Введение

Акромегалия — это хроническое нейроэндокринное заболевание, вызываемое избыточной секрецией соматотропного гормона (СТГ) и инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1).

В настоящее время лечение акромегалии включает три различных метода: хирургическое вмешательство, медикаментозное лечение и лучевую терапию. Хорошо известно, что хирургическое вмешательство является единственным потенциально радикальным вариантом и экономически обоснованным в снижении затрат на лечение в течение всей жизни [1—3]. Успех хирургического вмешательства во многом зависит от размера опухоли [4, 5].

Общая частота ремиссии колеблется от 34 до 85% с лучшими показателями при микроаденомах (от 75 до 90%) и более скромными результатами при макроаденомах (45—70%). Однако эти данные следует интерпретировать с осторожностью, поскольку высока вероятность систематической ошибки: центры, представляющие результаты лечения менее 30 пациентов, описывают частоту ремиссии от 34 до 73%, тогда как центры, представляющие данные о более чем 100 пациентах, имеют общую частоту ремиссии несколько выше — в диапазоне от 52 до 72% [6].

В настоящее время нет четких критериев, которые бы позволяли прогнозировать радикальность нейрохирургического лечения. Наличие инвазии кавернозного синуса, крупный размер опухоли и более высокие предоперационные уровни СТГ связаны с более низкими показателями хирургической ремиссии. Однако часто результаты исследований различаются в связи с небольшими и неоднородными когортами пациентов, разными критериями оценки радикальности и гормональной ремиссии акромегалии.

В нашей работе мы представляем результаты первичного хирургического лечения пациентов с акромегалией, прошедших лечение в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.

Цель исследования — оценить результаты хирургического лечения пациентов с акромегалией и выявить факторы, влияющие на них.

Материал и методы

Исследование проведено в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко» Минздрава России.

Дизайн исследования: ретроспективный одноцентровый анализ результатов лечения 227 пациентов с акромегалией, которым было проведено хирургическое удаление аденомы гипофиза в период с августа 2018 г. по август 2021 г. Из них было 143 (63%) женщины, 84 (37%) мужчины. Средний возраст составил 45 [36,00, 56,00] лет. Среднее количество койко-дней составило 5,00 [4,00, 6,00]. У 118 пациентов был прослежен катамнез в сроки от 3 до 40 мес (медиана 6 мес).

Хирургические аспекты

Большинство аденом гипофиза (225—99,1%) было удалено с использованием эндоскопического транссфеноидального доступа и лишь в 2 (0,9%) случаях — транскраниального. Применялся стандартный эндоскопический трансназальный доступ через 1 ноздрю (правую).

У всех пациентов были внешние проявления акромегалии: изменение внешности в виде огрубения черт лица, увеличения носа, надбровных дуг, увеличение пальцев кистей и стоп. У 3 (1,3%) мужчин был диагностирован гигантизм, максимальный рост составил 207 см.

Артериальная гипертензия диагностирована у 85 (37,4%) пациентов, нарушение углеводного обмена — у 51 (22,5%) больного, из них в большинстве (39 (76,5%) случаев) — сахарный диабет, нарушение гликемии натощак или нарушение толерантности к глюкозе в 12 (23,5%) случаях.

Зрительные нарушения в виде хиазмального синдрома (нарушения полей и остроты зрения) отмечались у 32 (14,4%) пациентов.

До операции средний уровень СТГ был 12,45 [6,88, 29,85], ИФР-1 индекса — 2,18 [1,69, 2,71].

Нормальный уровень пролактина крови был выявлен у 175 (82,2%) пациентов, гиперпролактинемия (более 550 мЕд/л у женщин и более 480 мЕд/л у мужчин) — у 38 (17,8%) пациентов.

Медикаментозное лечение аналогами соматостатина (АСС) до операции получал 21 (9,3%) пациент (в 19 случаях — «Октреотид-Депо» (Лонг), в 2 случаях — «Ланреотид Аутожель»), 28 (19,3%) — каберголин. У всех пациентов на фоне терапии каберголином отмечалась нормализация или снижение уровня пролактина. Ни в одном из случаев не было отмечено нормализации уровня ИФР-1.

Для оценки размеров и направления роста опухоли оценивались данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастированием до операции. Согласно классификации Б.А. Кадашева, по размеру были выделены микроаденомы — 0—15 мм, небольшие и средние — 16—35 мм, большие — 36—59 мм, гигантские — >60 мм; по направлению роста — эндоселлярные и эндоэкстраселлярные опухоли с супра-, инфра-, латероселлярным ростом, а также их сочетанием.

