Введение
Использование данных функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) состояния покоя (фМРТп, Resting State fMRI) как альтернативной методики классической стимул-зависимой МРТ (фМРТс) по-прежнему остается актуальной задачей в современном хирургическом планировании при оценке функционально значимых зон коры головного мозга и предполагает проведение новых исследований. Анализ опубликованных результатов показал, что использование фМРТп для планирования оперативного вмешательства пока не дает возможности сделать убедительный выбор в пользу этого метода по сравнению с методом фМРТс, что может быть связано с небольшими выборками пациентов, отсутствием стандартизированных подходов в обработке больших массивов МР-данных [1—3]. Наличие патологического очага и функциональная реорганизация могут привносить дополнительные сложности и влиять на полученные результаты.
Цель исследования — анализ и сопоставление результатов картирования коры головного мозга с помощью двух методов фМРТ — фМРТс и фМРТп у пациентов с глиальными опухолями, расположенными в области функционально значимых зон коры головного мозга.
Материал и методы
Пациенты
В исследование включено 55 пациентов (24 мужчины, 31 женщина в возрасте 24—74 лет, медиана — 39 лет) с глиальными опухолями: 26 — с локализацией глиомы в области моторной коры и 29 — в речевых зонах Брока и Вернике. Опухоли лобной доли составили 40% (22 наблюдения), височной — 15% (8 наблюдений). Все пациенты подверглись хирургическому лечению с удалением опухоли в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н.Н. Бурденко» Минздрава России в период с апреля 2018 по октябрь 2020 г. У 45 (82%) пациентов выявлена левосторонняя, у 10 (18%) — правосторонняя локализация опухоли.
Магнитно-резонансная томография
Примененные методы функциональной МРТ — фМРТс и фМРТп, основанные на феномене повышения локального кровотока и оксигенации крови в ответ на увеличение регионарной мозговой активности (BOLD ― blood-oxygen-level-dependent), дополнены T1-томограммами для структурной визуализации головного мозга. Это обусловило создание уникального протокола для исследований функциональных областей мозга в состоянии покоя и при выполнении пациентом задач парадигмы [4].
МР-исследования выполнены всем пациентам на высокопольном томографе Signa HDxt 3T («GE Medical Systems», США). При выполнении фМРТс с двигательной парадигмой использовалось сжимание обеих рук в кулаки (tapping-test) для выявления зон двигательной активации рук при локализации опухоли в моторной области. Речевой тест, состоящий из генерации глаголов с визуальным сопровождением и прослушивания текста, использован у пациентов с локализацией опухоли в непосредственной близости от зон Брока и Вернике. Некоторым пациентам сканирование проведено с обеими парадигмами. При выполнении фМРТп пациент не выполнял никаких внешних указаний, лежал неподвижно с закрытыми глазами, но не спал. Время сканирования при фМРТп составило 12,5 минуты. Визуализация анатомических срезов осуществлялась по T1, реализованном на основе модифицированной импульсной последовательности градиентного эха FSPGR BRAVO (изовоксел). Общее время сбора данных по разработанному протоколу составляло не более 25 минут.
Обработка данных функциональной МРТ
Обработка данных фМРТс проведена с использованием стандартной программы BrainWavePA (GE) для обработки клинических данных. При построении карт активации с помощью стандартной программы автоматически осуществлялась сегментация анатомических данных, коррекция движений функциональных данных, сглаживание Гауссовским пространственным фильтром с параметрами 8 мм по всем направлениям и применение основной линейной модели множественной регрессии.
Данные фМРТп предварительно обработаны с помощью общего конвейера, включая коррекцию синхронизации срезов, «плохие» срезы и подавление всех пиковых шумов [5]. Впоследствии данные фМРТ нормализованы, чтобы привести структурные и функциональные изображения к стандартизированной системе координат MNI (Montreal Neurological Institute). Предварительно подготовленные данные фМРТ обработаны с помощью программного обеспечения GIFT для создания пространственно-ограниченных ICA компонент для фМРТп; подробности анализа ICA можно найти в нашей предыдущей работе [6].
Анализ сопоставления выделенных сетевых активаций фМРТп с зонами активации при фМРТс проведен на основе вычислений бинарных перекрытий — коэффициентов Дайса (Dice coefficient):
где X — активированные воксели на первой карте; Y — активированные воксели на второй карте.
