый возраст), гипофизитах и синдроме внутричерепной гипотензии (подтверждается ортостатической головной болью и соответствующими изменениями, выявляемыми при МРТ) [56]. В недавних сериях аденомы гипофиза составили 71% от первоначально диагностированных гипофизарных инциденталом [57].

Согласно российским и международным рекомендациям, у пациента с микроинциденталомой необходимо исключить гормональную активность опухоли (а именно гиперпролактинемию, акромегалию, гиперкортицизм) [5, 58]. Для этого необходимо определить уровень гормонов: пролактина и ИРФ-1 в крови, кортизола в слюне, собранной в 23:00, или НПТ. Некоторые авторы предлагают дополнительно исследовать уровни ТТГ и св.Т4 для исключения редко встречающегося центрального гипертиреоза. В отсутствие данных о гормональной активности опухоли пациенту с ГНмАГ может быть предложено динамическое наблюдение.

Могут ли ГНмАГ приводить к гипопитуитаризму? Последние клинические рекомендации Европейского эндокринологического общества не дают однозначного ответа на этот вопрос. Рекомендуется проведение тестирования на гипопитуитаризм при микроинциденталомах размером более 6—9 мм. При меньших размерах мАГ рутинный скрининг на гипопитуитаризм не требуется, так как его вероятность очень низка. При ГНмАГ не рекомендуется проводить эндокринное тестирование в динамике, так как клиническая картина при таком виде опухолей не меняется. Показано, что ни у одного пациента с ГНмАГ в динамике не было изменений функции гипофиза, однако следует отметить, что подобные исследования крайне малочисленны [5].

Рекомендуется проведение контрольного обследования гипофиза с помощью МРТ через 1 год после выявления ГНаМГ. Если микроинциденталома не изменяется в размерах, предлагается действовать по схеме «ждать и смотреть» — повторять МРТ через 1—2 года в течение 3 лет, а затем с увеличением интервала времени между исследованиями (рис. 2). Целесообразно выполнение МРТ по специальному протоколу для оценки размеров образования гипофиза, который включает срезы с шагом 1—2 мм с введением контрастного вещества и без него.

Проведение нейроофтальмологического обследования (исследование полей и остроты зрения) необходимо у пациентов с мАГ, которая увеличивается в размере и прилегает к хиазме зрительных нервов. Пациентам, у которых нет клинических симптомов, по данным МРТ инциденталома не прилегает к хиазме, отсутствует динамика размеров опухоли, нейроофтальмологическое обследование не показано.

Медикаментозная терапия гипофизарных инциденталом систематически не изучалась. Некоторые параллели с действием медикаментозной терапии на гормонально-неактивные макроаденомы возможны. По данным литературы, показатели эффективности терапии агонистами дофамина гормонально-неактивных макроаденом широко варьируют. При лечении каберголином или бромокриптином пациентов с остаточной тканью опухоли после операции уменьшение опухоли выявлено у 8—45% пациентов, а степень уменьшения варьировала от 10 до 62% или 3—14 мм. При применении аналогов соматостатина показано уменьшение размеров опухоли в 5—25% случаев, а стабилизация — в 83% случаев гормонально-неактивных аденом. Тем не менее в настоящее время недостаточно данных для рутинного применения медикаментозной терапии микроинциденталом [5].

Учитывая высокую распространенность ГНмАГ и необходимость обследования пациентов с такими образованиями в динамике, следует помнить о том, что стоимость этого обследования является важным вопросом. Так, в работе американского исследователя B. Randall и соавт. показано, что расходы на обследование в специализированном гипофизарном центре, включающее в себя два МРТ-исследования с контрастированием на этапе диагностики и в динамике, развернутый анализ для определения содержания гормонов в крови, первичные и повторные консультации нейрохирурга, эндокринолога и рентгенолога, составляют от 6061 до 6215 долларов США для одного пациента с микроинциденталомой, что может приводить к большим затратам в сфере здравоохранения [59].

