Введение

Плеоморфная ксантоастроцитома (ПКСА) — редкая опухоль, составляющая <1% от всех новообразований головного мозга. Опухоль встречается в основном у детей и людей молодого возраста, чаще проявляется пароксизмальной симптоматикой. Впервые она описана J. Kepes и соавт. [1] в 1979 г., а включена в классификацию, предложенную Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), лишь в 1993 г. Эта опухоль обычно локализуется субкортикально, чаще в височной доле, и вовлекает кору мозга, мягкую и паутинную оболочки. Описаны единичные случаи локализации ПКСА в мозжечке [2—4], спинном мозге [5] и даже сетчатке глаза [6]. Гистологическая картина опухоли — плеоморфные клетки, богатые липидами, экспрессирующие GFAP (глиальный фибриллярный кислый белок, glial fibrillary acidic protein), с ксантохромной цитоплазмой и гипертрофированным ретикуломом [7]. Несмотря на то что ПКСА отнесена классификацией к опухолям grade II, в 15—50% случаев морфологи описывали видимые ими новообразования под названием «плеоморфная ксантоастроцитома с анапластическими особенностями» [8—10].

Одной из фундаментальных работ на пути к реклассификации ПКСА стала статья А.Г. Коршунова [11], в которой он разделил все ПКСА (34 пациента) на 3 группы: 1) типичные (без митозов в 20 полях зрения — 15 пациентов); 2) пролиферативные (опухоли с митозами, но без некрозов — 14 пациентов); 3) злокачественные (опухоли с повышенным митотическим индексом и очагами некрозов — 5 пациентов). При катамнестическом наблюдении установлено, что у пациентов 1-й группы не было рецидива опухоли после ее удаления; у пациентов 2-й группы 36% опухолей рецидивировали, 1 пациент скончался, а у пациентов 3-й группы все 5 опухолей быстро рецидивировали, 4 из 5 пациентов скончались.

В классификации, предложенной WHO 2016 г., ПКСА разделены на собственно ПКСА и анапластическую ПКСА (аПКСА) grade III [12]. Вполне объяснимо, что прогноз лечения у пациентов с аПКСА хуже, чем у больных с ПКСА, и 5-летняя выживаемость в этой группе составляет 57,1%, по данным C. Ida и соавт. [8]. Анапластические ПКСА могут возникать первично или вследствие малигнизации ПКСА. Описаны случаи трансформации ПКСА в аПКСА в период времени до 15 лет [13]. Гистологическая картина аПКСА отражает ее злокачественную природу: это повышенная митотическая активность, наличие некрозов, пролиферация эндотелия сосудов [14, 15]. Одним из относительно недавних достижений в диагностике глиальных опухолей стало открытие мутации V660E гена BRAF, наиболее часто встречающейся при ПКСА и аПКСА, что позволяет дифференцировать их с другими глиальными опухолями (например, астроцитомами grade II—IV), в подавляющем большинстве случаев не имеющими данной мутации [16, 17]. В работе G. Schindler и соавт. продемонстрировано, что данная мутация имеет возрастную зависимость: ее обнаруживали в опухоли у 100% детей с ПКСА, при этом среди взрослых этот показатель достиг лишь 38% [16]. Следует отметить, что наличие мутации BRAF V600E открывает еще одну терапевтическую опцию для пациентов с ПКСА и аПКСА — применение ингибиторов протеинтирозинкиназы (фермент, который катализирует перенос фосфатного остатка от АТФ на тирозиновый остаток специфических клеточных белков-мишеней, участвующих в процессе онкогенеза). Прогноз лечения в данной группе пациентов при использовании названных препаратов оказался более благоприятным. Ввиду редкого выявления количество подтвержденных аПКСА достаточно мало, и в большинстве публикаций авторы ограничиваются описанием отдельных случаев. С учетом этого факта до сих пор не создан единый протокол лечения пациентов с аПКСА; более того, сохраняются разногласия относительно методов и подходов к лечению.

В настоящей работе мы анализируем накопленный мировой опыт диагностики и лечения аПКСА, особенности прогноза заболевания, а также представляем анализ наиболее крупной на данный момент серии больных с аПКСА — 42 пациента, которые прооперированы в НМИЦ нейрохирургии с 2003 по 2020 г.

