Введение
У большинства пациентов, которым показано хирургическое лечение варикозной болезни нижних конечностей (ВБНК), выявляют классы C2—C4 по классификации CEAP. О высокой распространенности этих классов свидетельствуют результаты эпидемиологических исследований. Так, в крупном международном обсервационном проспективном исследовании Vein Consult распределение у пациентов с ВБНК по классам заболевания было следующим: C1 — 21,7%, C2 — 17,9%, C3 — 14,7%, C4 — 7,5%, C5 — 1,4%, C6 — 0,7% [1]. Согласно современным представлениям о патогенезе хронических заболеваний вен (ХЗВ), веноспецифическое воспаление приводит к нарушениям гемодинамики и эндотелиальной дисфункции, которые запускают ремоделирование венозной стенки, в результате чего возникает варикозная трансформация поверхностных вен [2, 3]. Основной целью хирургического лечения ВБНК является устранение грубых нарушений гемодинамики в виде вертикального и горизонтального рефлюкса [4]. Для этого широко применяют радиочастотную облитерацию (РЧО), в основе которой лежит термическое повреждение стенки сосуда, приводящее к фиброзу вены и, таким образом, к ликвидации рефлюкса [5, 6]. РЧО удовлетворяет требованиям малой инвазивности, быстрой реабилитации, безопасности, стойкости и эстетичности результата, а также удобства выполнения [3—5, 7]. РЧО обладает высоким уровнем убедительности рекомендаций и достоверности доказательств и является более предпочтительным методом по сравнению с традиционными оперативными вмешательствами [4, 5, 7—9].
Вместе с тем изолированного вмешательства в виде РЧО магистральных подкожных вен не всегда достаточно для достижения необходимой радикальности, и в таких ситуациях его дополняют минифлебэктомией (МФЭ) [4, 8, 10]. Такой комбинированный подход эффективен, но сопровождается риском развития послеоперационной боли, отека, гиперпигментации кожи, тромботических и воспалительных осложнений [4, 8, 10]. Эти нежелательные явления служат причиной снижения удовлетворенности проведенным лечением, что обусловливает актуальность изучения методов, направленных на улучшение результатов хирургического лечения и повышение качества жизни после вмешательства. Известно, что сулодексид оказывает плейотропное действие на звенья патогенеза ХЗВ [11] и положительно влияет на симптомы этой патологии [12, 13]. Мы предположили, что назначение сулодексида в послеоперационном периоде позволить улучшить реабилитационный процесс пациентов.
Цель исследования — оценить целесообразность назначения сулодексида для улучшения результатов хирургического вмешательства у пациентов с ВБНК.
Материал и методы
В период с 01.12.21 по 01.10.22 было проведено проспективное рандомизированное клиническое исследование на базе медицинского центра «Омега клиник» (Саратов), включающее пациентов с ВБНК.
Критериями включения служили: возраст от 18 до 65 лет; классы C2—C4; наличие рефлюкса по магистральной подкожной вене; диаметр большой подкожной вены 7—15 мм, диаметр малой подкожной вены 7—15 мм; необходимость в хирургическом лечении только на одной нижней конечности.
Критериями исключения являлись: острый тромбоз глубоких вен нижних конечностей; посттромботическая болезнь; наличие активного очага инфекции; длительная иммобилизация; беременность и лактация; облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей; декомпенсация хронических заболеваний; наличие сахарного диабета; наличие онкопатологии; наличие в анамнезе хирургического вмешательства по поводу ХЗВ на исследуемой нижней конечности; несоблюдение пациентом предписанного лечения; неявка на контрольный осмотр; добровольный отказ от продолжения участия в исследовании.
Пациентов случайным образом распределяли в две группы: группу С, в которой назначали сулодексид (Вессел Дуэ Ф, компания Alfasigma, Италия) в дозировке 500 ЛЕ в сутки (1 капсула 2 раза в день) на протяжении 90 сут с началом терапии за 7 сут до операции, и группу К (контроль) — без терапии сулодексидом. Приверженность терапии оценивали путем опроса при повторных визитах.
Описание методов диагностики и лечения
При первичном приеме врач осуществлял физикальное обследование, сбор и анализ жалоб и анамнеза. Выполняли ультразвуковое исследование поверхностной и глубокой венозных систем нижних конечностей; пациенты заполняли опросник оценки качества жизни пациента с хронической венозной недостаточностью (Chronic Venous Insufficiency Questionnaire, CIVIQ-20) и клиническую шкалу оценки тяжести венозных заболеваний (Venous Clinical Severity Score, VCSS), проводили подсчет баллов по этим шкалам [14—16]. Врач разъяснял особенности каждого из возможных методов лечения. Всем пациентам обеих групп проводили РЧО с МФЭ.
