Введение
Центральное место среди причин хронической сердечной недостаточности (ХСН) занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС) [1—5]. При длительно существующей хронической ишемии миокарда возникают метаболические нарушения и происходит снижение сократительной способности миокарда. Этот процесс при наличии относительно сохранной перфузии получил название гибернации. Участки гибернированного миокарда содержат кардиомиоциты, которые активно не сокращаются, но сохраняют потребление кислорода и нутриентов на уровне, достаточном для обеспечения выживания. При возникновении ишемии в кардиомиоцитах снижается содержание аденозинтрифосфата (АТФ) и креатинфосфата, отмечается постепенный переход с утилизации жирных кислот на аэробный гликолиз, а при усугублении и хроническом течении ишемии возможен переход к анаэробному гликолизу [6, 7]. Гибернация как вынужденное гипометаболическое состояние миокарда, возникающее с целью сохранения энергии, может быть причиной рефрактерности к терапии ХСН. Вместе с тем гибернированный миокард является жизнеспособным, то есть сохраняет метаболическую и электрическую функцию и имеет потенциал к восстановлению сократимости в случае проведения реваскуляризации или других активных терапевтических мер [8].
У пациентов с крупными очагово-рубцовыми повреждениями вследствие инфаркта миокарда патологическое увеличение объема левого желудочка (ЛЖ) и нарушение его нормальной конфигурации (обычно обозначаемое как ишемическая кардиомиопатия) свидетельствуют о декомпенсации механизма, направленного на сохранение сердечного выброса в условиях выраженных нарушений локальной сократимости в рубцовых зонах.
Многочисленные исследования продемонстрировали важность оценки параметров ЛЖ для прогнозирования клинических исходов у пациентов с ХСН, в том числе после перенесенного крупноочагового инфаркта миокарда [9]. Тем не менее каждый из методов, используемых для отслеживания этого процесса — эхокардиография (ЭхоКГ), радионуклидная перфузионная сцинтиграфия и вентрикулография, магнитно-резонансная томография (МРТ) — имеет свои преимущества и недостатки, обусловленные визуализацией различных компонентов жизнеспособности миокарда. Так, МРТ с гадолиниевым контрастом позволяет визуализировать необратимо поврежденную рубцовую ткань, однако не может быть применен у пациентов с имплантированными устройствами и сниженной функцией почек [10]. Стресс-МРТ и стресс-ЭхоКГ с добутамином позволяют оценивать инотропный резерв миокарда, однако не дают возможности визуализировать перфузию кардиомиоцитов [8]. Современными методами для оценки жизнеспособного миокарда являются однофотонная перфузионная компьютерная томография (ОЭКТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Двухэтапная ПЭТ с метаболическим и перфузионным радиофармпрепаратом (РФП) является золотым стандартом при определении жизнеспособного миокарда, поскольку данный метод напрямую оценивает и сопоставляет два наиболее ранних этапа ишемического каскада [8], однако доступность метода в России остается крайне низкой [11].
Альтернативой ПЭТ в рутинной клинической практике может быть перфузионная сцинтиграфия и ОЭКТ в покое. У пациентов с ИБС и ХСН по данным перфузионной сцинтиграфии миокарда визуализируются зоны нарушения перфузии, при этом имеется возможность определить локализацию, площадь и глубину этих нарушений. Эти зоны могут включать как участки постинфарктного кардиосклероза (ПИКС) и фиброзной ткани, так и смешение сохранных и погибших кардиомиоцитов, часть из которых представляет собой гибернированный миокард с хронически сниженным кровотоком. Метод позволяет сопоставлять значения площадей нарушения перфузии миокарда ЛЖ и его сократимости, что дает возможность определить локализацию и площадь зон гибернации [12]. В европейских и национальных документах по лечению и диагностике ХСН перфузионная сцинтиграфия миокарда рекомендована у пациентов с ХСН и ИБС для оценки жизнеспособного миокарда и ишемии (уровень доказательности IIaB, УУР В, УДД 2) [13, 14].
В комплексной терапии ХСН в настоящее время доступен новый метод немедикаментозного лечения — модуляция сердечной сократимости (МСС), предназначенный для пациентов, не являющихся кандидатами для проведения сердечной ресинхронизирующей терапии. Применение МСС-терапии способно улучшать сократительную функцию миокарда у пациентов с ХСН и сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) [15, 16]. Принцип МСС-терапии состоит в высокоэнергетической стимуляции кардиомиоцитов, что способствует фосфорилированию фосфоламбана, белка, отвечающего за экспрессию саркоплазматической кальциевой АТФ-азы 2-го типа, тем самым увеличивая концентрацию внутриклеточного кальция и повышая сократимость кардиомицитов. С течением времени локальные стимулы распространяются на смежные и отдаленные участки миокарда через периферическую проводящую систему [17]. Учитывая механизм действия МСС-терапии, можно предположить, что она напрямую влияет на участки гибернированного миокарда у пациентов с ХСН и ИБС.
