Введение
Шванноматозы (ШВН) — наследственные заболевания, вызванные мутациями в генах — онкосупрессорах, расположенных в 22 хромосоме, приводящих к развитию множественных доброкачественных новообразований центральной и периферической нервной системы [1].
Исторически нейрофиброматоз 2 типа (НФ2) и ШВН рассматривались вначале как разные типы «нейрофиброматоза» в одной группе, включавшей НФ1, затем как отдельные заболевания, принципиальным отличием ШВН от НФ2 считалось отсутствие двухсторонних вестибулярных шванном (ВШ), остальные клинические признаки (невестибулярные шванномы, менингиомы, эпендимомы и пятна типа «кофе с молоком») описывались при обоих заболеваниях. В 2017 г. M.J. Smith [2] описал случай LZRT1-шванноматоза с унилатеральной вестибулярной шванномой. В 2018 г. на Всемирной встрече по нейрофиброматозу была создана рабочая группа из 76 экспертов, основной задачей которых была разработка новых критериев диагностики. Использовался «дельфийский» метод, предполагающий поэтапное достижение консенсуса по ранее сформулированным вопросам [1].
В результате было признано, что НФ1 является самостоятельным заболеванием, вызванным повреждением 17-й хромосомы, а НФ2 включен в группу ШВН.
В соответствии с новой классификацией ШВН выделяют [1]:
1) NF2-ассоциированный ШВН (ранее назывался НФ2);
2) SMARCB1-ассоциированный ШВН;
3) LZRT1-ассоциированный ШВН;
4) ШВН, связанный с потерей гетерозиготности длинного плеча 22-й хромосомы (22q ШВН);
5) неклассифициируемый ШВН.
Классификация основана на современных данных о молекулярных механизмах и патогенезе этих заболеваний, а также фенотипической гомогенности. Все гены-мишени, связанные с развитием ШВН, расположены в 22-й хромосоме. Самый частый ШВН — NF2-ассоциированный, он встречается с частотой 1/30 тыс. человек, распространенность остальных вариантов не определена [1]. Герминальные варианты в генах SMARCB1 и LZRT1 обусловливают до 80% остальных семейных ШВН, но всего лишь до 30% спорадических случаев [3].
Молекулярная диагностика ШВН предполагает проведение широкого ряда исследований лимфоцитов периферической крови, клеток опухоли и незаинтересованных тканей пациента. Это связано со сложными молекулярными механизмами, лежащими в основе ШВН. В 2008 г. была предложена 4-ударная модель патогенеза опухолей при ШВН [4], которая предполагает не только наличие исходного повреждения гена SMARCB1 или LZRT, определяемого в клетках крови пациентов, но и биаллельную инактивацию гена NF2 в шванноме. Данная теория была подтверждена при проведении массового параллельного секвенирования лимфоцитов периферической крови и опухолей пациентов с ШВН. Таким образом, у ряда пациентов могут выявляться как конституциональные патогенные мутации в генах SMARCB1, LZRT1, так и биаллельная инактивация гена NF2 в клетках опухоли.
Однако это не единственная трудность, связанная с молекулярной диагностикой ШВН. Согласно литературным данным, от 30 до 50% всех ШВН являются мозаичными вариантами [5], когда в организме пациента есть и здоровые клетки, и клетки с патогенным повреждением генетического материала. Для диагностики мозаичных форм часто требуется секвенирование других тканей: фибробластов кожи, эпителия мочевого пузыря, клеток опухоли и т.д. У пациентов с соматическим мозаицизмом заболевание обычно протекает в более легкой форме, могут присутствовать не все характерные клинические проявления.
Подробно тактика молекулярной диагностики описана на рисунке и в табл. 1.
Стратегия молекулярной диагностики шванноматоза.
Таблица 1. Критерии диагностики шванноматоза
| NF2 ассоциированный ШВН | SMARCB1/LZRT1 ассоциированный ШВН | 22q ассоциированный ШВН |
| Один из следующих критериев: 1. Билатеральные ВШ. 2. Идентичный ПВ в гене NF2 в двух опухолях. | Один из следующих признаков: 1. Хотя бы 1 шваннома/смешанная опухоль + ПВ в генах SMARCB1/LZRT1 в незатронутой ткани. 2. Идентичные ПВ в генах SMARCB1/LZRT1 в двух опухолях. | Диагноз может быть поставлен у пациента с исключенным SMARCB1, LZRT1, NF2 ШВН, не имеющего герминального ПВ в гене DGCR8 при соблюдении 2 критериев: 1. LOH 22q хромосомы в 2 анатомически различных шванномах. 2. Различные ПВ в гене NF2 в 2 опухолях при отсутствии ПВ в незатронутой ткани |
| ЛИБО 2 больших/1 большой+2 малых критерия. Большие критерии: унилатеральная ВШ; родственник первой линии с НФ2; 2 и более менингиомы; NF2 патогенный вариант в незатронутой ткани. | ||
| Малые критерии: >1 опухоли любого типа (эпендимома, менингиома, шваннома). Врожденная заднекапсулярная катаракта, аномалии хориоидеи |
Примечание. Здесь и в табл. 2: ШВН — шванноматоз; ВШ — вестибулярная шваннома; ПВ — патогенный вариант; НФ — нейрофиброматоз.