По размеру опухоли были классифицированы на микроаденомы — 20 (8,8%), небольшие и средние — 164 (72,2%), большие — 38 (16,7%), гигантские — 5 (2,2%). Распределение опухолей по размерам представлено на рис. 1.

Рис. 1. Распределение опухолей по размеру, %.

Эндоселлярные аденомы наблюдались в 99 (44%) случаях, в остальных 128 (56%) случаях опухоли имели различные направления экстраселлярного роста (супраселлярный — в 81 случае, инфраселлярный — в 28 случаях и латероселлярный — в 64 случаях). Распределение опухолей по вариантам роста представлено на рис. 2 и 3.

Рис. 2. Распределение аденом гипофиза по направлению роста по количеству пациентов.

Рис. 3. Распределение аденом гипофиза по направлению роста, %.

Гормональные методы исследования крови включали определение уровня пролактина, СТГ, ИФР-1, ТТГ, свободного Т4 (св. Т4), кортизола, ЛГ, ФСГ, эстрадиола у женщин, тестостерона у мужчин). Учитывая различные референсные показатели уровня ИФР-1 у пациентов различных возрастных групп, для оценки использовался индекс ИФР-1, который рассчитывали по формуле:

Ремиссией акромегалии считали все случаи нормализации уровня ИФР-1 (снижение индекса ИФР-1 менее 1,0) не ранее, чем через 3 мес после операции.

Статистический анализ данных выполнялся с помощью языка статистического программирования R v. 3.6.3 в интегрированной среде разработки RStudio Server v. 1.3.1056. Сценарий статистического анализа был записан в виде программного кода для обеспечения автоматизации и воспроизводимости расчетов.

Задачи оценки статистической значимости различий в распределениях категориальных переменных решали с помощью критерия χ² и точного теста Фишера. Для числовых показателей различия оценивали с помощью критерия Стьюдента (для нормально распределенных случайных величин) или критерия Манна—Уитни (при опровержении гипотезы о нормальном распределении).

Многомерный анализ факторов, влияющих на результат хирургического метода лечения СТГ-секретирующих аденом гипофиза, проводили с помощью модели бинарной логистической регрессии. В качестве бинарного исхода в модели рассматривали наступление ремиссии (снижение индекса ИФР-1 менее 1,0 не ранее, чем через 3 мес после лечения). Нулевую гипотезу в статистических тестах отклоняли при уровне значимости p<0,05.

Результаты

После операции у всех пациентов отмечено снижение уровней СТГ и ИФР-1 индекса. Ремиссия (нормализация уровня ИФР-1) была достигнута у 65 (55%) пациентов.

До операции средний уровень СТГ составлял 12,45 [6,88, 29,85] нг/мл (норма 0,03—2,47), в раннем послеоперационном периоде — 1,54 [0,80, 3,38] нг/мл, в катамнезе — 1,15 [0,57, 3,80] нг/мл.

До операции средний уровень ИФР-1 индекса составлял 2,18 [1,69, 2,71], в раннем послеоперационном периоде — 1,47 [0,99, 1,90], в катамнезе — 0,99 [0,74, 1,43]. Показатели уровня ИФР-1 в раннем послеоперационном периоде были доступны у 104 пациентов, нормализация его отмечена в 27,9% случаев.

Результаты динамики уровня СТГ и ИФР-1 индекса представлены на рис. 4 и 5.

Рис. 4. Динамика уровня соматотропного гормона в крови до, после операции и в катамнезе, нг/мл.

Рис. 5. Динамика ИФР-1 индекса до, после операции и в катамнезе, нг/мл.

У 212 (93,4%) пациентов не было отмечено динамики зрительных функций, улучшение зрительных функций выявлено у 14 (43,75%) из 32 пациентов, имевших зрительные нарушения до операции и лишь у одного (0,4%) пациента отмечено ухудшение зрения после операции.

Результаты МРТ в катамнезе были доступны у 87 пациентов. Из них в 59 (67,8%) случаях отмечено отсутствие остаточной ткани опухоли, у 28 (32,2%) пациентов при МРТ визуализировалась остаточная ткань опухоли, преимущественно в области правого и/или левого кавернозного синуса.

Проведен анализ ключевых факторов эффективности хирургического лечения.

Целевая переменная: ремиссия.

