Введение

Невралгия тройничного нерва (НТН) — это хроническое рецидивирующее заболевание, протекающее с ремиссиями и обострениями, характеризующееся приступообразной, чрезвычайно интенсивной простреливающей болью в зонах иннервации ветвей тройничного нерва.

НТН чаще встречаются в возрастной категории 40—65 лет, приблизительно в 2 раза чаще у женщин, чем у мужчин. Наиболее часто боли возникают по 2-й ветви тройничного нерва и преимущественно с правой стороны лица.

Согласно классификации ICHD-3 (The International Classification of Headache Disorders, 3rd Edition) выделяют три типа невралгии: идиопатическую, классическую и вторичную (симптоматическую) [1, 2].

НТН является клиническим диагнозом и основывается на жалобах пациента и анамнезе заболевания.

Первоначальным лечением любого типа невралгии является консервативная (медикаментозная) терапия, в которой доминирует назначение противоэпилептических препаратов с МНН карбамазепин.

Карбамазепин — препарат первого ряда для лечения НТН, назначаемый в дозировках от 200 до 1200 мг в сутки. Действие карбамазепина основывается на том, что он стабилизирует нейрональные мембраны ингибированием натриевых каналов, тем самым делая их менее возбудимыми. Он метаболизируется системой цитохрома P450 и преимущественно выводится с мочой. Карбамазепин является индуктором системы цитохрома P450 и, следовательно, может уменьшать период собственного полураспада при длительном приеме (auto-induction). Период полураспада карбамазепина снижается приблизительно с 25 ч до 12—17 ч после 3 мес лечения. Карбамазепин уменьшает как интенсивность, так и частоту атак, поэтому он эффективен и при боли, вызванной раздражением триггеров, и при спонтанных атаках. Первоначальная эффективность карбамазепина приближается к 80%, но имеет тенденцию к убыванию со временем (в результате auto-induction). В свою очередь, развитие побочных эффектов, от незначительных до тяжелых, требует уменьшения принимаемой дозировки карбамазепина, вследствие чего снижается эффективность терапии. Для избегания первоначальной токсичности препарата и одновременно получения адекватного анальгезирующего эффекта целесообразнее назначение карбамазепина в низких дозах с постепенным ее увеличением. Рекомендуется начинать с дозировки 100 мг в сутки дважды в день и постепенно наращивать ее по 100 мг в день до максимальной дозировки 1200 мг в день. Средняя дозировка составляет 600—800 мг в сутки. Назначение карбамазепина может вызывать сонливость, тошноту, атаксию, вертиго, двоение предметов перед глазами, гипонатриемию, нарушения функции печени. Большинство побочных эффектов обычно дозозависимые и проходят в течение нескольких дней после отмены препарата. К более тяжелым побочным эффектам относятся миелосупрессия, включая апластическую анемию, аллергическая сыпь, синдром Стивенса—Джонсона, лимфоаденопатия. При приеме карбамазепина обязательно должен проводиться мониторинг общего анализа крови, сывороточного натрия, функций печени. Уровень карбамазепина в крови должен проверяться через 2—3 нед после начала лечения, а далее раз в 3 мес.

Следует отметить, что около 6—10% пациентов не чувствительны к приему карбамазепина. Назначение карбамазепина является «золотым стандартом» консервативной терапии НТН всех типов [3—8].

Опыт ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России в лечении НТН составляет более 1000 операций васкулярной декомпрессии корешка тройничного нерва. В первую очередь при постановке этого диагноза пациентам назначается консервативная терапии. В большинстве случаев достаточным является ежедневный прием карбамазепина от 400 до 1200 мг в сутки. При выраженной боли у пациента доводили прием до более высоких доз — от 1600 до 2000 мг без проявления побочных эффектов. При этом во всех случаях, когда пациент обращался за хирургической помощью, анальгетический эффект консервативной терапии был минимальным или отсутствовал вовсе.

Цель исследования — определить факторы, влияющие на эффективность терапии карбамазепином при НТН.

Для достижения этой цели нами были обозначены следующие задачи для определения факторов, влияющих:

— на назначаемую дозировку карбамазепина для достижения лечебного эффекта;

— на интенсивность болевых ощущений согласно визуально-аналоговой шкале (ВАШ);

— на концентрацию карбамазепина в крови до проведения микроваскулярной декомпресии корешка тройничного нерва;

— на концентрацию карбамазепина в крови после отмены препарата в связи с проведенным хирургическим лечением.

Материал и методы

В исследуемую группу случайно выбранных пациентов вошли 22 человека, оперированные в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России в 2019—2021 гг. по поводу классической НТН с вазоневральным конфликтом, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), получавшие до операции терапию карбамазепином с низкой эффективностью при максимальных дозировках. У всех пациентов определялся уровень карбамазепина в крови до операции и в первые сутки после проведения микроваскулярной декомпрессии V нерва. Всем пациентам после хирургического лечения консервативная терапия карбамазепином отменялась сразу же, так как была устранена причина НТН. Помимо этого учитывались следующие данные: пол, возраст, вес, рост, индекс массы тела, длительность заболевания и длительность приема карбамазепина, дозировка препарата, наличие сопутствующих заболеваний, выраженность боли согласно ВАШ, сторона невралгии, распространенность по ветвям тройничного нерва, показатели функции печени (АЛТ, АСТ, ГГТП), а также тип сосуда, вызывающего компрессию корешка нерва.