Цель исследования — оценить изменения параметров сократимости и перфузии миокарда, а также объема гибернированного миокарда с помощью ОЭКТ на фоне МСС и оптимальной медикаментозной терапии у пациентов с ХСН ишемической этиологии.
Материал и методы
В исследование включены пациенты, перенесшие инфаркт миокарда в анамнезе, реваскуляризация выполнена как методом аортокоронарного шунтирования, так и с помощью чрескожного коронарного вмешательства со стентированием коронарных артерий. Перед включением в исследование всем пациентам проводилась коронарография для оценки состояния коронарных артерий и исключения гемодинамически значимого стенозирования, при котором могло потребоваться эндоваскулярное лечение. В исследование включен 31 пациент с ХСН II—III функционального класса (ФК), с узкими комплексами QRS (не более 130 мс). Пациентам проводилась как двухмерная, так и трехмерная ЭхоКГ. Величина ФВ ЛЖ, определенная по ЭхоКГ, составляла от 20 до 40%. Всем пациентам выполнено стандартное клиническое обследование. Пациенты до включения в исследование получали оптимальную медикаментозную терапию в течение как минимум 3 мес и находились в состоянии компенсации ХСН более 30 дней. Пациентам проведена имплантация модулятора сердечной сократимости — Optimizer Smart®. Перфузионную ОЭКТ миокарда выполняли исходно и через 6 мес после имплантации на гибридном аппарате BrightView XCT (Philips Medical Systems, США), который представляет собой комбинированную систему, оснащенную гамма-камерой и рентгеновским компьютерным томографом. РФП Технеций [99mTc] сестамиби активностью 10 мКи вводили внутривенно, исследование начинали через 30—45 мин после инъекции. Реконструкция и обработка проекций выполнена в программном пакете Cedar-Sinai AutoSPECT и QPS/QGS с итеративным алгоритмом Astonish и с КТ-коррекцией поглощения излучения.
Распределение РФП в миокарде в покое представлено в виде томосцинтиграмм и полярных карт. Оценку дефектов перфузии выполняли с использованием стандартного 17-сегментного картирования и с определением параметров Summed Rest Score (SRS), Extent и Total perfusion deficit (TPD). SRS отражает сумму значений относительных нарушений перфузии от 0 (норма) до 4 (трансмуральный дефект перфузии) в соответствии с базой нормы в каждом из 17 стандартных сегментов. Показатель Extent отражает площадь (%) выраженных нарушений перфузии в покое. TPD — интегральный показатель, сочетающий оценку глубины и распространенности дефектов. Эти параметры являются суммарными, не учитывающими локализацию повреждений. Их высокое значение может соответствовать как очагово-рубцовому повреждению, так и множественным диффузным дефектам, вызванным другими причинами. Интенсивность накопления РФП в каждом пикселе получает свой оттенок и значение в процентах от максимума, реализуя таким образом визуальную оценку распределения перфузии. Это позволяет оценить относительную перфузию в каждом сегменте соответственно бассейнам кровоснабжения коронарных артерий и в стенках ЛЖ. Апикальные дефекты (апикальное утончение) перфузии рассматривали в каждом случае индивидуально, так как они в основном являются вариантом нормы [18]. При проведении ОЭКТ с ЭКГ-синхронизацией (С-ОЭКТ) сбор данных осуществлялся в 8 кадрах в рамках интервала R—R, анализировались стандартные параметры сократительной функции ЛЖ: величина ФВ, конечный диастолический (КДО) и конечный систолический объемы (КСО), минутный объем, который вычисляли по формуле — ударный объем × частота сердечных сокращений (ЧСС).
Оценка объема гибернированного миокарда проведена путем сопоставления планарных карт перфузии и сократимости в покое. Данный параметр оценивали в %. Каждый из 17 сегментов соответствует примерно 6% от общей площади миокарда.
Все пациенты, включенные в исследование, получали оптимальную медикаментозную терапию согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ХСН (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина II/ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибиторы, бета-адреноблокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, петлевые диуретики). С учетом нарушений ритма сердца все пациенты принимали антикоагулянтную терапию. Титрация доз препаратов во время наблюдения не производилась. Средние дозы препаратов указаны в табл. 1.