Цель исследования — изучить нейровизуализационные и морфологические особенности аПКСА, а также факторы, влияющие на лечение и прогноз.

Материал и методы

Исследование носило ретроспективный характер. На основании поискового запроса по диагнозу «плеоморфная ксантоастроцитома» в базе НМИЦ нейрохирургии за период 2000—2020 гг. выявлено 307 пациентов, из которых 265 установлен диагноз собственно «плеоморфная ксантоастроцитома grade II», а 42 — «анапластическая плеоморфная ксантоастроцитома grade III».

Все аПКСА локализовались в головном мозге; из них 41 — супратенториально, в 1 случае опухоль поражала покрышку моста мозга. Среди супратенториальных опухолей преобладала локализация в височной доле (12 (29,3%) пациентов), в том числе в 1 случае с последующим экстракраниальным распространением в подвисочную ямку, что привело к необходимости выполнения серии повторных вмешательств; затем следовала теменная (9 (22%)), лобная (4 (9,75%)), затылочная (3 (7,3%)) локализации, и у 13 (31,7%) пациентов опухоль распространялась на 2 смежные доли и/или мозолистое тело.

У 18 (40,4%) пациентов заболевание манифестировало в виде появления общемозговых симптомов — нарастающей головной боли, тошноты, рвоты, у 16 (38,1%) — первым клиническим проявлением было возникновение пароксизмальной симптоматики, причем у 9 — приступы носили первично-генерализованный характер, у 7 — парциальный; у 8 (19%) — заболевание дебютировало фокальным неврологическим дефицитом (в виде гемипареза, гемианопсии и т.д.); у 1 (2,4%) — опухоль выявлена в качестве случайной находки в результате проведения магнитно-резонансной томографии (МРТ) после легкой черепно-мозговой травмы.

Гистологический диагноз устанавливали в соответствии с классификацией опухолей центральной нервной системы, предложенной ВОЗ в 2016 г., методами светооптической микроскопии, иммуногистохимического и молекулярно-генетического исследования на выявление мутации в 15 экзоне (район кодонов 600—601) гена BRAF в ДНК, выделенной из образцов опухолевой ткани, фиксированных в формалине и заключенных в парафиновые блоки, методом прямого секвенирования по Сенгеру. Для этого использовали набор BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing RR-100 («Applied Biosystems», США), содержащий оптимизированные для проведения секвенсовой реакции количества дезоксинуклеотидтрифосфатов, флюоресцентно меченных дидезоксинуклеотидтрифосфатов (так называемых терминаторов) и ДНК-полимеразы. Характеристика пациентов исследуемой группы представлена в таблице.

Характеристика пациентов исследуемой группы

Примечание. N/A — нет данных.

Магнитно-резонансная характеристика анапластической плеоморфной ксантоастроцитомы

В нашем исследовании проанализированы данные МРТ 19 пациентов с аПКСА, выполненной перед проведением хирургического лечения. Не удалось выявить патогномоничные признаки, позволяющие четко провести дифференциальную диагностику между опухолями данной группы и остальными глиальными образованиями головного мозга высокой степени злокачественности. Все образования продемонстрировали разные сигнальные характеристики и паттерны накопления контрастного препарата. Картина патологического контрастирования варьировала от очагового (с формированием одного или нескольких солидных очагов накопления контрастного вещества) до гетерогенного накопления по типу «кольца» с формированием обширной некротической полости (в некоторых случаях нескольких полостей). Сигнальные характеристики в режимах T2 и T2-FLAIR варьировали от гипо- до гиперинтенсивных. В трех случаях визуализировались зоны геморрагических изменений в солидной части опухолей. В 3 наблюдениях отмечены утолщение и патологическое контрастирование прилежащих к опухоли отделов твердой мозговой оболочки. При этом инфильтрация мозговых оболочек при локализации опухолей в области коры головного мозга встречалась только в 50% случаев. В 2 случаях в строме образований определены множественные участки кистозных изменений, а в 1 — вся опухоль представляла собой кистозное образование (в данном случае предоперационную дифференциальную диагностику проводили с паразитарным поражением). Таким образом, МР-картина аПКСА неспецифична и схожа с другими глиомами высокой степени злокачественности (анапластические астроцитомы, глиобластомы). Типичные примеры МР-картины аПКСА представлены на рис. 1, 2.