Независимые переменные:

1) пол;

2) возраст;

3) уровень СТГ до операции (нг/мл);

4) уровень ИФР-1 индекса до операции;

5) гиперпролактинемия до операции;

6) зрительные нарушения до операции;

7) терапия аналогами соматостатина до операции;

8) терапия каберголином до операции;

9) размер опухоли;

10) локализация опухоли;

11) направление роста опухоли;

12) гипонатриемия в послеоперационном периоде;

13) послеоперационный несахарный диабет;

14) уровень СТГ в раннем послеоперационном периоде, нг/мл;

15) уровень ИФР-1 индекса в раннем послеоперационном периоде;

16) наличие остаточной ткани опухоли.

Результаты статистического анализа приведены в таблице.

Анализ ключевых факторов эффективности хирургического лечения

Примечание. * — p<0,05; ** — послеоперационный период; МРТ — магнитно-резонансная томография; СТГ — соматотропный гормон; ИФР — инсулиноподобный фактор роста.

В результате проведенного анализа было выявлено, что достоверными факторами, влияющими на послеоперационную ремиссию акромегалии, являлись: возраст пациентов, уровень СТГ до операции, зрительные нарушения до операции, размер и локализация опухоли, уровень СТГ после операции и в катамнезе, значение ИФР-1 индекса после операции, остаточная ткань опухоли по данным МРТ после операции.

В нашей работе был проведен ROC-анализ прогноза ремиссии от уровней СТГ до операции (рис. 6) и в раннем послеоперационном периоде (рис. 7).

Рис. 6. ROC-анализ — прогноз ремиссии акромегалии от уровня соматотропного гормона до операции.

Рис. 7. ROC-анализ — прогноз ремиссии акромегалии от уровня соматотропного гормона после операции.

По результатам анализа, оптимальным порогом для прогнозирования ремиссии является уровень СТГ до операции 25,7. При использовании этого значения чувствительность прогноза составляет 84,8%, специфичность — 57,9%, точность — 72,6%. Площадь под ROC-кривой равна 0,71.

По результатам анализа, оптимальным порогом для прогнозирования ремиссии являлся уровень СТГ после операции 2,06. При использовании этого значения чувствительность прогноза составляет 87,1%, специфичность — 74,5%, точность — 81,4%. Площадь под ROC-кривой равна 0,83.

Учитывая, что ИФР-1 имеет длительный период полужизни и после радикальной операции период его нормализации может достигать 3 мес, в раннем послеоперационном периоде он не рассматривается как прогностический маркер долгосрочной ремиссии акромегалии. В нашей работе в раннем послеоперационном периоде отмечалось статистически достоверное снижение ИФР-1 индекса у пациентов с долгосрочной ремиссией. Так, ИФР-1 индекс в группе пациентов с ремиссией составил 1,13 [0,78, 1,45], с отсутствием ремиссии — 1,72 [1,28, 2,36] (p=0,001). Нормализация индекса ИФР-1 отмечена у 11 (78,6%) пациентов в группе с ремиссией против 3 (21,4%) случаев в группе без ремиссии (p=0,011).

Был проведен ROC-анализ — прогноз ремиссии от ИФР-1 индекса после операции (рис. 8).

Рис. 8. ROC-анализ — прогноз ремиссии от ИФР-1 индекса после операции.

По результатам анализа, оптимальным порогом для прогнозирования ремиссии являлся уровень ИФР-1 индекса после операции 1,90. При использовании этого значения чувствительность прогноза составляет 100%, специфичность — 44%, точность — 70,8%. Площадь под ROC-кривой равна 0,78.

Кроме того, был проведен многомерный анализ факторов, влияющих на результат хирургического метода лечения СТГ-секретирующих аденом гипофиза с помощью модели бинарной логистической регрессии. В качестве бинарного исхода в модели рассматривали наступление ремиссии (снижение индекса ИФР-1 менее 1,0 не ранее, чем через 3 мес после лечения). Нулевую гипотезу в статистических тестах отклоняли при уровне значимости p<0,05.

При построении модели бинарной логистической регрессии значимыми факторами для прогноза ремиссии являлись отсутствие остатка опухоли по данным МРТ, размер опухоли (микроаденома или макроаденома небольших и средних размеров), уровень СТГ в раннем послеоперационном периоде (1,07 нг/мл). Наличие остатка опухоли, большие и гигантские размеры опухоли, высокий СТГ после операции снижают шансы на долгосрочную ремиссию.