Таблица 1. Средние дозы препаратов, применяемых при оптимальной медикаментозной терапии
| Препарат | Средняя доза, мг |
| Периндоприл | 5±2,5 |
| Эналаприл | 27,5±5 |
| Валсартан+сакубитрил | 200±100 |
| Бисопролол | 7,5±2,5 |
| Эплеренон/спиронолактон | 50±12,5/25±12,5 |
| Фуросемид/торасемид | 40±20/10±5 |
| Амиодарон | 200 |
| Дигоксин | 0,25 |
Статистический анализ данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ Excel 2010 и статистических программ STATISTICA 10 (StatSoft Inc., США). Качественные величины представлены в виде абсолютных и относительных (%) значений. Выборочные параметры, приводимые в табл. 2—4, представлены в виде Me [Lq; Uq], где Me — медиана, Lq; Uq — межквартильный размах. Уровень различий считался статистически значимым при p<0,05, значения 0,05<p<0,10 интерпретировались как тенденция.
Таблица 2. Параметры сократительной функции левого желудочка по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии
| Показатель | ХСН ишемической этиологии, n=31 | p | |
| исходно | через 6 мес | ||
| ФВ ЛЖ, % | 21 [17,5; 26,0] | 25 [18; 25] | 0,04 |
| КДО ЛЖ, мл | 255 [221; 290] | 221 [209; 262] | 0,09 |
| КСО ЛЖ, мл | 192 [171; 226] | 166 [155; 220] | 0,08 |
| МО, мл/мин | 3,4 [2,9; 3,8] | 3,7 [3,0; 4,5] | 0,2 |
Примечание. ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ФВ — фракция выброса; ЛЖ — левый желудочек; КДО — конечный диастолический объем; КСО — конечный систолический объем; МО — минутный объем.
Таблица 3. Параметры перфузии миокарда левого желудочка по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда
| Показатель | ХСН ишемической этиологии, n=31 | p | |
| исходно | через 6 мес | ||
| SRS, баллы | 24 [17; 34] | 23,5 [17; 30,5] | 0,2 |
| Extent, % | 44 [29,5; 52] | 42 [31; 51] | 0,9 |
| TPD, % | 36,5 [23; 52] | 39 [23; 46] | 0,8 |
Таблица 4. Динамика объема гибернированного миокарда
| Показатель | Исходно | Через 6 мес | p |
| Объем гибернированного миокарда, % | 33 [12; 60] | 24 [12; 42] | 0,04 |
Результаты
Среди включенных в исследование пациентов (n=31) мужчины составили 87%. Средний возраст — 59 [42; 78] лет, 35% всех пациентов имели II ФК ХСН, 65% — III ФК. Медиана величины ФВ ЛЖ при включении в исследование по данным ЭхоКГ составила 35 [28,0; 34,5]%. При проведении исследования ОЭКТ до имплантации модулятора сердечной сократимости медиана величины ФВ ЛЖ была 21 [17,5; 26,0]%.
Динамика показателей сократимости миокарда у пациентов с ишемической ХСН по данным ОЭКТ представлена в табл. 2.
Через 6 мес МСС-терапии по данным ОЭКТ зарегистрирован статистически значимый прирост величины ФВ ЛЖ на 19% от исходного показателя (p=0,01). Уменьшились объемы ЛЖ (КДО и КСО), однако данные показатели не достигли статистической значимости. Наблюдалось небольшое увеличение минутного объема, также статистически незначимое.
Изучены в динамике показатели перфузии миокарда (см. табл. 3).
Исходя из представленных данных, следует отметить, что выраженная динамика перфузии у пациентов с ХСН ишемической этиологии не выявлена, это объясняется наличием участков необратимого ПИКС, а также зон с хроническим нарушением кровоснабжения миокарда. Соответственно выявленное значимое улучшение сократительной способности миокарда не связано с изменением перфузии, а может быть следствием уменьшения объема гибернированного миокарда.
По результатам исследования получено статистически значимое уменьшение объема гибернированного миокарда на 27% по сравнению с исходным через 6 мес после имплантации МСС-устройства (см. табл. 4).
В качестве примера приводим два клинических наблюдения.