Рис. 1. Магнитно-резонансные томограммы головного мозга пациентки (31 год) — визуализируется объемное образование валика мозолистого тела с обширной некротической полостью в центральных отделах и интенсивным патологическим контрастированием по контуру по типу кольца.

а — T2, аксиальная проекция; б — T2-FLAIR аксиальная проекция; в — Т1, аксиальная проекция; г — DWI, аксиальная проекция; д — Т1 после внутривенного введения контрастного препарата, аксиальная проекция; е — Т1 после внутривенного введения контрастного препарата, сагиттальная проекция.

Рис. 2. Магнитно-резонансные томограммы головного мозга пациента (57 лет) — объемное образование левой височно-гиппокампальной области с интенсивным гетерогенным глыбчатым патологическим контрастированием.

а — Т2, аксиальная проекция; б — T2-FLAIR аксиальная проекция; в — Т1, аксиальная проекция; г — DWI, аксиальная проекция; д — Т1 после внутривенного введения контрастного препарата, аксиальная проекция; е — Т1 после внутривенного введения контрастного препарата, сагиттальная проекция.

Хирургическое лечение

Средняя продолжительность времени от возникновения первых симптомов до проведения хирургического лечения (первой операции) составила >1 года (12,1 мес) и варьировала от 15 дней до 144 мес.

В 22 (52,3%) случаях пациенты перенесли по 1 операции, в 13 (31%) — по 2, в 4 (9,5%) — по 3; 2 (4,8%) — по 4, 1 (2,4%) — 6. Кроме того, 1 (2,4%) пациентке последовательно выполнены стереотаксическая биопсия опухоли и ее удаление через 9 мес.

Поскольку исследование носило ретроспективный характер, оценку радикальности удаления опухоли проводили по протоколу оперативного вмешательства и данным послеоперационной компьютерной томографии (в большинстве случаев без использования контрастного препарата), для описания степени удаления применяли бинарную систему: «радикально/нерадикально». Таким образом, опухоль удалена полностью в течение одной из операций у 35 (83,3%) пациентов и частично — у 7 (16,7%).

Морфогенетические особенности анапластической плеоморфной ксантоастроцитомы

Установление гистологического диагноза аПКСА произведено в соответствии с классификацией опухолей центральной нервной системы ВОЗ 2016 г. (светооптическая микроскопия парафиновых срезов, окрашенных гематоксилином и эозином, иммуногистохимическое исследование, определение мутации гена BRAF V600E методом метил-специфической полимеразной цепной реакции в режиме реального времени).

Морфологически анапластическая форма ПКСА (grade III) часто сохраняет клеточный и ядерный плеоморфизм, присущий доброкачественной форме (grade II), с наличием многоядерных и одноядерных гигантских клеток, веретеноклеточных и ксантомоподобных участков, эозинофильных зернистых телец и очаговых лимфоидных инфильтратов, а также отграниченную форму роста при повышенной митотической активности, наличие очагов некроза и в более редких случаях — микрососудистой пролиферации (рис. 3). Однако в некоторых случаях (как при рецидивировании, так и при первоначальной диагностике), плеоморфизм может «стираться», а характер роста быть диффузным, что создает сложности в дифференциальной диагностике с глиобластомой, особенно с эпителиоидной формой, в которой мутация гена BRAF встречается до 50% случаев.

Рис. 3. Гистологический препарат анапластической плеоморфной ксантоастроцитомы (увеличение ×200, окраска гематоксилином и эозином).

В биоптате определяется глиальная опухоль, представленная астроцитарными клетками с умеренным клеточным и ядерным полиморфизмом. Определяется веретеноклеточная популяция клеток. Ядра клеток овоидной формы, размер средний и мелкий, хроматин распределен гетерогенно. Определяются митотические фигуры. Клетки формируют слабовыраженные пересекающиеся пучки. Обнаруживаются фокусы палисадных некрозов.

Результаты

Среди пациентов исследуемой группы было 23 (54,8%) женщины и 19 (45,2%) мужчин. Средний возраст составил 26,6 года (варьировал от 2 до 57 лет), при этом 15 (35,7%) пациентов не достигли 18-летнего возраста.