Сравнительный анализ результатов хирургического лечения у мужчин и женщин показал, что в группе оперированных пациентов женщины были старше. Так, средний возраст мужчин был 39 лет [34,75, 48,25], а средний возраст женщин составил 49 лет [38,00, 58,00] (p<0,001). Уровень СТГ до операции у мужчин был выше 19,15 [7,91, 42,35] нг/мл, тогда как у женщин — 11,50 [6,46, 24,05] нг/мл (p=0,029). Уровень ИФР-1 индекса до операции у мужчин также был выше и составил 2,39 [1,90, 2,90], у женщин — 2,10 [1,60, 2,62] (p=0,019). Женщины получали терапию АСС до операции в 18 (12,6%), тогда как мужчины лишь в 3 (3,6%) случаях (p=0,031). Размеры и локализация опухолей у мужчин и женщин были схожими. Так, большие и гигантские аденомы выявлены у 27 (18,9%) женщин и 16 (19,0%) мужчин. Экстраселлярный рост опухоли был выявлен у 82 (57,3%) женщин и 46 (54,8%) мужчин. Более высокая послеоперационная ремиссия была достигнута у женщин в сравнении с мужчинами — 45 (58,4%) и 20 (48,8%) случаев соответственно, однако без статистически достоверной разницы (p=0,418).

Осложнения хирургического лечения

Интраоперационная ликворея отмечалась у 10 (4,4%) пациентов. В 3 (1,3%) случаях наблюдалось развитие послеоперационной ликвореи, что потребовало проведения повторной операции — эндоскопической эндоназальной пластики основания черепа. В 2 (0,9%) случаях было отмечено развитие менингита, что потребовало проведения антибиотикотерапии и более длительного пребывания пациентов в стационаре. При этом наличие люмбального дренажа, установленного и удаленного интраоперационно, не повлияло на развитие менингита (p>0,05).

В одном (0,4%) случае отмечалось развитие носового кровотечения, что потребовало ревизии и коагуляции кровоточащего сосуда (ветви a. sphenopalatinae). Лишь в одном (0,4%) случае при удалении гигантской опухоли было отмечено ухудшение зрительных функций после операции. Геморрагические осложнения (гематома в ложе удаленной опухоли) наблюдались у 1 (0,4%) пациента. Летальных исходов не было.

После операции у 11 (4,8%) пациентов (11 женщин и одного мужчины) была выявлена гипонатриемия (111—133 ммоль/л). У 5 из них с выраженными клиническими симптомами гипонатриемии (тошнота, рвота, выраженная головная боль) потребовалась повторная госпитализация для коррекции уровня натрия крови.

Послеоперационный несахарный диабет был выявлен у 38 (16,7%) пациентов, в большинстве случаев — транзиторный, который регрессировал в течение 6 мес после операции практически у всех пациентов. Всем этим пациентам требовалась терапия препаратами десмопрессина. Статистически достоверными факторами развития несахарного диабета были более молодой возраст пациентов (p=0,043) и наличие инфраселлярного роста опухоли (p=0,006).

Обсуждение

На сегодняшний день хирургическое вмешательство в большинстве случаев является основным методом лечения акромегалии. Основные варианты лечения после нерадикальной операции включают: медикаментозную терапию с применением АСС, агонистов дофамина, антагонистов рецепторов гормона роста и комбинированной медикаментозной терапии; стереотаксическую лучевую терапию в стандартном режиме фракционирования, в режиме гипофракционирования и стереотаксическую радиохирургию, а также повторное оперативное вмешательство.

Несмотря на широкий спектр перечисленных методов лечения акромегалии, по состоянию на февраль 2019 г. в России полную клинико-лабораторную ремиссию заболевания имели лишь 32% пациентов [7]. По данным большинства исследователей, послеоперационная ремиссия акромегалии отмечается в 32—85% случаев. В метаанализе, опубликованном в 2016 г., было показано, что суммарная частота ремиссий составляет 55% [8]. Такое же значение получено в нашем исследовании: ремиссия (нормализация уровня ИФР-1) была достигнута в 65 (55% от 118 пациентов с доступным катамнезом) случаях.

По данным литературы, основными факторами, влияющими на развитие ремиссии в послеоперационном периоде являются размеры опухоли, исходные уровни СТГ и ИРФ-1 и инвазия в кавернозный синус как наиболее значимый фактор [9, 10]. Частота ремиссии у пациентов с микроаденомами составляет 56—100% [8]. В нашем исследовании при удалении микроаденом или макроаденом небольших и средних размеров ремиссии удалось достигнуть в 8 (88,9%) и в 50 (58,8%) случаях соответственно, суммарно в 58 (61,7%) случаях, тогда как при удалении опухолей больших и гигантских размеров — лишь в 7 (29,2%) случаях (p=0,004).

