Введение

Глутамин является наиболее распространенной аминокислотой в организме человека, которая выполняет различные функции в процессах обмена веществ. При развитии синдрома гиперметаболизма/гиперкатаболизма, сопровождающего критические состояния, концентрация глутамина падает, особенно в плазме крови и мышцах. Этот процесс может длиться от нескольких дней до несколько недель и проводить к ряду осложнений и летальному исходу. В этих условиях потребность в глутамине особенно возрастает в быстро делящихся клетках, таких как энтероциты, клетки костного мозга и лимфоциты. В условиях дефицита глутамина и его недостаточного экзогенного поступления в организм происходит компенсаторное высвобождение этой аминокислоты из ее основного депо — мышечной ткани, которое, тем не менее, не способно поддержать необходимый уровень глутамина. В результате глутамин, который формально не является незаменимой аминокислотой, в условиях критических состояний становится жизненно необходимым. В последние годы проведено большое количество исследований в виде систематических обзоров и метаанализов, в которых продемонстрировано развитие дефицита глутамина у пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и положительное влияние энтерального и парентерального введения глутамина на клинические результаты лечения: снижение частоты инфекционных осложнений, снижение длительности подключения к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ), времени пребывания в ОРИТ и стационаре в целом, а также летальности. В большинстве экспериментальных и клинических исследований показано, что в основе положительного действия глутамина при критических состояниях лежат: модуляция экспрессии ряда генов, связанных с обменными процессами в организме; поддержание защитных клеточных систем; ускорение восстановительных механизмов; торможение продукции провоспалительных и стимуляция образования антивоспалительных цитокинов.

Исходя из этого основной задачей настоящей работы являлось рассмотрение основных результатов клинического применения парентеральной формы глутамина в условиях ОРИТ у пациентов хирургического профиля с позиций доказательной медицины — на основании систематических обзоров и метаанализов.

Систематические обзоры и метаанализы эффективности и безопасности применения дипептида глутамина в условиях ОРИТ у пациентов хирургического профиля

Метаанализ, выполненный Y. Zheng и соавт. [1], был направлен на оценку эффективности дипептида глутамина (L-аланил-L-глутамин для парентерального введения) по результатам рандомизированных клинических исследований (РКИ) с последующей выработкой рекомендаций для адекватного применения препарата у пациентов в критических состояниях в абдоминальной хирургии. РКИ для проведения метаанализа были взяты из электронных баз данных Cochrane Library, MEDLINE, Embase и ISI, имеющихся на апрель 2006 г. В анализ включены 9 РКИ с общим участием 373 пациентов. Результаты метаанализа показали, что внутривенное введение дипептида глутамина улучшает азотистый баланс (p=0,002) в послеоперационном периоде, снижает частоту послеоперационных инфекционных осложнений (p=0,04), сокращает время пребывания в стационаре (p<0,00001) при отсутствии каких-либо побочных эффектов. Авторы сделали заключение, что внутривенное применение L-аланил L-глутамина в послеоперационном периоде является эффективным и безопасным компонентом лечения пациентов в абдоминальной хирургии, позволяющим улучшить клинические результаты лечения и восстановления пациентов. В качестве основных механизмов положительного послеоперационного действия дипептида глутамина авторы называют: восстановление пула глутамина в мышцах и других тканях, который значительно снижается в ответ на операционный стресс [2, 3]; восстановление обмена протеинов; улучшение защитных свойств эндотелия кишечника и его интегративной функции; снижение транслокации бактерий из кишечника в лимфатические узлы и повышение локального и системного иммунитета. Все эти факторы снижают риск послеоперационных инфекционных осложнений и ускоряют восстановление. Весьма важно, что парентеральное питание (ПП) с добавлением дипептида глутамина улучшает баланс азота в гораздо большей степени, чем стандартное ПП. Это способствует лучшему ранозаживлению и восстановлению функции органов и тканей. Дипептид глутамина не только предотвращает потерю белка, но и повышает эффективность обмена азота. Важный вывод проведенного метаанализа заключается в способности дипептида глутамина снижать риск развития послеоперационных инфекционных осложнений. Глутамин, высвобождаемый при его внутривенном введении из состава дипептида, поглощается в первую очередь клетками иммунной системы. Этот процесс поддерживает оптимальный уровень пролиферации лимфоцитов и продукцию цитокинов лимфоцитами и макрофагами. Глутамин положительно влияет на опосредованный макрофагами фагоцитоз [4]. Выявленные в процессе метаанализа закономерности обусловливают ускорение восстановления пациентов и сокращение времени пребывания в стационаре, что закладывает теоретическую базу для повышения фармакоэкономической эффективности ПП с добавлением дипептида глутамина. Особенное важное значение это имеет при обширных хирургических вмешательствах [2].