У 35 (83,3%) пациентов опухоль была первично аПКСА grade III, у 7 (16,6%) — наблюдалась ее трансформация из ПКСА grade II (доказанная повторными гистологическими исследованиями). Первое хирургическое вмешательство с целью удаления опухоли 34 (81%) больным выполнено в НМИЦ нейрохирургии, 8 — в других лечебных учреждениях. Общее количество операций варьировало от 1 (66,7% пациентов) до 6 (4,8%). Опухоль удалена радикально при проведении одной операции у 35 (83,3%) больных; у 7 (16,7%) — достичь радикальной резекции не удалось.

Ни в одном случае мутация IDH1 не зафиксирована. Исследования метилирования промотора MGMT выполнены 9 пациентам, и лишь у 1 (11,1%) — выявлено его наличие. Мутация гена BRAF V600E исследована у всех пациентов и оказалась положительной у 23 (54,8%) из них. Среднее значение индекса пролиферативной активности KI-67 составило 12,5%.

Подавляющее большинство пациентов, катамнестические данные которых доступны для анализа, в послеоперационном периоде получали адъювантную терапию — лучевую (81,8%) и химиотерапию (в различных режимах, 87,1%). Таргетная терапия с применением ингибиторов тирозинкиназы у пациентов с позитивными на мутацию гена BRAF опухолями проведена лишь в 8 (19%) случаях.

Глубина катамнеза составила 152 мес, медиана — 34 мес. У 21 (72,4%) из 29 пациентов с известным катамнезом зафиксирован рецидив опухоли в период наблюдения. Данные об общей выживаемости доступны для 41 из 42 пациентов, 12 (29,3%) из них скончались. Медиана общей выживаемости составила 79 (4—152) мес, при этом 7 (17%) пациентов продемонстрировали продолжительность общей выживаемости >90 мес, и 5 из них живы к моменту окончания исследования.

График выживаемости (кривая Каплана—Мейера) представлен на рис. 4.

Рис. 4. График выживаемости (кривая Каплана—Мейера).

При анализе различных факторов, влияющих на прогноз лечения, в частности на продолжительность общей выживаемости, стало очевидно, что возраст установления диагноза (гистологической верификации аПКСА, в том числе у пациентов с трансформацией ПКСА в аПКСА) — статистически незначимый фактор (log rank test, p=0,6237173), также не выявлена зависимость от половой принадлежности (p=0,4391888), количества проведенных операций (p=0,9101383), радикальности резекции опухоли (p=0,4335878), анамнеза (первичная аПКСА или ПКСА с трансформацией в аПКСА), проведения лучевой (p=0,940878) и химиотерапии (p=0,0812234) в послеоперационном периоде. Статистически значимо влияли на прогноз лечения и общую выживаемость пролиферативная активность опухоли, оцениваемая с помощью индекса пролиферативной активности Ki-67 (p=0,0242579), и наличие мутации BRAF (p=0,0079195) вне зависимости от применения ингибиторов протеинтирозинкиназы.

Относительно безрецидивной выживаемости, ее медиана составила 13,4 мес. Статистически значимым фактором, влияющим на данный показатель, стала только пролиферативная активность опухоли, оцениваемая с помощью индекса пролиферативной активности Ki-67 (p=0,0059767).

Обсуждение

аПКСА — чрезвычайно редкая опухоль центральной нервной системы. К настоящему моменту информация о ней в мировой литературе представлена преимущественно описанием отдельных клинических наблюдений и очень небольших серий. Наиболее крупной по количеству наблюдений является работа A. Rodrigues и соавт. [18], в которой проанализировано 62 случая аПКСА, однако она основана на данных SEER database (Surveillance, Epidemiology, and End Results). Наша работа представляет наиболее крупную серию наблюдений пациентов с аПКСА из одной клиники — 42 больных. На основании базы данных НМИЦ нейрохирургии за 20-летний период можно достаточно определенно говорить о соотношении частоты выявления аПКСА и ПКСА, которое, по результатам нашего исследования, составило 1:6,3.