Пациент Д., 59 лет с ИБС, ПИКС, ХСН II Б стадии, III ФК по NYHA, постоянной формой фибрилляции предсердий получал оптимальную медикаментозную терапию, включающую в себя валсартан+сакубитрил, бета-блокаторы, дигоксин, петлевые диуретики, антагонисты минералокортикоидных рецепторов в течение длительного времени. При поступлении по данным трансторакальной ЭхоКГ ФВ ЛЖ составляла 20%, уровень NT-pro-BNP — 3107 пг/мл, дистанция по данным теста 6-минутной ходьбы (ТШХ) 250 м, по данным ЭКГ длительность комплекса QRS — 120 мс. В связи с сохраняющейся клиникой ХСН и снижением величины ФВ ЛЖ на фоне оптимальной медикаментозной терапии пациенту рекомендована имплантация устройства МСС.
При перфузионной сцинтиграфии миокарда визуализировался крупноочаговый дефект перфузии (трансмуральный ПИКС) передневерхушечной локализации с формированием аневризмы ЛЖ. Отмечалось выраженное увеличение объемов ЛЖ (КДО 411 мл, КСО 378 мл, УО — 33 мл при ЧСС 84 /мин), резкое снижение сократительной способности миокарда — ФВ ЛЖ составила 8%. Значение параметра SRS составило 36 баллов, площадь ПИКС (Extent) 51%, TPD — 46%. Исходно отмечалось резко сниженное систолическое утолщение стенок миокарда, дилатация полостей сердца (рис. 1). Сократительная способность миокарда резко снижена не только в зонах ПИКС, но и во всех остальных сегментах ЛЖ, таким образом, объем гибернированного миокарда составил 42%.
Рис. 1. Исходные данные перфузионной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с электрокардиографической синхронизацией миокарда пациента Д. с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии до имплантации устройства модуляции сердечной сократимости.
а — перфузионные томосцинтиграммы; б — полярная карта перфузии левого желудочка; в — полярная карта систолического движения стенок левого желудочка; г — полярная карта систолического утолщения стенок левого желудочка.
Через 6 мес отмечена положительная динамика клинического состояния и установлено повышение величины ФВ ЛЖ по данным ЭхоКГ до 27%. Уровень NT-pro-BNP составил 2137 пг/мл, увеличилась толерантность к физическим нагрузкам по данным ТШХ до 300 м.
При повторной ОЭКТ через 6 мес после имплантации МСС-устройства отмечено уменьшение объемов ЛЖ и увеличение величины ФВ ЛЖ до 17%. Параметры нарушения перфузии остались на прежнем уровне (SRS — 32 балла, Extent — 49%, TPD — 44%). При этом отмечено значительное уменьшение объема гибернированного миокарда (до 30%) за счет улучшения сократимости по базальным сегментам боковой и переднебоковой стенок ЛЖ (рис. 2).
Рис. 2. Данные перфузионной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с электрокардиографической синхронизацией миокарда пациента Д. после имплантации устройства модуляции сердечной сократимости.
а — перфузионные томосцинтиграммы; б — полярная карта перфузии левого желудочка; в — полярная карта систолического движения стенок левого желудочка; г — полярная карта систолического утолщения стенок левого желудочка.
Представляем пример динамики изменения объема гибернированного миокарда на фоне оптимальной медикаментозной терапии (без применения МСС-терапии).
Пациент Г., 61 года, с ИБС, ПИКС, ХСН II А стадии, III ФК по NYHA, пароксизмальной формой фибрилляции предсердий. Получал оптимальную медикаментозную терапию, включавшую валсартан+сакубитрил, бета-блокаторы, петлевые диуретики, антагонисты минералокортикоидных рецепторов. По данным ЭхоКГ, ФВ ЛЖ — 31%, уровень NT-pro-BNP — 837,6 пг/мл, комплекс QRS — 130 мс, дистанция по данным ТШХ — 270 м. Пациенту проведена перфузионная ОЭКТ миокарда, по результатам которой визуализируется крупноочаговый трансмуральный дефект перфузии передне-верхушечно-боковой локализации площадью 50% с формированием аневризмы. Отмечается снижение сократительной способности миокарда ЛЖ (ФВ ЛЖ=20%), увеличены объемы ЛЖ (КДО 401 мл, КСО 320 мл, УО — 81 мл при ЧСС 64 /мин). Значение SRS составило 40 баллов, площадь нарушения перфузии (Extent) — 55%, TPD — 50%. Объем гибернированного миокарда составил 36% за счет гипоакинезов нижних и нижне-перегородочных сегментов с переходом на верхушку ЛЖ (рис. 3).
Рис. 3. Исходные данные перфузионной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с электрокардиографической синхронизацией миокарда пациента Г. с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии на фоне оптимальной медикаментозной терапии.
а — перфузионные томосцинтиграммы; б — полярная карта перфузии левого желудочка; в — полярная карта систолического движения стенок левого желудочка; г — полярная карта систолического утолщения стенок левого желудочка.