Для РЧО использовали внутривенный катетер с длиной рабочей части 700 мм. Пункцию вены осуществляли с таким расчетом, чтобы облитерации подвергся участок, включающий наиболее дистальную часть магистрального ствола с рефлюксом (либо на несколько сантиметров ниже в случае впадения варикозно расширенных притоков близко к указанному месту). Конец рабочей части катетера устанавливали на 1—2 см дистальнее сафено-феморального соустья или на 1—3 см дистальнее сафено-поплитеального соустья. Облитерацию проводили при температуре рабочей части катетера 120 °C на протяжении 20-секундного цикла. Количество циклов составляло 2—3 в зоне соустья и 1—2 дистальнее первого сегмента [4, 17, 18]. С целью внешнего сдавления вены, местного обезболивания и защиты окружающих тканей от термического воздействия проводили тумесцентную анестезию [4, 17—19]. После РЧО всем пациентам проводили МФЭ под местной анестезией. В некоторых случаях осуществляли легкую медикаментозную седацию.
По завершении хирургического вмешательства на нижнюю конечность пациента надевали компрессионный чулок II класса (23—32 мм рт.ст.). При выписке всем пациентам было назначено ношение трикотажа II класса в дневное время суток на протяжении 30 сут. Профилактику возникновения венозных тромбоэмболических осложнений осуществляли в соответствии с Российскими клиническими рекомендациями [20].
Критериями оценки эффективности лечения были качество жизни, выраженность симптомов ХЗВ и частота нежелательных явлений (аллергические реакции, гнойно-воспалительные осложнения, тромбоз глубоких вен) в период 90 сут после включения в исследование. Приверженность фармакотерапии определяли при опросе пациентов группы С по окончании периода наблюдения.
Исследовательскую работу проводили в соответствии с утвержденным протоколом и этическими принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и Правилами надлежащей клинической практики. Пациентам были разъяснены их права и обязанности, а также цели и методы проводимого исследования. Все участники предоставили письменное информированное согласие на включение результатов их обследования и лечения в исследование. Каждый из участников при желании мог прекратить участие в исследовании в любое время. Проведение исследовательской работы было одобрено Комитетом по этике Саратовского ГМУ (протокол №03 от 09.11.21).
При расчете размера выборки была задана вероятность допустить ошибку I рода, равную 5% (α=0,05), а вероятность допустить ошибку II рода — 20% (β=0,2). Расчет размера выборки осуществляли по данным литературы, опираясь на значения качества жизни, которые в исследованиях оценивали с помощью опросника CIVIQ-20 [21—23]. В результате расчета было получено значение размера выборки, равное 160, которое увеличили на 30% для того, чтобы выбывание испытуемых не привело к снижению статистической мощности исследования.
Статистический анализ. Качественные данные представлены в виде абсолютного и относительного значений. Проверку распределения проводили с помощью критерия Колмогорова—Смирнова, критерия Шапиро—Уилка и определения коэффициентов асимметрии и эксцесса. Значимость различий количественных данных между группами определяли с помощью T-критерия Стьюдента в случае нормального распределения или с помощью критерия Манна—Уитни для распределения, отличного от нормального. Значимость различий категориальных и номинальных данных между группами определяли с помощью критерия χ2 Пирсона или, в случае его неприменимости, точного критерия Фишера. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
В исследование включили 205 пациентов, из которых 22 выбыли: 11 из-за неявки на повторный визит в установленный срок, 8 были исключены ввиду недостаточной приверженности терапии, 3 пациента самостоятельно отказались от дальнейшего участия в исследовании. Причины выбывания не были связаны с какими-либо осложнениями или плохой переносимостью лечения. Из оставшихся 183 пациентов в группу С вошли 93, в группу К — 90 (табл. 1).