С учетом крайней редкости патологии авторы большинства публикаций, за исключением описаний отдельных наблюдений, придавали особое значение анализу методов лечения и факторов, влияющих на прогноз (что несколько затруднительно с учетом недостаточного объема выборки). Наибольший интерес с этой позиции представляет упомянутая статья A. Rodrigues и соавт. [18]. Согласно полученным ими данным, 5-летняя выживаемость у пациентов с аПКСА не достигала 45%. В нашей группе этот показатель составил 26,2%. При этом средняя продолжительность жизни (общая выживаемость) составила 79 мес, что существенно выше результата A. Rodrigues и соавт. — 51 мес. Безусловно, на эти результаты может влиять возрастная принадлежность пациентов в исследуемой группе (соотношения больных взрослого и детского возраста). В работе M. Rutkowski и соавт. [19] отмечено, что этот показатель составил 87 мес, однако данное исследование базировалось на сведениях лишь о 8 пациентах.

Говоря о предикторах эффективности лечения и длительности периода общей и безрецидивной выживаемости, следует отметить, что, по результатам нашей работы, статистически значимое влияние на эти показатели имели лишь значение индекса пролиферативной активности и наличие мутации гена BRAF V600E вне зависимости от применения ингибиторов протеинтирозинкиназы.

В обзоре литературы J. Liu и соавт. [20] утверждают, что у пациентов молодого возраста с аПКСА прогноз лечения лучше, чем у взрослых, однако результаты ни нашей работы, ни другого относительно крупного исследования (A. Rodrigues и соавт., 56 мес у детей младше 18 лет и 46 мес у взрослых, на материале 62 пациентов из SEER database) не подтверждают этих данных [18, 20].

Полученные нами результаты относительно факторов, влияющих на прогноз лечения, выглядят несколько обескураживающе, поскольку для злокачественных глиом, к которым аПКСА, безусловно, принадлежит, широко известен факт зависимости общей и безрецидивной выживаемости от возраста дебюта заболевания, радикальности удаления опухоли, использования в схеме лечения адъювантной терапии [21, 22]. Наши данные можно было бы объяснить небольшим объемом выборки, однако A. Rodrigues и соавт. также не обнаружили зависимости общей и безрецидивной выживаемости от названных факторов [18]. U. Choudry и соавт. в своей работе показали, что у пациентов с аПКСА возникали частые рецидивы опухоли и после ее радикального удаления [23]. Эти данные согласуются с полученными нами результатами — опухоль удалена радикально при проведении хотя бы одной операции в 83,3% случаев, однако ее рецидивирование привело к необходимости повторных вмешательств у 30% пациентов (в отдельных случаях до 5 повторных вмешательств). Следует отметить, что реальная частота повторных операций в исследуемой группе могла быть выше — наши знания о ней ограничены неполными катамнестическими сведениями.

T. Vu и соавт. в своем исследовании [24] не выявили зависимости продолжительности периода общей выживаемости от радикальности удаления аПКСА (однако доказали взаимосвязь безрецидивной выживаемости от объема резекции). На основании результатов лечения пациентов собственной серии M. Rutkowski и соавт. назвали радикальность резекции опухоли «неоднозначным» предиктором прогноза для аПКСА [19].

Учитывая злокачественную природу опухоли, адъювантную терапию (лучевую и химиотерапию) пациентам нашей группы назначали более чем в 80% случаев, однако ее статистически значимого влияния на прогноз также не было. Схожие результаты получены и в наиболее крупном по количеству наблюдений исследовании (A. Rodrigues и соавт. [18]). Эффективность применения альтернативного варианта лечения — использования ингибиторов протеинтирозинкиназы, подтверждена на основании как нейровизуализационных, так и клинических результатов лечения, сопровождающихся, однако, возникновением ряда побочных эффектов [25, 26]. К сожалению, у данных опухолей часто развивается резистентность к таргетной терапии с быстрым развитием рецидива [27]. Следует, однако, помнить, что частота выявления мутации BRAF V600E у пациентов с аПКСА далека от 100%. В относительно крупной (23 пациента) серии, по данным G. Schindler и соавт. [16], этот показатель составил 65%, в исследовании D. Dias-Santagata и соавт. — 17% [17], в работе Y. Schmidt и соавт. — 50% [28]. В нашей работе частота мутации BRAF, которую исследовали у всех пациентов, составила 54,8%, что вполне согласуется с опубликованными ранее данными.