Спустя 6 мес на фоне только оптимальной медикаментозной терапии величина ФВ ЛЖ по данным ЭхоКГ составляет 32%, уровень NT-pro-BNP — 900 пг/мл, QRS — 106 мс. По данным перфузионной сцинтиграфии миокарда сохранялась дилатация ЛЖ (КДО 472 мл, КСО 375 мл) с выраженным снижением ФВ ЛЖ (21%). Объем гибернированного миокарда не изменился и составил 36% (рис. 4).
Рис. 4. Данные перфузионной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с электрокардиографической синхронизацией миокарда пациента Г. через 6 мес оптимальной медикаментозной терапии без применения модуляции сердечной сократимости.
а — перфузионные томосцинтиграммы; б — полярная карта перфузии левого желудочка; в — полярная карта систолического движения стенок левого желудочка; г — полярная карта систолического утолщения стенок левого желудочка.
Обсуждение
Наличие ишемии миокарда ассоциируется со значительно более высокой смертностью от всех причин по сравнению с пациентами с ХСН иной этиологии. [9]. У пациентов с ИБС оценка объема жизнеспособного миокарда является одной из первостепенных задач, так как возможность при лечении повлиять на это звено патогенеза может способствовать улучшению течения заболевания. Процесс ремоделирования желудочков является центральным в патофизиологии прогрессирования ХСН [9]. Дилатация ЛЖ является косвенным маркером тяжести течения ХСН, однако полость ЛЖ может уменьшаться (обратное ремоделирование) под воздействием медикаментозной терапии или при имплантации устройств.
Согласно исследованию CCM-REG25-45, в которое включены пациенты с различной этиологией ХСН со сниженной ФВ ЛЖ, метод МСС-терапии показал эффективность у пациентов как с ХСН неишемической этиологии, так с ИБС в виде повышения ФВ ЛЖ, снижения количества госпитализаций, а также улучшения качества жизни по данным Миннесотского опросника [19].
В крупном ретроспективном исследовании у пациентов с МСС-устройствами, имплантированными с 2004 по 2012 г., показано, что МСС-терапия статистически значимо повышает ФВ ЛЖ (p<0,05), снижает уровень NT-pro-BNP (p<0,05), а также улучшает качество жизни, переносимость физических нагрузок, снижает ФК ХСН по NYHA при долгосрочном наблюдении. Данные о выживаемости пациентов в этом исследовании превысили расчетные показатели по шкале MAGGIC (годовая смертность составила 5,2% при терапии МСС по сравнению с расчетными 18,4% (p<0,001) [20].
Улучшение регионарной сократимости, функции и молекулярной экспрессии саркоплазматической АТФ-азы 2-го типа способствует снижению механического стресса, что влечет за собой запуск обратного ремоделирования. Это подтверждает независимость долгосрочного эффекта от этиологии дилатации ЛЖ (ишемической или неишемической) и согласуется с выводами больших рандомизированных исследований эффективности МСС-терапии, которые не показали существенных различий в динамике улучшения сократимости ЛЖ у пациентов с ХСН различной этиологии [20]. При ХСН неишемической этиологии положительную динамику сократительной функции миокарда на фоне проводимой МСС связывают с улучшением перфузии на уровне кардиомиоцитов. У этих пациентов отмечается существенное уменьшение глубины и площади дефектов перфузии по данным ОЭКТ. В настоящем исследовании у пациентов с ХСН ишемической этиологии при ОЭКТ выявлено снижение объема гибернированного миокарда, что, по-видимому, является основным механизмом достигнутого статистически значимого повышения ФВ ЛЖ и тенденции к уменьшению объемов ЛЖ.
Перфузионная сцинтиграфия миокарда является безопасным методом визуализации и может применяться у пациентов с имплантированными устройствами. РФП является биологически инертным веществом и не влияет на функцию почек, поэтому данный метод не противопоказан пациентам с хронической болезнью почек. С помощью сцинтиграфии можно проводить комплексную оценку перфузии и сократимости, а также изучать объем жизнеспособного миокарда. Воспроизводимость метода обеспечивает возможность оценки динамики на фоне как медикаментозной терапии, так и у пациентов с модуляторами сердечной сократимости.
Заключение
Метод перфузионной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда позволяет оценивать динамику объема гибернированного миокарда у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса левого желудочка. С помощью данного метода показано, что у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии модуляция сердечной сократимости способна улучшать параметры сократимости миокарда в перфузируемых зонах, уменьшая объем гибернированного миокарда.
Данная статья является фрагментом диссертационной работы.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.