Таблица 1. Демографическая характеристика пациентов обеих групп
| Показатель | Группа К | Группа С | p |
| Число пациентов в группе, абс. | 90 | 93 | ‒ |
| Соотношение женщин/мужчин | 57 (63,3%)/33 (36,7%) | 58 (62,4%)/35 (37,6%) | 0,893 |
| Средний возраст, годы (М±SD) | 45,8±11,7 | 46,3±13,1 | 0,793 |
| Число пациентов с классом C2 по CEAP | 27 (30%) | 26 (28%) | 0,759 |
| Число пациентов с классом C3 по CEAP | 41 (45,6%) | 44 (47,3%) | |
| Число пациентов с классом C4 по CEAP | 22 (24,4%) | 23 (24,7%) | |
| Исходное количество баллов по опроснику CIVIQ-20 (М±SD) | 34,6±12,7 | 34,0±14,1 | 0,796 |
| Исходное количество баллов по шкале VCSS (М±SD) | 8,0±1,9 | 8,11±1,8 | 0,104 |
В табл. 2 представлены результаты оценки качества жизни до начала и по окончании исследования. Было установлено, что хирургическое лечение способствует значимому улучшению качества жизни пациентов с ВБНК. Назначение сулодексида способствовало дополнительному улучшению качества жизни, о чем свидетельствуют межгрупповые различия на 90-е сутки после оперативного вмешательства.
Таблица 2. Качество жизни у пациентов обеих групп по опроснику CIVIQ-20
| CIVIQ-20 | Группа К | Группа С | p |
| До лечения, баллы | 34,6±12,7 | 34,0±14,1 | 0,796 |
| После лечения, баллы | 58,9±6,9 | 61,8±8,7 | 0,041 |
| p | <0,01 | <0,01 | — |
В табл. 3 представлена динамика тяжести ХЗВ, измеренная с помощью шкалы VCSS. Хирургическое лечение привело к улучшению клинического статуса пациентов за счет регрессирования симптомов ВБНК. Более заметное улучшение было достигнуто у пациентов, принимавших сулодексид, о чем свидетельствуют различия между двумя группами на 90-е сутки.
Таблица 3. Оценка тяжести ХЗВ у пациентов обеих групп по опроснику VCSS
| VCSS | Группа К | Группа С | p |
| До лечения, баллы | 8,0±1,9 | 8,1±1,8 | 0,104 |
| После лечения, баллы | 4,6±1,4 | 4,231,0 | 0,039 |
| p | <0,01 | <0,01 | — |
Аллергических реакций на сулодексид зафиксировано не было. В послеоперационном периоде ни в одной из групп не было отмечено гнойно-воспалительных осложнений. Частота возникновения тромбозов глубоких вен значимо не различалась между группами (один случай в группе К, ни одного — в группе С; p=0,310).
Обсуждение
Важность оценки влияния методов лечения на качество жизни пациентов продиктована наличием в арсенале флеболога достаточного количества эффективных способов предупреждения инвалидизирующих и смертельных осложнений, в то время как негативное влияние симптомов ХЗВ постоянно ощущается пациентами во многих сферах жизни даже на фоне лечения. Опросники зарекомендовали себя как надежный метод стандартизации и объективизации оценки качества жизни, в связи с чем их применение в современной флебологии вполне оправданно [14—16].
В настоящем исследование оценивали влияние сулодексида на качество жизни пациентов и выраженность симптомов ХЗВ, которая во многом определяет качество жизни пациентов, обращающихся за помощью к флебологу. С помощью опросника CIVIQ-20 установили, что прием сулодексида способствует улучшению качества жизни пациентов в послеоперационном периоде. Данные, полученные при оценке по шкале VCSS, свидетельствуют о том, что назначение сулодексида способствует регрессии симптомов ХЗВ. Влияния сулодексида на развитие нежелательных явлений в послеоперационном периоде установлено не было.