Бевацизумаб также успешно используется для лечения пациентов этой группы, в том числе в сочетании с ингибиторами протеинтирозинкиназы [27]. В нашей группе лишь единичные пациенты получали химиотерапию по схеме PCV (полной или редуцированной) и/или бевацизумаб, что не позволило нам сделать статистически значимые выводы об эффективности данных препаратов в схеме лечения пациентов с аПКСА. Несколько отдельных сообщений, основанных на лечении единичных пациентов, говорят об успешном применении винкристина и карбоплатина у больных этой группы [29, 30], однако в целом роль адъювантной терапии в лечении больных с аПКСА остается не до конца изученной. M. Rutkowski и соавт. [19] также показали низкую эффективность лучевой и химиотерапии с точки зрения превентивности диссеминации опухоли, поскольку у 3 из 4 наблюдаемых ими пациентов с аПКСА, получивших после операции эти виды адъювантной терапии, отмечена диссеминация опухолевого процесса в головном и спинном мозге.

По данным U. Choudry и соавт. [23], средний период от момента операции до развития рецидива аПКСА составляет 14 мес. При этом, согласно результатам их работы, первичные аПКСА имеют более короткий безрецидивный период по сравнению с аПКСА, возникшими в результате трансформации ПКСА. Мы в своем исследовании не обнаружили подобной зависимости.

Тем не менее с учетом биологической природы опухоли ее максимально возможное радикальное удаление, а также применение лучевой и химиотерапии, ингибиторов протеинтирозинкиназы (в случае позитивных на мутацию гена BRAF опухолей) представляются нам обязательными условиями лечения пациентов с аПКСА.

Заключение

аПКСА — очень редкая опухоль с рядом индивидуальных особенностей. Несмотря на отсутствие патогномоничных магнитно-резонансных признаков (что делает невозможным установить ее отличие от других злокачественных глиом), аПКСА характеризуется достаточно четкими морфологическими особенностями и высокой (по сравнению с другими глиомами) частотой выявления мутации V600E гена BRAF. Прогноз лечения пациентов с этим диагнозом в меньшей степени зависит от таких широкоизвестных предикторов, как возраст, объем резекции опухоли и применение адъювантной терапии по не вполне ясным пока причинам. За неимением альтернативы представляется целесообразным проведение терапии по стандартной для злокачественных глиом схеме. Возможно, дальнейшее изучение молекулярно-генетических особенностей этих уникальных опухолей сможет пролить свет на прогнозирование исходов и, главное, на разработку более эффективных вариантов лечения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Беляев А.Ю.

Сбор и обработка материала — Беляев А.Ю., Шугай С.В., Баталов А.И.

Статистический анализ данных — Беляев А.Ю., Кобяков Г.Л.

Написание текста — Беляев А.Ю.

Редактирование — Усачев Д.Ю., Пронин И.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Работа посвящена изучению достаточно редкой опухоли — анапластической плеоморфной ксантоастроцитоме. Информация о ней в источниках литературы представлена достаточно скудно и в основном в виде case reports, тем более ценна настоящая статья, в которой проанализирован крупнейший в мире (42 пациента) материал по этой проблеме. Следует отметить, что авторы неформально подошли к работе: изучены все аспекты диагностики и лечения этой редкой патологии — особенности МР-семиотики, морфологическая картина, молекулярно-генетическая характеристика опухоли, варианты лечения и исходы. Важным результатом работы стало определение прогностической значимости того или иного фактора в формировании общей и безрецидивной выживаемости, что позволило подчеркнуть уникальную особенность аПКСА (относительную независимость эффективности лечения от радикальности удаления и применения адъювантной терапии) по сравнению с другими злокачественными глиомами.

К недостаткам работы можно отнести объединение в исследуемую группу пациентов детского возраста и взрослых, однако с учетом крайне редкого выявления рассматриваемых опухолей это объединение можно считать допустимым, поскольку оно позволило получить статистически значимые результаты в первом «масштабном» исследовании этих опухолей. Статья вносит важный вклад в формирование знаний о редких нейроонкологических заболеваниях и может быть полезна специалистам названного профиля.

А.Х. Бекяшев (Москва)