Одной из важнейших работ, выполненных на основе мультицентрового исследования, является публикация J. Wernerman и соавт. [5]. Авторы исходили из того, что низкая концентрация глутамина в плазме крови является независимым отрицательным прогностическим признаком клинического исхода у пациентов в ОРИТ. Полученные результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (РДСПКИ) показали, что внутривенное введение дипептида глутамина в дозе 0,283 г/кг массы тела в сутки в течение 72 ч после помещения в ОРИТ существенно улучшает основные показатели клинического состояния пациентов и обеспечивает снижение летальности.

Систематический обзор и метаанализ (групповой и субгрупповой в соответствии с типом заболевания) источников литературы, начиная с 1990 г., был выполнен L. Bollhalder и соавт. [6]. Выявлено достоверное снижение летальности, инфекционных осложнений, снижение времени пребывания в клинике у пациентов ОРИТ и больных, подвергшихся серьезным хирургическим вмешательствам. Авторы сделали заключение, что парентеральное применение дипептида глутамина у пациентов в критических состояниях достоверно снижает риск инфекционных осложнений, продолжительность пребывания в ОРИТ и летальность.

X. Zhong и соавт. [7] провели метаанализ РКИ, изучающих влияние аланил-глутамина в составе ПП на состояние и результаты лечения пациентов с острым панкреатитом. Поиск РКИ для анализа осуществляли по следующим базам данных: Cochrane Library (до 2012 г.), PubMed (до 2012 г.), Embase (до 2012 г.) и CBM (Chinese Biomedical Literature Database). Всего было отобрано 78 статей, соответствующих заданным критериям, однако только 4 статьи (общее участие 190 пациентов) были включены в метаанализ. Анализ показал, что дипептид глутамина в составе ПП снижает уровень летальности (p=0,01), время пребывания в стационаре (p<0,001) и частоту осложнений по сравнению со стандартными ПП и энтеральным питанием (ЭП) (p=0,006). При этом критерии включения в РКИ были сходными в обеих группах при отсутствии существенной гетерогенности. В то же время значимых побочных явлений не было обнаружено. Авторы считают, что в основе положительных эффектов аланил-глутамина при критических состояниях лежат следующие механизмы: улучшение интегративной функции кишечника и локального иммунитета; предотвращение атрофии энтероцитов и улучшение кишечного иммунного барьера. Дефицит глутамина в условиях операционного стресса является главной причиной нарушения обмена белков, повышения проницаемости кишечной стенки, которые обусловливают проникновение патогенных бактерий в лимфатическую систему и далее — в кровь. Восполнение относительного дефицита глутамина снижает риск развития сепсиса и полиорганной недостаточности, ускоряет процесс восстановления. Метаанализ X. Zhong и соавт. [7], как и большинство предшествующих работ такого плана, доказал достоверное снижение заболеваемости и летальности при введении парентеральной формы глутамина в составе полного ПП у пациентов с острым панкреатитом. На ранних стадиях острого панкреатита развитие синдрома системной воспалительной реакции (SIRS) сопровождается выраженным гиперметаболизмом с последующей полиорганной недостаточностью. Этот процесс диктует необходимость адекватной нутритивно-метаболической терапии (НМТ) с включением дипептида глутамина для предупреждения осложнений, в первую очередь сепсиса.

В более позднем систематическом обзоре, выполненном P. Wischmeyer и соавт. [8], показано положительное влияние парентерального введения дипептида глутамина (в составе ПП) на основные показатели клинического состояния пациентов в ОРИТ. Авторы исходили из предпосылки, что глутамин в период катаболического стресса в условиях критических состояний оказывает защитную функцию, модулируя воспалительный ответ и предотвращая повреждения функции органов и систем. Поиск был проведен по следующим базам данных за период до 2013 г.: Embase, MEDLINE, CINAHL, Cochrane Controlled Trials Register и Database of Systematic Reviews. В работе P. Wischmeyer и соавт. [8] впервые оценено влияние парентерального введения глутамина по сравнению с его энтеральным использованием. После скрининга 58 работ в этом направлении для систематического обзора авторы отобрали 26 исследований (более 2000 пациентов с диагнозами: острый панкреатит, множественные травмы, ожоги и сепсис) с использованием парентерального введения дипептида глутамина. Группу сравнения составили пациенты, которым было назначено стандартное ПП без глутамина. Парентеральное введение дипептида глутамина в составе комплексной НМТ показало отчетливую тенденцию к снижению общей летальности, инфекционных осложнений (p=0,09), длительности пребывания в ОРИТ (p=0,09) и в клинике в целом (p=0,02). Авторы исследования сделали вывод, что включение дипептида глутамина в состав НМТ больных в критических состояниях улучшает клинические результаты лечения пациентов в ОРИТ, а такая комбинированная схема может быть рекомендована при целом ряде заболеваний и патологических состояний в хирургической практике.