Ранняя диагностика ШВН позволяет улучшить исходы лечения и предотвратить развитие неврологического дефицита за счет выявления и лечения опухолей, в том числе фармакологического, на начальных стадиях их развития. Однако однозначный алгоритм ранней диагностики ШВН в литературе не представлен. Следует иметь в виду, что предельный возраст, позволяющий исключить диагноз ШВН, не установлен, описаны случаи клинического дебюта заболевания после 70 лет [6, 7].
В идеале обследование пациентов на этапе клинического дебюта должно включать осмотр офтальмолога, оптическую когерентную томографию сетчатки и магнитно-резонансную томографию (МРТ) всех отделов центральной нервной системы с контрастным усилением даже несмотря на отсутствие клинической симптоматики.
В 2017 г. D. Halliday и соавт. предложили прогностическую шкалу оценки тяжести NF2-ассоциированного ШВН (Genetic Severity Score) [8], которая позволяет определять тяжесть клинических проявлений (количество опухолей и скорость роста) на основании молекулярных данных. Фенотип, т. е. клиническая картина, определяется типом патогенного варианта и его влиянием на транскрипт. Наиболее тяжелый фенотип наблюдается у пациентов с мутациями, приводящими к стоп-кодону или сдвигу рамки считывания (нонсенс и фреймшифт) в 2—13 экзонах гена NF2 (табл. 2). Таким образом, молекулярные исследования позволяют не только подтвердить диагноз, но и определить прогноз.
Таблица 2. Прогностическая шкала оценки тяжести NF2-ассоциированного шванноматоза (Genetic Severity Score, [8])
| Степень тяжести | Субкатегория | Клиническая характеристика | Определение |
| 1 | 1А | Возможный соматический мозаицизм | Фенотип соответствует клиническим критериям НФ2, но патогенный вариант (мутацию) не удается выявить в двух тканях |
| 1B | Подтвержденный соматический мозаицизм | Патогенный вариант выявлен в двух и более тканях (исключая лимфоциты периферической крови) | |
| 2 | 2A | Мягкий | Мозаичный или герминальный вариант идентифицированный в лимфоцитах периферической крови: миссенс, делеции и дупликации, делеции, включающие промотор 1 экзона, любые мозаичные мутации, кроме нонсенс и мутаций сдвига рамки считывания в экзонах 2—13, пациенты с семейным НФ II и отсутствием патогенного варианта в генах NF2, SMARCB1 или LZTR1 |
| 2B | Среднетяжелый | Герминальный или мозаичный вариант в крови: мутации сайта сплайсинга в экзонах 1—7, продленные делеции, не включающие промотор или 1 экзон, нонсенс мутации и мутации сдвига рамки считывания в экзонах 14—15, мозаичные нонсенс мутации и мутации сдвига рамки считывания в экзонах 2—13 | |
| 3 | 3 | Тяжелый | Герминальные нонсенс и мутации сдвига рамки считывания в экзонах 2—13 |
Новые подходы к терапии шванноматозов
К настоящему времени в лечении ШВН применяют хирургические, стереотаксические лучевые методы и системную терапию. В большинстве стран Европы и США, с учетом особенностей клинического течения и трудностей диагностики, наблюдение за пациентами с ШВН проводится в специализированных «центрах нейрофиброматоза». Так, в Великобритании созданы 4 основных кластера, в каждом из которых находится центр диагностики и лечения нейрофиброматоза [9]. Данная система позволяет, с одной стороны, придерживаться единых принципов в выборе тактики лечения и опираться на междисциплинарный подход и данные доказательной медицины, с другой — аккумулировать все клинические и молекулярные данные. Так, самая большая выборка пациентов с NF2-ассоциированным ШВН была описана группой во главе с Garieth Evans и включает 1055 пациентов [6].
Специалистами этих центров был опубликован протокол ведения пациентов с NF2-ассоциированным ШВН, включающий хирургическое, лучевое лечение и системную терапию бевацизумабом. При выборе метода лечения рекомендовано сопоставлять неврологический статус пациента с риском развития неврологического дефицита и возможных осложнений [9].
Показания к хирургическому лечению не отличаются от таковых при спорадических опухолях. Однако функциональные исходы операций у пациентов с ШВН в целом хуже, чем при спорадических опухолях, что связано с врастанием опухолей в ткань нервов. Большим достижением стало появление слух-сохраняющих операций за счет применения интраоперационного мониторинга и эндоскопической навигации при использовании ретросигмовидного субокципитального доступа, однако возможность сохранения функции слухового нерва зависит от размеров опухоли и ее распространения [10, 11].