Для выполнения расчетов ICA карты приведены к бинарной системе координат.
Коэффициент Дайса явился мерой оценки перекрытия активаций, полученных на основе двух функциональных МР-методов, где 100% или 1.0 — полное перекрытие, т.е. идентичность, а 0 — абсолютное несоответствие активаций на коре мозга. При этом нами допущено, что сети покоя (активация фМРТп) и активация при фМРТс не могут иметь 100% перекрытия, исходя из чего предприняты попытки поиска иных вариантов локальной оценки перекрытия не по всему мозгу, а лишь в конкретных анатомических зонах. Исходя из этого принято решение применения различных масок.
Применение индивидуальных масок
Маска — это выделенная зона головного мозга, в пределах которой оценивается интересующая метрика. В бинарной маске каждому вокселю присваиваются значения 1 и 0, где 1 — воксель внутри области интереса, 0 — вне ее. Активации, которые оценивались в нашем исследовании, находились в конкретных анатомических зонах коры, поэтому принято решение оценивать степень перекрытия (коэффициент Дайса) не по всему мозгу, а только в областях интереса. Разработанные с этой целью маски соответствовали этим областям интереса.
При создании масок использованы данные здоровых добровольцев для большей репрезентативности результатов анализа. Маски строились в пространстве MNI152 путем ручной разметки 30 МР-изображений 25 условно здоровых добровольцев (https://www.neuromorphometrics.com/2012_MICCAI_Challenge_Data.html).
На рис. 1, 2 представлены изображения эксклюзивных и инклюзивных масок. Инклюзивные маски ограничивают определенную зону мозга, в пределах которой вычисляется коэффициент Дайса, например, левую лобную долю при идентификации зоны Брока или зоны центральных извилин при двигательной активации. Эксклюзивные маски не учитывают активацию в конкретных анатомических регионах, в которых она незначима или артефактна. Так, в нашем исследовании при построении эксклюзивных масок исключены такие анатомические структуры, как мозжечок, ствол мозга, подкорковые ядра.
Рис. 1. Эксклюзивная маска. Воксели красного цвета исключены из расчета коэффициента Дайса.
Рис. 2. Инклюзивные маски. Только воксели внутри маски (воксели зеленого цвета) использованы для расчета коэффициента Дайса.
а — маска правого полушария; б — маска левого полушария.
Результаты
Оценка двигательной активации по функциональной стимул-зависимой МРТ и функциональной МРТ состояния покоя
При картировании моторных зон обеих рук по фМРТс активация регистрировалась в пре- и постцентральных извилинах обоих полушарий. При моторных пробах также активировались участки мозжечка и дополнительной моторной коры по медиальной поверхности полушарий. Моторная сеть фМРТп у всех пациентов представлена активацией в области центральных извилин и дополнительной моторной зоны.
Оценка речевой активации по функциональной стимул-зависимой МРТ и функциональной МРТ состояния покоя
При картировании речевых зон по фМРТс зона Брока идентифицирована как область активации в pars triangularis и/или pars opercularis в задних отделах нижней лобной извилины. Слуховую кору идентифицировали как область активации в ответ на речевые нагрузки в средних и задних отделах верхней височной извилины. Кроме описанных выше зон, при предъявлении речевых нагрузок в ряде случаев активировались и некоторые другие зоны мозга: задние отделы средних лобных извилин, прецентральные извилины. Активация иной локализации нами не учитывалась. Вычленение зоны Вернике из общей слуховой активации не производилось.
При фМРТп речевые паттерны активации покоя выделялись в нижних лобных извилинах, соответствующих зонам Брока; билатеральная активация отмечена в средних и задних отделах височных долей и ангулярных извилинах, соответствующих слуховой коре и зонам Вернике. Регистрировались паттерны активации нижних отделов прецентральных извилин, в проекции моторных зон речи и задних отделов средних лобных извилин.