В метаанализе, выполненном X.-L. Shu и соавт. [9], оценивали влияние парентерального введения дипептида глутамина на маркеры кишечного воспалительного ответа и проницаемость слизистой оболочки кишечника у пациентов в абдоминальной хирургии. В работе были проанализированы базы данных PubMed, Embase и Cochrane Library с использованием ключевых слов «глутамин», «хирургия», «системный воспалительный ответ», «интерлейкины» и др. Основными критериями включения в метаанализ служили: дизайн исследования (РДСПКИ); пребывание пациентов в отделении абдоминальной хирургии; применение нутритивной терапии, включающей парентеральное введение дипептида глутамина; наличие контрольной группы, получающей стандартное ПП; наличие регистрируемых показателей, включающих маркеры системного воспаления (C-реактивный белок), фактор некроза опухоли (TNF-α), интерлейкины (IL-2R или IL-6), а также маркеры проницаемости кишечной стенки (лактулоза/маннитол, диамин оксидаза, D(−) молочная кислота и эндотоксин). На первом этапе была отобрана 491 статья, из которой для метаанализа использовано 21 РКИ за период с 1966 по 2014 г. Из них в 11 РКИ авторы оценивали влияние глутамина на воспалительный ответ, а в 12 РКИ — влияние глутамина на маркеры проницаемости кишечной стенки при абдоминальной хирургии. Выявлено, что в группе, получавшей глутамин, по сравнению с контрольной группой, отмечались более выраженное снижение уровней TNF-α (p<0,0001), более высокий уровень IL-2R и более низкий уровень IL-6. Параллельно глутамин достоверно снижал проницаемость кишечной стенки у пациентов при абдоминальной хирургии. Авторы сделали заключение, что глутамин оказывает отчетливое положительное влияние на большинство механизмов, запускаемых при операциях на желудочно-кишечном тракте: улучшает иммунную функцию и нутритивный статус; защищает слизистую оболочку кишечника и ускоряет ее восстановление; усиливает действие лимфоцитов, макрофагов и нейтрофилов; препятствует проникновению патогенных микроорганизмов в лимфатическую систему.

Систематический обзор и метаанализ РКИ, выполненный P. Stehle и соавт. [10], ставил целью оценку эффективности дипептида глутамина (аланил-глутамин) в ОРИТ и включал только РКИ, в которых участвовали гемодинамически и метаболически стабильные пациенты, а аланил-глутамин вводился внутривенно в строгом соответствии с текущими клиническими рекомендациями (0,3—0,5 г/кг массы тела в сутки) в составе адекватного питания. Поиск литературных источников проводился в базах данных PubMed, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials за период до 31 марта 2015 г. и включал РКИ, содержащие результаты обследования пациентов ОРИТ: после обширных хирургических операций; травм; инфекционных осложнений и с органной недостаточностью. Все пациенты получали парентерально дипептид глутамина (аланил-глутамин) как составную часть изоэнергетической и изонитрогенной нутритивной поддержки. В процессе метаанализа использовались такие показатели, как частота и выраженность инфекционных осложнений, продолжительность пребывания в ОРИТ и стационаре в целом, длительность ИВЛ, инотропной поддержки и летальность (в ОРИТ и стационаре). Для анализа было отобрано 16 РКИ, включающих 842 пациента в критических состояниях. Не включались пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Установлено, что парентеральное введение дипептида глутамина достоверно снижает относительный риск инфекционных осложнений (p<0,0001), время пребывания в ОРИТ (в среднем на 1,61 сут; p=0,04) и в стационаре в целом (в среднем на 2,3 сут; p=0,01), а также время пребывания на ИВЛ (в среднем на 1,56 сут; p=0,02). Госпитальная летальность снижалась на 45% (p=0,03), однако летальность в ОРИТ не изменялась. Таким образом, метаанализ P. Stehle и соав. [10] продемонстрировал, что ПП с включением дипептида глутамина как составной части сбалансированной НМТ в соответствии с клиническими рекомендациями достоверно снижает больничную летальность, частоту инфекционных осложнений и длительность пребывания в клинике. Кроме того, выявлен положительный фармакоэкономический эффект, проявляющийся снижением общих затрат на лечение пациента. Авторы указали, что очень важно правильно рассчитывать дозу дипептида глутамина в соответствии с доставляемой энергией и количеством азота, что обеспечивает оптимальное включение глутамина в обменные клеточные процессы.