Лучевая терапия длительное время не применялась у пациентов с ШВН ввиду предполагавшегося риска малигнизациии опухоли и индукции развития новых. К настоящему времени показано, что повышение риска развития злокачественных опухолей в этой группе больных связано с нарушением онкосупрессорной функции дефектных генов. Так, у пациентов с NF2-ассоциированным ШВН повышен риск рака яичников, молочной железы [12, 13]. В то же время нет убедительных данных о том, приводит ли стереотаксическое облучение к риску развития новых опухолей [14].
Нет указаний на необходимость повышения дозы облучения у пациентов с ШВН в сравнении со спорадическими шванномами. Однако во многих центрах используют более высокие дозы (14 Гр) на основании собственного опыта [14].
Стереотаксическая лучевая терапия при NF2-ассоциированных менингиомах принципиально не отличается от терапии спорадических опухолей. Лучевое лечение эпендимом активно не применяется, чаще используют хирургическое лечение или таргетную терапию бевацизумабом.
Системная терапия бевацизумабом — новый метод контроля роста опухолей у пациентов с ШВН, впервые введенный в практику в 2009 г. [15], активно применяется в Европе и включен в протоколы лечения пациентов с ШВН. Вероятный механизм действия бевацизумаба обусловлен инактивацией фактора роста эндотелия сосудов, экспрессия которого повышена в клетках шванном и, вероятно, эпендимом [16]. Исходно в пилотном исследовании, опубликованном S.R. Plotkin и соавт. [15], авторы предполагали потенциальную эффективность бевацизумаба в сохранении/улучшении функции слухового нерва. В исследование были включены 10 пациентов, половина больных ранее получала таргентную терапию эрлотинибом без значимого эффекта. У 5 лиц удалось добиться уменьшения вестибулярных шванном по данным МРТ на фоне лечения бевацизумабом, в двух случаях была достигнута стабилизация размеров опухоли. В 4 наблюдениях отмечалось улучшение слуха по данным аудиометрии (данные по эффективности бевацизумаба представлены в табл. 2).
На сегодняшний день в литературе отсутствуют большие рандомизированные исследования эффективности бевацизумаба у пациентов с нейрофиброматозом, а также его эффективности в отношении других опухолей: невестибулярных шванном, эпендимом и менингиом. В нескольких небольших сериях описана эффективность бевацизумаба в контроле роста эпендимом, в том числе в отношении новообразований с большим кистозным компонентом, что является препятствием для проведения лучевого лечения. Указаны наиболее крупные исследования эффективности бевацизумаба у пациентов с NF2-ассоциированным ШВН [18—25]. Согласно предложенному протоколу ведения пациентов с NF2-ассоциированным ШВН, показаниями к назначению бевацизумаба являются [9]:
1. Гигантские вестибулярные шванномы у пациентов с сохранным слухом с высоким риском потери слуха после хирургического или лучевого лечения.
2. Распространенный процесс.
3. Эпендимомы или шванномы с высоким риском неврологического дефицита (например, эпендимомы краниовертебрального перехода) при невозможности их удаления или стереотаксического облучения.
Не определен оптимальный режим применения бевацизумаба. Дозы, предлагаемые в литературе, варьируют от 5 до 7,5 мг/кг с введением 1 раз в 2 или 3 нед. При развитии побочных эффектов (кровотечение, повышение артериального давления) проводят редукцию дозы [25].
Заключение
Диагностика и лечение ШВН требует комплексного подхода с участием неврологов, радиотерапевтов, хирургов и медицинских генетиков. С учетом клинической гетерогенности заболевания и тех трудностей, с которыми сталкиваются специалисты для оптимизации лечения и выбора наиболее безопасного подхода, представляется важным создание отдельных центров компетенции, в которых были бы реализованы все ступени помощи данной группе больных. Требуется информирование широкого круга профильных специалистов и врачей первичного звена об актуальном состоянии проблемы, современных подходах к ведению пациентов с ШВН. Своевременная диагностика и выбор оптимальной лечебной тактики позволяют на протяжении длительного времени поддерживать (а иногда и улучшать) качество жизни пациентов и увеличивать ее продолжительность.
Участие авторов:
Концепция — Макашова Е.С., Голанов А.В.
Сбор и обработка материала — Макашова Е.С., Золотова С.В., Абсалямова О.В., Галкин М.В., Петроковская А.В.
Написание текста — Макашова Е.С., Золотова С.В., Абсалямова О.В., Галкин М.В., Петроковская А.В.
Редактирование — Козлов А.В., Голанов А.В.
Работа выполнена в рамках гранта РНФ 21-15-00262.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.