Количественная оценка зон двигательной и речевой активации при функциональной стимул-зависимой МРТ и функциональной МРТ покоя
Перекрытие карт активации, полученных на основе двух функциональных методов МРТ, оценивалось на основе вычисления коэффициентов Дайса с использованием как инклюзивных масок речевой и моторной коры, так и эксклюзивных масок. В таблице приведены результаты вычислений коэффициента Дайса с применением этих масок; прослеживается степень влияния исключающих масок на значения коэффициента Дайса:
— маска 1 — исключение подкорковых зон, ствола и мозжечка, так как в этих зонах активация не имела значения;
— маска 2 и маска 3 — активация только в левом и только в правом полушарии соответственно, для оценки влияния латерализации активации;
— маска 4 и маска 5 — активация только в левой или в правой лобной доле соответственно, для оценки влияния латерализации активации;
— маска 6 — активация только в обеих лобных долях, так как в этих зонах активация имела наибольшее значение.
Значения коэффициента Дайса для моторных и речевых зон с применением исключающих масок
| Зона коры | Без масок | Маска | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||
| Моторная | 0,272–0,104 | 0,327–0,098 | 0,347–0,119 | 0,323–0,187 | 0,366–0,119 | 0,338–0,183 | 0,354–0,096 |
| Речевая | 0,104–0,054 | 0,090–0,057 | 0,109–0,070 | 0,074–0,055 | 0,108–0,083 | 0,036–0,039 | 0,086–0,063 |
Диапазон изменения значений коэффициента Дайса, отражающих степень перекрытия сопоставляемых областей активации фМРТс и фМРТп у пациентов с глиомами различной локализации, составил: по всему мозгу для моторной коры от DM min — 0,11 до DM max — 0,50; для речевой коры — от DL min — 0,006 до DL max — 0,240 (p<0,05). При интеграции исключающих масок значения для моторной коры составили DM min — 0,15 и DM max — 0,55; для речевой коры — DL min — 0,004 и DL max — 0,205 (p<0,05). Таким образом, использование полушарных исключающих масок и масок отдельных долей не позволило увеличить степень соответствия карт активации. Анализ распределения значений коэффициента Дайса для моторной и речевой коры показал, что значения коэффициента Дайса для моторной активации оказались выше, чем для речевой (отличия статистически значимые, p=0,0033) (рис. 3).
Рис. 3. Распределение коэффициента Дайса для зон моторной и речевой активации.
Значения коэффициента Дайса для зон моторной активации выше, чем для речевых зон (p=0,0033).
На рис. 4, 5 представлены примеры сопоставления карт активации в моторной (см. рис. 4) и речевой (см. рис. 5) зонах, полученные с использованием фМРТп на основе анализа с помощью метода независимых компонентов (ICA) с пространственными ограничениями. Для сравнения представлена активация на основе фМРТс.
Рис. 4. Сравнение зон активации двигательных областей, совмещенных со структурными изображениями в Т1.
Карта прогнозируемых активаций по методу ICA с ограничениями по функциональной магнитно-резонансной томографии состояния покоя показана белым цветом, зоны активации по функциональной стимул-зависимой магнитно-резонансной томографии — красным цветом.
Рис. 5. Сравнение зон активации речевых областей, совмещенных со структурными изображениями в Т1.
Карта прогнозируемых активаций по методу ICA с ограничениями по функциональной магнитно-резонансной томографии состояния покоя показана белым цветом, зоны активации по функциональной стимул-зависимой магнитно-резонансной томографии — красным цветом.
Обсуждение
Исследования на здоровых добровольцах показали, что сетевые архитектуры состояния покоя, полученные при фМРТп, и зоны активации фМРТс демонстрируют аналогичные, но не идентичные топологии [7, 8].
При текущем анализе функциональных МР-данных с помощью метода ICA с пространственными ограничениями выбор метода ICA для идентификации нейронных сетей показывает самое высокое пространственное перекрытие с фМРТс. Несмотря на то, что этот метод имеет некую неоднозначность в выборе количества анализируемых компонентов, с нашей точки зрения, он научно обоснован и менее субъективен, чем, например, подход на основе выбора заданной точки «seed based» [9].