Недавно был опубликован систематический обзор и метаанализ РКИ с включением пациентов хирургического профиля за период с 1985 г. по настоящее время, выполненный R. Pimentel и S. Fernandes [11]. Был проведен ретроспективный анализ первичных РКИ на основе базы данных MEDLINE, в которых целенаправленно применяли внутривенно глутамин при ПП в условиях ОРИТ. Ключевыми словами для поиска работ являлись: глутамин; РКИ со слепым контролем; питание; нутриционная поддержка; парентеральное питание; хирургические пациенты в ОРИТ; критические состояния после хирургических вмешательств. Среди отобранных работ в анализ включались исследования, в которых применялось парентеральное введение глутамина в виде его дипептида. Авторы анализировали только оригинальные работы, которые отвечали следующим критериям: 1) дизайн исследования соответствовал РКИ; популяция была представлена взрослыми пациентами, подвергшимися хирургическим вмешательствам и помещенными после этого в ОРИТ; 2) группы сравнения представлены двумя категориями нутритивной поддержки: применение стандартного ПП с изонитрогенным содержанием аминокислот и ПП с добавлением глутамина; 3) регистрируемые параметры включали летальность, длительность госпитализации, инфекционные осложнения и другие клинически значимые изменения. Установленным критериям соответствовали 24 статьи, из которых для проведения метаанализа отобраны 7 статей, которые полностью соответствовали указанным выше критериям [12—18]. Число пациентов в исследованиях колебалось в диапазоне от 30 до 150. В 6 из этих работ авторы применяли аланил-глутамин (препарат Дипептивен 20%), в 3 работах — глицил-глутамин. Метаанализ R. Pimentel и S. Fernandes [11] достоверно показал, что дипептид глутамина оказывает защитное действие у хирургических пациентов, снижая частоту (на 40%) и выраженность инфекционных осложнений. Эта информация согласуется с ранее выполненными и вышепредставленными систематическими обзорами и метаанализами, показавшими эффективность дипептида глутамина у разных категорий пациентов ОРИТ, а также целесообразность включения этого препарата в схемы лечения пациентов хирургического профиля в условиях ОРИТ.

У хирургических пациентов метаболический ответ на хирургическую травму оказывает отрицательное влияние на ранозаживление и защитные функции органов и систем организма. Этот ответ включает гипердинамическую реакцию сердечно-сосудистой системы, легких, развитие инсулинорезистентности, гипергликемии, катаболическую реакцию скелетных мышц, использование липидов как резерва для ускорения гликонеогенеза, усиление оксидативного стресса и выброса медиаторов воспаления. Такой каскад событий способствует развитию органной недостаточности и иммуносупрессии, которые создают условия для развития инфекционного процесса [19]. В этом плане глутамин также оказывает положительное стабилизирующее влияние на метаболизм за счет снижения гипергликемии, уменьшения потребности в инсулине, хотя механизмы этого действия до конца не ясны [20]. Кроме того, глутамин у хирургических пациентов достоверно снижает экспрессию IL-8 и С-реактивного белка, уменьшая таким образом выраженность воспалительной реакции, а также при парентеральном введении индуцирует редукцию IL-6, снижая иммуносупрессию [21]. Дипептид глутамина усиливает локальный иммунитет, повышая защитную функцию эндотелия кишечника у пациентов ОРИТ, препятствуя проникновению патогенов в лимфатическую систему [22]. Авторы метаанализа считают, что все эти факторы способствуют более быстрому восстановлению после операции, укорачивают время пребывания в клинике и снижают общие затраты на лечение.

Основываясь на вышеперечисленных исследованиях, P. Wischmeyer и соавт. [23], а также ряд других ученых подвергли критическому анализу результаты многоцентрового исследования REDOX с использованием парентерального и/или энтерального введения глутамина в дозировках, превышающих рекомендованные: 0,6—0,8 г/кг массы тела в сутки (D. Heyland и соавт., 2013). Существенным недостатком этой работы, не позволяющим применять ее результаты в клинической практике, было отсутствие связи между энтеральным и/или парентеральным введением глутамина и проводимой нутритивной поддержкой. В частности, в РКИ, включенных в REDOX, обеспечение энергией и белком составляло менее 50% от прописанных пациентам, что не соответствовало необходимым потребностям при критическом состоянии. Кроме того, в анализ были включены пациенты с рефрактерным шоком, когда не только введение глутамина, но и любая нутритивная поддержка противопоказана, а также с полиорганной недостаточностью (с вовлечением печени и почек), которая является критерием исключения для использования глутамина в качестве составной части искусственного питания. Более того, свыше 30% пациентов при госпитализации имели ту или иную степень почечной недостаточности, которая также является критерием исключения для назначения глутамина и проведения анализа. В этих базовых принципах заключается отличие исследования REDOX от других выполненных работ с использованием глутамина, что не может не приниматься во внимание при выработке рекомендаций по энтеральному и парентерального использованию глутамина и его производных у пациентов в критических состояниях.