Заключение

В настоящее время благодаря появлению и широкой доступности аппаратов магнитно-резонансной томографии с высокой разрешающей способностью значительно увеличилась частота выявления микроаденом гипофиза как «случайных находок». Используется дифференцированный подход к их лечению в зависимости от гормональной активности. При подтверждении гормональной активности микроаденом необходимо проведение хирургического или медикаментозного лечения.

Однако чаще встречаются гормонально-неактивные микроаденомы, при которых обычно не требуется проведение какого-либо лечения с учетом крайне низкой вероятности роста этих образований. Поэтому оптимальным является проведение динамической магнитно-резонансной томографии с увеличением интервала между исследованиями.

Мы представили алгоритм лечения в зависимости от гормональной активности микроаденом гипофиза. При выявлении микропролактиномы основным методом лечения является терапия агонистами дофамина. В качестве альтернативного метода может быть предложено нейрохирургическое лечение. При микроаденомах, сопровождающихся гиперсекрецией соматотропного, адренокортикотропного и тиреотропного гормонов, первым и основным методом лечения является нейрохирургический. При гормонально-неактивных микроаденомах гипофиза может быть предложена тактика «ждать и смотреть», то есть проведение магнитно-резонансной томографии гипофиза в динамике. При увеличении размеров опухоли, появлении зрительных и/или гипопитуитарных нарушений показана операция.

Дальнейшее развитие методов нейровизулизации, в частности, появление аппаратов магнитно-резонансной томографии с более высокой напряженностью магнитного поля, может привести к повышению частоты выявления микроаденом гипофиза. Кроме того, использование высокочувствительных методов обследования и их широкая доступность могут приводить к выявлению незначительно повышенных уровней гормонов гипофиза у пациентов без какой-либо клинической картины.

Возникает вопрос о целесообразности лечения пациентов с такими образованиями. С одной стороны, выявление гормонально-активной опухоли на стадии микроаденомы позволяет своевременно начать лечение и не допустить прогрессирования эндокринного заболевания. С другой стороны, нельзя исключить, что у людей c микроаденомой гипофиза при последующем наблюдении никогда не выявятся клинические симптомы, связанные с новообразованиями гипофиза. То есть существует опасность гипердиагностики заболевания, так называемой «болезни современных технологий».

Проведение дальнейших исследований позволит выявить истинную распространенность аденом гипофиза в популяции и выделить группы пациентов, которые нуждаются в лечении или наблюдении, и тех пациентов, которым не требуется проведение каких-либо дальнейших лечебных и диагностических процедур.

Участие авторов

Концепция и дизайн исследования — Л.А.

Сбор и обработка материала — И.Ч., Ю.С.

Написание текста — Л.А., И.Ч.

Редактирование — Б.К., П.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Авторы представляют литературный обзор, посвященный такой достаточно распространенной патологии, как микроаденомы гипофиза. Несмотря на многочисленные публикации, нет единых клинических рекомендаций по диагностике и лечению пациентов с микроаденомой гипофиза. К сожалению, в настоящее время нередко выявляются случаи поздней диагностики даже гормонально-активных микроаденом, вызывающих болезнь Иценко—Кушинга и акромегалию. Именно поэтому работа является крайне актуальной для врачей различных специальностей.

Знание врачами общей практики клинической картины, диагностики и течения гормонально-активных микроаденом гипофиза позволяет выявлять заболевания на ранней стадии и направлять пациентов в специализированные «гипофизарные» центры. Ранняя выявляемость этих заболеваний приводит к улучшению результатов лечения, отсутствию развития коморбидных осложнений при болезни Иценко—Кушинга и акромегалии. Кроме того, это позволяет снизить риск инвалидизации таких пациентов. Учитывая низкую частоту перехода микроаденом гипофиза в макроаденомы, можно считать достаточно актуальным вопрос наблюдения пациентов с гормонально-неактивными микроинциденталомами. Соблюдение алгоритмов ведения пациентов с этой патологией, с одной стороны, позволяет снижать финансовую нагрузку на систему здравоохранения, а с другой стороны, выявлять пациентов, нуждающихся в проведении медикаментозного или хирургического лечения.

Работа может быть опубликована и рекомендуется к прочтению врачами различных специальностей.

А.Ю. Григорьев (Москва)