Результаты

Произведен анализ данных. В исследование включены 18 (81,8%) женщин и 4 (18,2%) мужчины, медиана возраста составила 62 года (от 43 до 74 лет). В 10 (45,5%) случаях боли были слева, в 12 наблюдениях (54,5%) — справа. Распределение по вариантам вовлечения ветвей тройничного нерва в болевой синдром указано в табл. 1.

Таблица 1. Распределение по вариантам вовлечения ветвей тройничного нерва в болевой синдром

Интенсивность болей согласно ВАШ составила от 3 до 10 баллов (медиана 8 баллов). Длительность заболевания варьировала от 18 до 420 мес (медиана 102,2 мес). Поскольку карбамазепин является препаратом первой линии терапии невралгии, длительность его приема варьировала в тех же пределах, однако медиана составила 78 мес. Рост пациентов был от 150 до 195 см (медиана 161,5 см), вес — от 57 до 120 кг (медиана 71 кг). Медиана индекса массы тела (ИМТ) составила 27,21 кг/м². Дозировка назначаемого карбамазепина варьировала от 400 до 2000 мг (медиана 900 мг, среднее значение 913 мг). Также оценивались показатели функции печени (табл. 2) и концентрация карбамазепина в крови до операции и в 1-е сутки после операции (табл. 3). У 10 (45,5%) пациентов имелись сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия, бронхиальная астма, саркоидоз, постинфарктный кардиосклероз, стенокардия, гастрит, этмоидит. Результаты интраоперационной верификации компримирующего сосуда были следующие: в 12 (54,5%) случаях компрессия была вызвана верхней мозжечковой артерией, в 10 (45,5%) случаях — передней нижней мозжечковой артерией, в 8 (36,4%) случаях компрессия помимо артерии была вызвана еще и веной.

Таблица 2. Значения показателей функции печени

Таблица 3. Концентрация карбамазепина в крови до и после операции

С помощью метода Спирмена был проведен корреляционный анализ данных на выявление взаимосвязи между различными факторами, такими как принимаемая дозировка, интенсивность лицевой боли по ВАШ, концентрация карбамазепина в крови до и после операции, возраст, длительность заболевания, АЛТ, АСТ, ГГТП, ИМТ. Полученные результаты отражены в табл. 4.

Таблица 4. Результаты корреляционного анализа данных методом Спирмена

Примечание. АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; ГГТП — гамма-глютамилтранспептидаза; ИМТ — индекс массы тела.

Выявляется взаимосвязь между возрастом и дозировкой карбамазепина: при увеличении возраста пациента отмечается снижение принимаемой дозировки препарата (p=0,0478245). При этом коэффициент корреляции составил –0,4264066 (слабая отрицательная корреляция).

Для анализа различий в принимаемых дозировках и интенсивности лицевой боли по ВАШ в группах, разделенных по полу, стороне лицевой боли, наличию сопутствующих заболеваний, вовлеченности ветвей тройничного нерва, компримирующего сосуда, влиянию вены на компрессию, использовался тест Манна—Уитни. Результаты отображены в табл. 5.

Таблица 5. Результаты анализа различий в группах с помощью теста Манна—Уитни

Примечание. ВМА — верхняя мозжечковая артерия; ПНМА — передняя нижняя мозжечковая артерия.

В группах мужчин и женщин не отмечается статистически значимых различий в принимаемых дозировках препарата (p=0,3222204). При этом отмечаются статистически значимые различия в интенсивности лицевой боли по ВАШ (p=0,0208915) (см. табл. 5). Однако следует отметить, что указанные результаты характерны именно для данной выборки с соотношением мужчин и женщин 1:4,5. Средняя дозировка, назначаемая женщинам, составила 861,1 мг, мужчинам — 1150 мг.

Для анализа различий концентраций карбамазепина в крови до и после операции в группах, разделенных по полу, стороне лицевой боли, наличию сопутствующих заболеваний, вовлеченности ветвей тройничного нерва, компримирующего сосуда, влиянию вены на компрессию, использовался тест Манна—Уитни. Все обнаруженные различия в данной выборке оказались статистически незначимыми (табл. 6).

Таблица 6. Результаты анализа различий концентраций карбамазепина в крови до и после операции в группах с помощью теста Манна—Уитни

Обсуждение

Карбамазепин является препаратом первого ряда для длительного лечения НТН. Важным при его длительном применении является постепенное титрование препарата в начале приема, чтобы избежать первоначальных побочных эффектов и отслеживать в дальнейшем возникновение отсроченных побочных эффектов.