Оценка фармакоэкономической эффективности дипептида глутамина как компонента ПП у пациентов ОРИТ

Как известно, преимущества глутамина в форме дипептида (L-аланил-L-глутамин, Дипептивен 20%) для ПП пациентов в критических состояниях обусловлены его высокой растворимостью по сравнению с обычным глутамином, быстрым проникновением в органы и ткани организма, включением во внутриклеточные биохимические процессы, поддержанием барьерной защитной функции кишечника [24]. По классификации E. Roth выделяют два типа клинических эффектов аланил-глутамина — «нутритивные» и «ненутритивные». Под нутритивными эффектами подразумевается способность глутамина и аланина как аминокислот и фармаконутриентов вносить свой вклад в оптимизацию анаболических эффектов с целью предупреждения развития послеоперационных осложнений [25, 26]. Ненутритивные эффекты L-глутамина проявляются активацией синтеза ДНК в Т-лимфоцитах и усилением бактерицидной функции нейтрофилов, повышением клеточных механизмов устойчивости к хроническому окислительному стрессу, а также торможением транслокации бактерий из кишечника в кровь, что снижает риск присоединения инфекционных осложнений. Кроме того, получены данные о том, что L-глутамин может снижать инсулинорезистентность тканей, способствуя уменьшению частоты развития постагрессивной стрессорной гипергликемии [24—26].

Все эти факторы могут объяснять наблюдаемое под влиянием дипептида глутамина снижение частоты и выраженности послеоперационных осложнений, уменьшение времени пребывания в ОРИТ и стационаре в целом, что теоретически снижает затраты на лечение.

С целью проверки этого предположения L. Pradelli и соавт. [27, 28] использовали общепринятые и валидированные математические модели расчета стоимости лечения по принципу «затраты — эффективность» (для двух групп пациентов, находящихся на ПП: стандартные растворы без дипептида глутамина и с включением аланил-глутамина в рекомендованных суточных дозах (>0,2 г/кг массы тела в сутки). Проанализированы данные 77 тыс. пациентов из 230 ОРИТ в разных клиниках. Схемы ПП с добавлением глутамина продемонстрировали следующие преимущества по сравнению со стандартным ПП в ОРИТ: снижение летальности на 29% (753 из 2598), количества инфекционных осложнений на 21,2% (247 из 1165) и времени пребывания в больнице в среднем на 1,07 сут на одного пациента. При этом аланил-глутамин при внутривенном введении снижал общую стоимость лечения по сравнению со схемами стандартного ПП в среднем на 1047 евро на одного пациента. Затраты на использование аланил-глутамина, составившие 369 евро на одного пациента, оказались значительно и достоверно ниже, чем экономия на общих затратах на лечение (1388 евро), включая стоимость антибиотиков, необходимых при лечении инфекционных осложнений. Таким образом, сбалансированное в условиях ОРИТ ПП с включением аланил-глутамина по параметру «затраты—эффективность» более выгодно в фармакоэкономическом плане, чем использование стандартного ПП, что проявляется в экономии средств на лечение пациентов и улучшении клинических результатов и прогноза.

Метаанализы и фармакоэкономические исследования показывают, что суммарные затраты на лечение одного пациента в ОРИТ (и выписанного из клиники) с применением ПП, включающего аланил-глутамин, составляют в среднем 35 165 евро, в то время как при аналогичном стандартном ПП — 40 156 евро. Таким образом, аланил-глутамин является составной частью ресурсосберегающей технологии, позволяющей экономить на одном пациенте в среднем до 4991 евро. Эта технология позволяет рекомендовать аланил-глутамин в сочетании со стандартным ПП как новый стандарт НМТ в ОРИТ для обеспечения более качественного лечения при меньших затратах.

