Введение

Трансторакальная биопсия (ТТБ) под контролем мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) занимает ведущее место в диагностике периферических новообразований легких, недоступных для традиционной бронхоскопии [1—4]. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) стабильно лидирует в структуре заболеваемости и канцерспецифической смертности [5]. Более 70% первичных случаев НМРЛ во всем мире выявляют на III—IV стадии заболевания [6]. Большинство исследователей отмечают ключевую роль в снижении летальности от рака легкого увеличения диагностики ранних форм посредством распространения скрининговых исследований [6—9]. Однако внедрение программ скрининга рака легкого с использованием низкодозной компьютерной томографии (НДКТ) привело к увеличению числа пациентов с впервые выявленными очагами и новообразованиями легких, и почти 90% из них не имеют опухолевой природы [9, 10]. Расширение возможностей лекарственного лечения местнораспространенных форм НМРЛ и метастатических опухолей, а также возрастающая потребность в дифференциальной диагностике впервые выявленных периферических новообразований легких делают актуальной проблему оценки клинической эффективности разных методов верификации диагноза.

Несмотря на длительный опыт проведения ТТБ, данные о ее чувствительности и специфичности под КТ-контролем варьируют в широких пределах и не всегда отражают ценность исследования с клинической точки зрения. В настоящем исследовании оценена эффективность пошагового протокола выполнения ТТБ под контролем МСКТ при верификации периферических новообразований легких.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ результатов ТТБ очаговых новообразований легких под контролем МСКТ в период с октября 2019 г. по декабрь 2020 г. Всего выполнено 203 биопсии 183 пациентам. После исключения опухолей средостения (n=7), грудной стенки (n=1), плевры (n=2), центрального рака легких (n=13) и историй болезни с недостаточным количеством данных (n=4) проанализированы результаты 176 биопсий у 158 больных. Возраст пациентов от 30 до 86 лет, медиана 70 (63; 77) лет. Соотношение мужчин и женщин 95/63 (60,13%/39,87%). Биопсию солитарных, единичных и множественных образований легких выполнили у 112 (64,37%), 26 (14,93%) и 20 (11,5%) пациентов соответственно. Наиболее часто новообразования были локализованы в верхней доле правого (62/35,63%) и левого (37/21,26%) легких. Размер образований в наибольшем измерении составил от 10 до 133 мм, медиана — 36 (25; 50) мм. Биопсия очагов <20 мм проведена у 14 (8,86%) пациентов, очагов по типу «матового стекла» (ground glass nodule — GGO) — у 21 (13,29%), из них очагов <20 мм — у 3. Полостной компонент в новообразовании выявлен у 19 (12,03%) больных. Распределение пациентов по локализации биопсируемых новообразований и их рентгенологическая характеристика представлены на рис. 1.

Рис. 1. Рентгенологические характеристики новообразования легких.

а — размер очага; б — локализация.

Все биопсии выполнены полуавтоматическими иглами (18 G; 15 см) на 64-срезовом компьютерном томографе Toshiba Aqullion One CLX64 TSX-101A/S с пошаговым сканированием и толщиной среза 2 мм (рабочая станция Vitrea). Пошаговый алгоритм биопсии включал: 1) укладку пациента для обеспечения минимального расстояния от места пункции до исследуемого очага; 2) разметочное сканирование с установкой метки в зоне пункции; 3) проведение местной анестезии и разметки траектории хода иглы; 4) последовательное проведение биопсийной иглы до плевры и 5) до края опухоли; 6) контроль положения стилета биопсийной иглы в опухоли; 7) проведение биопсии. При выраженной эмфиземе и/или глубоком расположением опухоли биопсию проводили по коаксильной игле с целью уменьшения количества пункций легкого.

Для статистической обработки результатов исследования использовали пакет прикладных программ Statistica 6.0 («Stat Soft Inc.», США). При распределении признаков, отличных от нормального, данные представлены в виде медианы, 25-м и 75-м процентилями, Me [25; 75]. Бинарные данные представлены в виде относительной частоты с указанием границ 95% ДИ. Доверительные интервалы рассчитаны по методу Вилсона.

Результаты

Результаты биопсии оценивали по данным планового морфологического исследования. Неинформативным материал считали при недостаточном объеме ткани или отсутствии диагностически значимых элементов в биоптате для окончательного заключения. Информативной биопсию расценивали при получении адекватного объема ткани в сочетании с однозначным морфологическим заключением. Малоинформативной биопсию считали при наличии атипичных клеток в биоптате, но при этом их количество было недостаточным для морфологического заключения.

Первая биопсия была информативной у 139 (87,97%) больных (95% ДИ 81,98—92,16%). Повторные биопсии выполнили 18 (11,39%) пациентам (95% ДИ 7,33—17,29%). Суммарно произведено 155 (88,1%; 95% ДИ 82,45—92,06%) информативных биопсий, неинформативных — 21 (11,93%). Аденокарцинома легкого диагностирована у 41 (25,95%) пациента, плоскоклеточный рак — у 35 (22,15%), мелкоклеточный рак — у 9 (5,7%). Пациентов с малоинформативным результатом биопсии было 17 (10,76%). Очаговый фиброз легкого диагностирован в 15 (9,49%) наблюдениях. Патологических изменений не выявлено у 11 (6,96%) пациентов (рис. 2).

Рис. 2. Результаты планового морфологического исследования.

* — метастазы других опухолей (n=4: меланомы, протоковой карциномы рака молочной делезы (n=2), мукоэпидермоидной карциномы, перстневидно-клеточной карциномы), ** — другое: воспалительная миофибробластическая опухоль, гиперплазия желез, хронический бронхит (n=5), антракоз, организующая пневмония.