При оценке факторов, влияющих на дозировку карбамазепина, мы не выявили ее статистически значимой взаимосвязи с длительностью приема препарата, несмотря на то что длительность приема варьировала от 18 до 420 мес. Практически все пациенты постепенно увеличивали дозировку карбамазепина от дозировки, составляющей 100 мг дважды в день. Учитывая длительность применения карбамазепина, бóльшая часть пациентов самостоятельно повышали дозировку препарата для купирования обострений и возвращались к стандартной дозировке после того, как обострения проходили. Несколько пациентов терпели боли и не увеличивали дозировку из опасения получить побочные эффекты.

Пациенты более молодого возраста чаще имели дозировку свыше 1200 мг и при этом не отмечали побочных эффектов. Этот факт, вероятнее всего, связан с более высоким метаболизмом и быстрой адаптацией к начальным побочным эффектам. Отдельно следует отметить, что у пациентов, принимающих карбамазепин в дозировке свыше 1200 мг, не отмечен рост его концентрации в крови больше референсных значений. Этот факт требует дальнейшего изучения, так как у данной группы пациентов повышения активности печеночных ферментов не наблюдалось.

В настоящем исследовании выявлена слабая, но статистически значимая взаимосвязь между дозировкой и возрастом. Отмечается, что пациенты более старшего возраста принимают меньшую дозировку карбамазепина. Можно предположить несколько причин обнаруженной закономерности. Возможно, пациенты более старшего возраста хуже переносят побочные действия, возникающие обычно в первые недели приема карбамазепина, в связи с чем принимают препарат в меньшей дозировке, постепенно адаптируясь к назначенной начальной низкой дозировке. В свою очередь, пациенты более молодого возраста в стремлении как можно быстрее купировать лицевую боль сразу принимают более высокие дозы лекарственного препарата, пренебрегая появившимися побочными эффектами, о чем указывалось выше. Помимо этого, как правило, у пациентов более старшего возраста имеется ряд сопутствующих заболеваний, по поводу которых они и так уже принимают лекарства, поэтому стараются избегать приема большого объема препаратов. Пациенты старшей возрастной группы подбирают необходимую для купирования боли дозировку карбамазепина постепенно, начиная с малых доз. Однако в данной выборке пациентов в группах с имеющимися сопутствующими заболеваниями или без них не отмечено различий в принимаемых дозировках карбамазепина. При этом концентрация препарата в крови до и после отмены никак не связана с возрастом пациента и принимаемой дозировкой препарата.

К моменту поступления в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России у всех пациентов интенсивность болей по ВАШ была высокой, и она не зависела от дозировки принимаемого карбамазепина. В данном исследовании отмечаются статистически значимые различия в интенсивности лицевой боли по ВАШ в группах мужчин и женщин. Среднее значение ВАШ у мужчин составило 9,5, в группе женщин — 6,8. Однако необходимо напомнить, что в данной выборке соотношение мужчин и женщин составило 1:4,5. При этом различия в принимаемых дозировках карбамазепина между этими группами статистически незначимые, несмотря на различия в интенсивности лицевой боли. Также не различаются и концентрации препарата в крови до и после его отмены.

В данном исследовании, к сожалению, не удалось выявить какие-либо факторы, которые, возможно, как-то были бы связаны с концентрацией препарата в крови до и после его отмены. Ни один из предполагаемых параметров — пол, возраст, ИМТ, сторона боли, дозировка препарата, длительность заболевания, наличие или отсутствие сопутствующих заболеваний, уровень печеночных ферментов, интенсивность болевого синдрома по ВАШ, вариант поражения ветвей тройничного нерва, а также сосуд, вызывающий компрессию, — не имел статистически значимых взаимосвязей с концентрацией препарата в крови, а также различий в концентрации препарата в крови в группах пациентов, разделенных по ряду признаков.

Для оценки эффективности оперативного лечения у всех пациентов проводилась одномоментная отмена препарата. Во всех случаях, независимо от принимаемой дозировки, мы не выявили синдрома отмены препарата. Практически все пациенты отметили увеличение активности, быстроты мышления, что связано с быстрым снижением концентрации препарата после его отмены и адаптацией пациентов, длительно принимающих препарат, к его побочным эффектам, которые на фоне интенсивного болевого синдрома перестают адекватно оцениваться.

Заключение

Оценка концентрации карбамазепина в крови с целью коррекции или подбора необходимой дозировки препарата для купирования лицевой боли по факту является неинформативным методом исследования. Во-вторых, интенсивность лицевой боли по ВАШ не связана с какими-либо антропометрическими, анатомическими или обменными процессами, кроме, возможно, пола пациента, а также не связана с принимаемой дозировкой карбамазепина. В-третьих, назначать карбамазепин для лечения невралгии тройничного нерва следует с малых дозировок — 100 мг дважды в день — с постепенным увеличением до достижения приемлемого анальгезирующего эффекта без побочных действий, так как в каждом конкретном случае необходимое количество препарата будет индивидуальным и будет подбираться путем титрования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.