Основные отличия метаанализов L. Pradelli и соавт. 2012 и 2015 г. [27, 28] заключаются в большей направленности последнего в плане администрирования работы в ОРИТ и учета особенностей клинической практики. Это позволяет учитывать особенности критических состояний различного генеза на протяжении всего периода пребывания в ОРИТ, исключить пациентов, находящихся в отделении реанимации для мониторинга состояния. Учет данных факторов выявил большую экономию затрат на лечение пациентов на протяжении всего периода пребывания в клинике (752 евро в исследовании 2012 г. и 1047 евро в работе 2015 г.).

Анализ чувствительности примененной фармакоэкономической модели, который выполняется для оценки влияния неопределенных переменных на надежность результатов моделирования, показал устойчивость полученных результатов и их достоверность, а также возможность применения в большинстве клинических ситуаций.

Сходные результаты, имеющие существенное фармакоэкономическое значение, получены и в других исследования. В частности, ПП с включением аланил-глутамина использовано в РКИ N. Mertes и соавт. [12], результаты которого показали существенное снижение затрат на лечение за счет уменьшения времени пребывания пациентов в клинике. В другом РКИ у ожоговых больных аланил-глутамин достоверно ускорял ранозаживление и снижал стоимость лечения по сравнению с применением стандартного ПП [29].

Однако важно учитывать, что не у всех категорий пациентов аланил-глутамин оказывал клинический эффект, сопровождающийся снижением стоимости лечения. В этой связи до начала нутритивной терапии необходим предварительный отбор пациентов. Основными условиями такого отбора являются: наличие гиперкатаболического и/или гиперметаболического состояния; обязательное использование аланил-глутамина в составе сбалансированного питания (ПП или ЭП, а также их комбинация). Несмотря на то что глутамин не является незаменимой аминокислотой у человека в обычном (здоровом) состоянии, в условиях гиперкатаболизма и/или гиперметаболизма отмечается дефицит глутамина. У таких пациентов внутривенное введение аланил-глутамина способствует улучшению клинической ситуации. В частности, в ОРИТ к таким пациентам относят больных острым панкреатитом, с обширными ожогами, сепсисом, а также лиц, подвергнутых обширным хирургическим вмешательствам [1, 6, 30, 31].

Рекомендации ESPEN по применению аланил-глутамина у пациентов в критических состояниях

В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации клинического питания и метаболизма (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism — ESPEN), эффективное послеоперационное применение дипептида глутамина в ОРИТ проводится у пациентов с ожоговыми и травматическими повреждениями [32]. В обычных условиях поддержание нормального уровня эндогенного глутамина обеспечивается поступлением с пищей примерно 80 г белка, что соответствует 10 г глутамина, а также синтезом этой аминокислоты в печени и скелетной мускулатуре [33]. У многих пациентов в критических состояниях отмечается снижение запасов эндогенного глутамина, что отрицательно коррелирует с клиническим течением патологических процессов и прогнозом [10, 34, 35]. При этом рекомендуемые дозы глутамина составляют в первые 5 сут развития критического состояния 0,2—0,3 г/кг/сут с последующим увеличением до 0,3—0,5 г/кг/сут [32]. По данным РКИ, в случае больших ожоговых поражений глутамин (и его прекурсор орнитин-α-кетоглутарат) оказывает положительное влияние, снижая количество инфекционных осложнений и летальность [36]. Эти факты позднее были подтверждены результатами систематических обзоров и метаанализов других авторов [37, 38], что позволило ESPEN включить в рекомендации положение об использовании глутамина в комплексной нутритивной поддержке пациентов с ожоговыми поражениями [39]. По данным авторов ESPEN, основанным на 4 полномасштабных РКИ, глутамин достоверно снижает частоту и выраженность инфекционных осложнений, а также летальность, причиной которой являлась бактериемия. Аналогичные результаты получены и в работе D. Kibor и соавт. [40].

Рекомендации Федерации анестезиологов и реаниматологов РФ по применению аланил-глутамина в послеоперационном периоде

Как отмечено в Клинических рекомендациях по периоперационной нутритивной поддержке [41], введение растворов глутамина в послеоперационном периоде должно сочетаться с другими компонентами ПП. Российские рекомендации базируются на большом числе РКИ, которые показали, что парентеральное добавление дипептида глутамина к стандартному ПП в дозировке около 0,5 г/кг/сут уменьшает время пребывания в ОРИТ и больнице в целом, снижает количество осложнений и затраты на их лечение. При этом следует обеспечить адекватное потребление энергии и макронутриентов в соответствии с международными стандартами. Продолжительность курсового назначения аланил-глутамина, как правило, составляет 5—7 сут.