Экстраселлярный рост, в особенности инвазия в кавернозный синус, выраженный супраселлярный и инфраселлярный рост с разрушением дна турецкого седла, по данным большинства исследователей, значительно снижает радикальность хирургического лечения. У пациентов с эндоселлярными макроаденомами частота ремиссии выше, чем у пациентов с экстраселлярными макроаденомами [11], что подтверждается и данными нашей работы. Ремиссия достоверно чаще была достигнута у пациентов среднего и пожилого возраста в сравнении с молодыми (p=0,044). Более низкий уровень СТГ до операции достоверно влиял на достижение ремиссии, тогда как более высокий уровень СТГ был фактором отсутствия ремиссии (p=0,001). Наши результаты подтверждаются данными других исследователей, в которых более молодой возраст был независимым предиктором отсутствия ремиссии акромегалии после операции [11].

Литературные данные по радикальности хирургического лечения после предварительного лечения АСС неоднозначны. Так, в работе S.L. Fougner и соавт. [12] в группе с предоперационным лечением АСС в течение 6 мес 38% макроаденом были излечены по сравнению с 24% в группе первичного хирургического вмешательства через 1 год после операции (p=0,27) и 41 против 27% макроаденом соответственно, через 5 лет после операции (p=0,34). В других исследованиях было также показано, что предоперационное лечение АСС увеличивает частоту ремиссии для опухолей с инвазией кавернозного синуса [13, 14]. В нашем исследовании мы не получили различий в частоте достижения ремиссии у пациентов, получающих АСС до операции или нет.

По данным разных исследований, пороговые значения уровня СТГ в крови 0,9—5,0 нг/мл являются прогностическими факторами длительной ремиссии [8, 9, 15] с показателями чувствительности 65—97% и специфичностью 77—93% [8, 9]. Согласно Российским клиническим рекомендациям, показатель уровня СТГ менее 2 нг/мл, измеренный в первые послеоперационные сутки, также является предиктором долгосрочной ремиссии. В нашей работе был проведен ROC-анализ прогноза ремиссии от уровней СТГ до операции и в раннем послеоперационном периоде. По результатам анализа оптимальным порогом для прогнозирования ремиссии является уровень СТГ до операции 25,7, а после операции — 2,06.

В нашей работе в раннем послеоперационном периоде отмечалось статистически достоверное снижение ИФР-1 индекса у пациентов с долгосрочной ремиссией. Так, ИФР-1 индекс в группе пациентов с ремиссией составил 1,13 [0,78, 1,45], с отсутствием ремиссии — 1,72 [1,28, 2,36] (p=0,001). Нормализация индекса ИФР-1 отмечена у 11 (78,6%) пациентов в группе с ремиссией против 3 (21,4%) случаев в группе без ремиссии (p=0,011). Был проведен ROC-анализ — прогноз ремиссии от ИФР-1 индекса после операции. По результатам анализа оптимальным порогом для прогнозирования ремиссии является уровень ИФР-1 индекса после операции 1,90.

Заключение

Таким образом, в анализированной серии послеоперационной ремиссии акромегалии удалось достичь у 55% пациентов. Значимыми независимыми предикторами ремиссии акромегалии после нейрохирургического лечения являлись: возраст пациентов, уровень СТГ до операции, размеры и локализация опухоли, уровни СТГ и ИФР-1 индекса в раннем послеоперационном периоде, остаточная ткань опухоли после операции. Статистически значимая связь с ремиссией акромегалии в рамках многомерной модели сохранялась для небольших исходных размеров опухоли, низкого уровня СТГ после операции и отсутствия резидуальной ткани опухоли в катамнезе 3—6 мес.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Астафьева Л.И., Калинин П.Л., Шкарубо А.Н.

Сбор и обработка материала — Бадмаева И.Н., Сиднева Ю.Г., Пронин В.С.

Статистическая обработка — Струнина Ю.В.

Написание текста — Ибрагим Самех Рагаб Авад, Иловайская И.А.

Редактирование — Астафьева Л.И., Калинин П.Л., Шкарубо А.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Статья посвящена актуальной проблеме выявления предикторов послеоперационной ремиссии акромегалии. Представленная работа является ретроспективным одноцентровым исследованием результатов хирургического лечения пациентов с акромегалией. Вводная часть статьи (введение, обзорная часть, цель исследования) в достаточной мере отражают состояние проблемы, ее актуальность. Кроме того, подробно описаны материалы и методы, принципы статистической обработки данных и полученные результаты. В главе «Обсуждение» проводится анализ аналогичных исследований, сопоставление полученных авторами результатов с данными литературы. В целом статья посвящена актуальной проблеме и представляет интерес с практической точки зрения.

Т.В. Моргунова (Москва)