Качество жизни является интегральным показателем, и его улучшение — одна из главных задач флебологов и врачей других специальностей. Полученные результаты согласуются с выводами предыдущих публикаций, свидетельствующих об эффективности сулодексида для лечения ХЗВ. В крупном клиническом исследовании было установлено, что добавление сулодексида к стандартному протоколу склеротерапии способствует уменьшению частоты развития и средней площади гиперпигментации [24]. Положительное влияние сулодексида на выраженность гиперпигментации ведет к улучшению качества жизни пациентов в психологическом и социальном аспектах. Из приведенных данных и результатов настоящего исследования можно вынести предположение о сильном влиянии гиперпигментаци на общую удовлетворенность лечением и качество жизни. В другом исследовании было установлено, что назначение сулодексида после эндовенозной лазерной облитерации в сочетании с МФЭ у пациентов с ХЗВ класса C4 способствует повышению качества жизни, снижению выраженности симптомов ХЗВ и улучшению микроциркуляции кожи [25]. Важность коррекции расстройств микроциркуляции продиктована воздействием не только на патогенез, но и на выраженность симптомов ХЗВ [26]. Монотерапия сулодексидом способствовала уменьшению выраженности симптомов ХЗВ (тяжесть, боль, судороги, парестезия, признаки воспаления), вследствие чего существенно улучшилось качество жизни больных, которые оценивали с помощью опросника CIVIQ [27, 28]. В недавнем крупном систематическом обзоре [13] было проанализировано 23 клинических исследования, в которых оценивали влияние сулодексида на субъективные (боль, ощущение тяжести, парестезии, судороги) и объективные (отек, пигментация и трофические нарушения кожи) признаки ХЗВ, изменения воспалительных маркеров (MMP-2, MMP-9, IL-6, MCP-1, s-ICAM-1, свободные радикалы) и частоту развития нежелательных эффектов. Авторы пришли к выводу, что терапия сулодексидом способствует уменьшению выраженности всех симптомов ХЗВ и снижению уровня маркеров воспаления. В основе патогенеза рассмотренных проявлений ХЗВ лежат венозная гипертензия, патологический рефлюкс, нарушение структуры и функции эндотелия, уменьшение скорости кровотока, веноспецифическое воспаление, гипоксия тканей и повышенное тромбообразование [2, 3, 29]. Сулодексид действует на эти патологические процессы, оказывая противовоспалительный, антитромбогенный и тромболитический эффекты, повышая тонус гладкомышечных клеток сосудов и запуская восстановление эндотелиального гликокаликса. Именно поэтому терапия сулодексидом способствует снижению выраженности симптомов ХЗВ [11—13, 25]. Приведенные выше данные литературы согласуются с результатами настоящего исследования.
Для уменьшения выраженности симптомов ХЗВ и улучшения качества жизни пациентов широко применяют флеботропные препараты, среди которых наибольшей популярностью пользуются препараты МОФФ (микронизированная очищенная флавоноидная фракция). Назначение МОФФ способствует снижению выраженности боли, чувства тяжести, судорог, парестезии, жжения, зуда, функционального дискомфорта, трофических расстройств кожи и отеков, что оказывает выраженный положительный эффект на качество жизни больных [16, 30, 31]. Прием диосмина способствует уменьшению выраженности ощущения распирания, утомляемости, тяжести в ногах и боли вплоть до полного исчезновения всех симптомов (в 11,4% случаев), что приводит к улучшению качества жизни [14, 32]. Фармакотерапия комбинацией экстракта иглицы, гесперидин метилхалкона и витамина C способствует значительному уменьшению выраженности боли, отека, тяжести в ногах, парестезии и судорог и, как следствие, к улучшению качества жизни [15]. Назначение экстракта красных листьев винограда способствует уменьшению выраженности венозного отека, дискомфорта и тяжести в ногах, боли и парестезии [33]. Гидроксиэтилрутозиды показали свою эффективность в снижении выраженности боли, тяжести в ногах и судорог [34]. Эсцин способствует уменьшению выраженности отека и улучшению таких симптомов ХЗВ, как боль, зуд, утомляемость, парестезии, судороги [35]. Кальция добезилат демонстрирует положительный эффект на боль, тяжесть в ногах, судороги, парестезии и отек [36, 37]. Все перечисленные препараты широко применяются для лечения ХЗВ.
Ограничения. Основным ограничением настоящего исследования является формирование выборки, которая репрезентативна по отношению лишь к части генеральной совокупности. Это связано с тем, что в исследовании были применены критерии исключения, основные из которых — сопутствующие заболевания. Эффективность сулодексида у полиморбидных пациентов требует отдельной оценки. Также в будущем необходимо исследовать эффективность сулодексида при его сочетании с другими методами лечения ХЗВ. Авторы изначально понимали наличие указанных ограничений и целенаправленно осуществили исследование в настоящем виде, поскольку имеющиеся ограничения не означают, что полученные результаты не заслуживают внимания, а показывают необходимость дальнейшего изучения проблемы улучшения качества жизни пациентов с ХЗВ.
Заключение
РЧО в сочетании с МФЭ приводит к значимому улучшению качества жизни и снижению тяжести проявлений ХЗВ у пациентов с ВБНК классов C2—C4. Использование сулодексида в периоде до и после вмешательства на протяжении 3 мес способствует более значимому улучшению данных показателей.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Р.Г. Чаббаров
Сбор и обработка материала — Р.Г. Чаббаров, Ф.Х. Абляев, А.К. Санбаев
Статистическая обработка данных — Ю.Р. Чаббаров, А.К. Санбаев
Написание текста — Р.Г. Чаббаров, Ю.Р. Чаббаров
Редактирование — Р.Г. Чаббаров
Конфликт интересов: Авторам была оказана финансовая поддержка со стороны ООО «Альфасигма Рус».
Conflict of interests: The authors were provided with financial support by Alfasigma Rus LLC.