Опыт клинического применения внутривенного глутамина дипептида у больных в отделении реанимации и интенсивной терапии

Первый клинический случай. Больному С., 47 лет, при поступлении в стационар установлен диагноз: «острый декструктивный холецистит, абсцесс желчного пузыря с прорывом в брюшную полость, перитонит, холедохолитиаз, механическая желтуха. Сепсис. Септический шок, синдром полиорганной недостаточности».

Состояние больного при поступлении в ОРИТ, а также в течение первых 3 сут оставалось крайне тяжелым, что было обусловлено развитием септического шока с полиорганной недостаточностью (дыхательной, сердечно-сосудистой, печеночно-клеточной, кишечной) и выраженными метаболическими нарушениями с повышением уровня лактата максимально до 6,5 ммоль/л. Это послужило поводом к отсроченному началу нутритивной терапии. На 3-и сутки в связи со стабилизацией состояния, снижением уровня лактата до 1,78 ммоль/л, а также стабильной дозировкой норадреналина на уровне 0,15 мкг/кг/мин было принято решение о начале ПП препаратом СМОФКабивен в дозе 1200 мл/сут. В связи с сохраняющимися признаками печеночно-клеточной недостаточности от введения Дипептивена на этом этапе было решено воздержаться. На 7-е сутки у пациента отмечена значительная положительная динамика в плане нормализации лабораторных показателей, однако состояние оставалось крайне тяжелым. Пациент был переведен на ИВЛ, попытки перевода на вспомогательный режим вентиляции приводили к развитию тахипноэ и быстрому истощению больного. Уровень сознания больного — оглушение, сохранялась потребность в катехоламиновой поддержке в минимальной дозировке. Кроме того, обращало на себя внимание постепенное снижение уровня общего белка и альбумина минимально до 47 и 22 г/л соответственно. Больной на этот момент был переведен на комбинированную нутритивную поддержку: ЭП и ПП с суточным калоражем в 2000 ккал, рассчитанным по формуле 25 ккал/кг массы тела и количеством суточного белка 1,0 г/кг. Основной проблемой на фоне относительной стабилизации состояния пациента было отсутствие ясного сознания без применения седативных препаратов, а также невозможность перевести больного на самостоятельное дыхание, сохраняющееся тахипноэ. Было высказано предположение о возможном избыточном калораже, получаемом больным, а также недостаточном поступлении белка. Проведенное исследование с помощью непрямой калориметрии выявило, что уровень базовой энергетической потребности больного значительно ниже расчетной в 2100 ккал (25 ккал/кг) и составил всего 1357 ккал/сут. При этом суточная потеря белка составила 112 г. Нутритивная терапия с учетом этого исследования была скорригирована: объем вводимого ПП был уменьшен до 500 мл/сут, к терапии был добавлен Дипептивен в дозе 200 мл/сут, произведена смена энтеральной смеси на питание, содержащее нормальное количество энергии и высокую концентрацию белка (Фрезубин Интенсив). На фоне лечения в течение 3 сут удалось полностью отказаться от вазопрессорной поддержки, на 2-е сутки перевести больного на вспомогательную вентиляцию легких, а через 4 сут — на самостоятельное дыхание через трахеостомическую трубку. На 5-е сутки в связи с разрешением кишечной недостаточности было решено перевести пациента на полное ЭП с сохранением дополнительного введения Дипептивена до 10 сут. На 14-е сутки заболевания больной был деканюлирован, на 16-е сутки — переведен в хирургическое отделение.

Второй клинический случай. Больная Б., 27 лет, находилась в отделении реанимации с диагнозом: «разрыв аневризмы селезеночной артерии, массивная кровопотеря, геморрагический шок, состояние после остановки сердечной деятельности, постреанимационная болезнь».

Исследование энергетической потребности у пациентки с помощью непрямой калориметрии проводилось с 3-х суток заболевания. В острый период расчетные показатели при применении метаболографа выявили у пациентки суточную потребность в энергии на уровне 3500 ккал/сут. Следует отметить, что масса тела пациентки составляла 60 кг. Соответственно, с учетом расчетной формулы 25 ккал/кг массы тела было опасно давать больной более 1500 ккал/сут, дабы избежать профицита энергии. После измерения REE с помощью непрямой калориметрии, измерения суточной потери белка, которая оказалась равной 170 г, пациентке была подобрана адекватная сбалансированная нутритивная терапия согласно потребностям: на 3-и сутки заболевания к комбинированной нутритивной терапии, содержащей ЭП и ПП, был добавлен Дипептивен 20% в расчетной дозировке 1,7 мл/кг массы тела (100 мл). На 7—9-е сутки потребности в энергии снизились до 2000—2200 ккал/сут. Нутритивная поддержка была скорригирована в сторону уменьшения калоража, признаки кишечной недостаточности, имеющиеся в раннем послеопреационном периоде, полностью разрешились, больная была переведена на полноценное ЭП, однако в связи с сохраняющимся тяжелым состоянием, большой потерей белка (100—105 г/сут) внутривенное введение Дипептивена было решено продолжить в прежней дозировке.