Применение коэффициента Дайса в анализе зон моторной активации оказалось более информативным, чем речевых. Коэффициент Дайса вычислен двумя способами: с использованием исключающих масок и без них. Полученные результаты, однако, показали, что использование таких исключающих масок не позволило полностью исключить ложноположительные участки зон активации. Это отчасти объясняет относительно невысокие значения коэффициентов Дайса, хотя и сопоставимые с результатами исследований зарубежных коллег: так, в работе P. Branco и соавт. (2016) среднее значение коэффициента Дайса для речевых карт фМРТс и фМРТп составило 0,248 по всему мозгу [10].
Разница корреляций в зонах моторной и речевой активации объясняется и тем, что по сравнению с моторными идентификация речевых индивидуальных компонентов является более сложной задачей, так как речевые зоны имеют более высокую вариативность расположения и сопряжены с такими сложными функциями, как понимание, производство, восприятие речи [11].
Как и в других подобных исследованиях, обращает на себя внимание существенная вариативность показателей в пределах исследуемой группы за счет индивидуальной вариабельности. Так, C. Rosazza и соавт. (2014) при картировании сенсомоторной коры отметили, что чувствительность и специфичность перекрытий зон активации при фМРТп по отношению к фМРТс были невысокими, в среднем 0,43 и 0,30—0,51 соответственно [12].
Представленные функциональные методы МРТ базируются на различных аспектах функции мозга: фМРТс связана с выполнением парадигм и визуализирует вовлекаемые зоны мозга, а картирование фМРТп отражает внутреннюю активность мозга в состоянии покоя, без применения стимулов [13]. Возможно, этим в какой-то мере может быть объяснено неполное совпадение между обеими картами. Отметим также, что использование различных методов анализа может приводить к разным результатам при одних и тех же наборах данных [14, 15].
Заключение
Полученные результаты анализа пространственного расположения зон моторной и речевой активации при функциональной магнитно-резонансной томографии состояния покоя и стимул-зависимой у пациентов с глиальными опухолями показали невысокую степень соответствия карт активации, особенно при идентификации речевой коры. Использование полушарных эксклюзивных и инклюзивных масок не позволило существенно увеличить степень соответствия карт активации.
Статья выполнена при поддержке грантов Российского фонда фундаментальных исследований № 18-29-01032/20 (Сбор, предобработка данных и статистический анализ карт активаций) и Российского научного фонда № 21-71-10136 (Выделение информативных признаков из фМРТ данных и построение карт активаций).
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Смирнов А.С., Шараев М.Г., Мельникова-Пицхелаури Т.В.
Сбор и обработка материала — Смирнов А.С., Шараев М.Г., Мельникова-Пицхелаури Т.В., Афандиев Р.М., Туркин А.М., Хасиева Л.М., Пицхелаури Д.И.
Статистический анализ данных — Мельникова-Пицхелаури Т.В., Шараев М.Г., Яркин В.Э., Бернштейн А.В.
Написание текста — Смирнов А.С., Мельникова-Пицхелаури Т.В., Шараев М.Г., Афандиев Р.М.
Редактирование — Смирнов А.С., Мельникова-Пицхелаури Т.В., Шараев М.Г., Афандиев Р.М., Пицхелаури Д.И., Пронин И.Н.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
Авторы данной работы преследовали цель проанализировать и сопоставить результаты картирования коры головного мозга с помощью двух методов функциональной магнитно-резонансной томографии — стимул-зависимой (фМРТс) и в состоянии покоя (фМРТп) у пациентов с глиальными опухолями, расположенными в области функционально значимых зон коры головного мозга. У фМРТп есть ряд преимуществ перед фМРТс, главным из которых является независимый от оператора и пациента сбор данных. Кроме того, при фМРТп мы получаем за одно сканирование различные функционально значимые зоны. Материал представлен репрезентативной выборкой из 55 пациентов, из которых у 26 глиома локализовалась вблизи моторной коры, а у 29 — вблизи зон Брока и Вернике. Для сравнительного анализа карт активации использован метод вычисления коэффициентов Дайса. В результате анализа показано несовпадение зон активации при исследованиях фМРТп и фМРТс с преобладанием расхождений в области речевой коры. Статья написана хорошим языком, читается легко. Результаты работы не вызывают сомнений и соответствуют цели исследования. Статья может быть полезна не только специалистам по лучевой диагностике, владеющим методами фМРТ, но и смежным специалистам.
Р.Н. Коновалов (Москва)