На 14—16-е сутки при очередном измерении массы тела больной было отмечено снижение на 4 кг от исходной. Вновь был произведен замер энергетических потребностей с помощью непрямой калориметрии, а также уровень суточной потери белка. Было выявлено снижение потерь белка до 75 г/сут, а также дальнейшее снижение энергетических потребностей до 1450 ккал/сут. Несмотря на снижение массы тела, суточный калораж питания был уменьшен с учетом базовых потребностей, был сохранен высокий уровень белка (1,5—1,7 г/кг массы тела), пациентке продолжили вводить Дипептивен в прежней дозировке. Кроме того, больной были добавлены пассивные физические упражнения, массаж, неврологическая реабилитация. В общей сложности пациентка получала терапию дипептивеном в течение 19 сут. ИВЛ больной проводили в течение 30 суток через трахеостомическую трубку. На фоне проводимой терапии, адекватно подобранной нутритивной поддержки, соблюдении всех необходимых условий профилактики вентилятор-ассоциированной пневмония (поднятый головной конец, использование закрытых аспирационных систем и т.д.) у больной в течение всего периода нахождения в отделении реанимации отсутствовали признаки инфильтративных изменений в легких при серии компьютерных исследований. Признаки системного воспалительного ответа с гипертермией, повышением уровня прокальцитонина, которые имели место в первые 7 сут, были купированы на фоне проводимой терапии. Необходимо также отметить отсутствие развития трофических нарушений, несмотря на длительную иммобилизацию больной. Пациентка провела в отделении реанимации и интенсивной терапии в общей сложности 65 сут. На фоне проводимой терапии с адекватно подобранной нутритивной терапией удалось избежать инфекционных и трофических осложнений, перевести больную на самостоятельное дыхание в течение 30 сут, а также стабилизировать массу тела. Кроме того, за счет подбора адекватной нутритивной терапии с использованием Дипептивена 20% удалось избежать критической потери мышечной массы тела. Это позволило в течение 20 сут после перевода больной в реабилитационный центр вертикализировать пациентку, вернуть ей способности к самостоятельному передвижению и частично восстановить навыки самообслуживания.

Заключение

Результаты многочисленных РКИ, систематических обзоров и метаанализов показали, что использование парентеральной формы дипептида глутамина (препарат Дипептивен 20% — L-аланил-L-глутамин) в составе сбалансированного ПП является клинически и фармакоэкономически обоснованной стратегий НМТ пациентов хирургического профиля в условиях ОРИТ. Более того, авторы систематических обзоров и метаанализов выявили конкретные категории пациентов, для которых такой подход дает наиболее оптимальные результаты.

В условиях критических состояний развивается метаболический стресс, характеризующийся падением уровня глутамина в плазме крови, что ведет к развитию осложнений (чаще всего инфекционного характера) и повышенной летальности. В этом контексте, дополнение стандартного ПП дипептидом глутамина способствует улучшению клинических результатов лечения пациентов ОРИТ (снижение числа осложнений, летальности, времени пребывания в ОРИТ и в стационаре в целом) и должно рассматриваться как часть полноценной НМТ. При этом рекомендуемые дозы глутамина составляют в первые 5 сут развития критического состояния 0,2—0,3 г/кг/сут с последующим увеличением до 0,3—0,5 г/кг/сут. В подавляющем большинстве работ не выявлено побочных эффектов дипептида глутамина вне зависимости от длительности применения.

Общепринятые и валидированные математические модели расчета стоимости лечения по принципу «затраты—эффективность» (для двух групп пациентов, находящихся на парентеральном питании: стандартные растворы без дипептида глутамина и с включением аланил-глутамина в рекомендованных суточных дозах (>0,2 г/кг массы тела в сутки, данные 77 тыс. пациентов из 230 ОРИТ), показали, что схемы ПП с добавлением глутамина имеют существенные преимущества по сравнению со стандартным ПП: снижение летальности на 29%, количества инфекционных осложнений на 21,2% и времени пребывания в больнице в среднем на 1,07 сут на одного пациента. При этом аланил-глутамин при внутривенном введении снижает общую стоимость лечения по сравнению со схемами стандартного ПП в среднем на 10—12%.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.