Исследование было информативным у 16 (89,89%, 95% ДИ 67—97%) из 18 пациентов, отобранных на повторную биопсию. Двум пациентам после повторной неинформативной биопсии выполнили диагностические операции, в ходе которых подтвердили злокачественную природу опухоли. Размер первичного очага у пациентов при повторной биопсии составил 14—108 мм, медиана 45,3 (29; 45) мм, из них очаги по типу «матового стекла» (GGO) и образования с полостным компонентом выявлены у 3 и 2 пациентов соответственно.

Осложненный онкологический анамнез и/или наличие первично-множественного метахронного рака (ПММР) в ходе клинического обследования зарегистрированы у 51 (32,28%) пациента (95% ДИ 25,48—39,91%). Стадирование первичного рака легких проводили с использованием классификации TNM8. Распространенный и местнораспространенный опухолевый процесс (стадии IIIa, IIIb, IIIc, IV) диагностирован у 60 (37,97%) пациентов (95% ДИ 30,78—45,74%). Неклассифицируемые новообразования (метастазы других опухолей, доброкачественные новообразования) диагностированы у 62 (39,24%) больных (95% ДИ 31,97—47,02%).

Лечение после биопсии прослежено у 92 больных. На химиотерапию или лекарственное лечение направлены 45 (28,48%) пациентов, на лучевую терапию — 2 (1,27%), на хирургическое лечение — 25 (15,82%). Под динамическим наблюдением оставили 25 (15,82%) пациентов. Продолжительность динамического наблюдения составила от 5 до 12 мес. ТТБ была информативной у 17 (68%; 95% ДИ 48,41—82,79%) из 25 пациентов, направленных на хирургическое лечение, мало- и неинформативной — у 8. Операции проведены в объеме лобэктомии (n=20) и атипичной резекции легкого (n=5), из них 19 операций выполнили торакоскопически.

Послеоперационный диагноз совпал с результатом ТТБ у 13 (76,47%) пациентов из 17 (95% ДИ 52,74—90,44%). При дооперационной верификации НМРЛ у 12 пациентов (аденокарцинома — у 5, плоскоклеточный рак — у 7) при плановом морфологическом исследовании диагноз совпал во всех наблюдениях. У 5 пациентов с диагнозом «очаговый фиброз» по ТТБ диагноз после операции совпал в 1 наблюдении, у 4 пациентов верифицирован НМРЛ (аденокарцинома — у 3, плоскоклеточный рак — у 1). Двум пациентам с малоинформативным результатом ТТБ интраоперационно верифицированы аденокарцинома и гамартома. После неинформативных результатов биопсии во время операции диагностированы плоскоклеточный рак, аденокарцинома и метастазы светлоклеточной почечной карциномы в 3, 1 и 2 наблюдениях соответственно (табл. 1).

Таким образом, злокачественные опухоли диагностированы у 106 (67,09%) пациентов из 175 (95% ДИ 59,43—73,93%): по результатам операционного материала — у 23, исследования биопсийного материала — у 78, при отрицательной динамике и выявлении отдаленных метастазов при динамическом наблюдении — у 5.

Истинно положительными считали биопсии, результаты которых подтверждены данными послеоперационного морфологического исследования (n=13) и/или при гистологическом исследовании которых достоверно выявлены атипичные клетки (n=81). К истинно отрицательным результатам отнесены данные послеоперационного гистологического исследования (n=1), доброкачественные изменения по результатам биопсии и отсутствие отрицательной динамики в течение 12 мес наблюдения (n=20). Ложноотрицательным результат считали при выявлении НМРЛ после операции с исходно доброкачественным или неинформативным результатом ТТБ (n=10) или при отрицательной динамике роста опухоли при динамическом наблюдении (n=5).

Чувствительность, специфичность, общая точность, предсказательная ценность положительного (PPV) и отрицательного (NPV) результатов составили 86, 95,5, 87,8, 98,9 и 58,3% соответственно. Данные о клинической эффективности ТТБ под контролем МСКТ суммированы в табл. 1.

Таблица 1. Общая эффективность трансторакальной биопсии под контролем МСКТ

Примечание. * — метастазы других опухолей (n=5: меланома, протоковая карцинома молочной железы (n=2), мукоэпидермоидная карцинома, перстневидно-клеточная карцинома); ** — другая патология: гиперплазия желез, воспалительная миофибробластическая опухоль, хронический бронхит (n=5), гемосидероз, антракоз, организующаяся пневмония.

При биопсии очагов размером <20 мм верификация получена у 12 (80%) пациентов из 15. Мы не выявили статистически значимых различий при верификации опухоли размером до 20 мм и более крупных новообразований (χ²=1,02; p=0,3). Однако при сравнении информативности биопсии очагов размером 30 мм и менее и >30 мм верификация получена у 60 (81,1%) из 74 и у 95 (93,1%) из 102 пациентов соответственно (табл. 2). При сравнении частоты развития постпункционных осложнений в группах с очагами размером <20, <30 и >30 мм статистически значимой разницы не выявлено.

Таблица 2. Сравнение связи информативности биопсии с размером очагов менее и более 20 мм, менее и более 30 мм

Осложнения различной тяжести зарегистрированы после 65 (36,93%) биопсий из 176 (95% ДИ 30,15—44,27%). Минимальный (пристеночный) пневмоторакс, не требующий дренирования, диагностирован после 32 (18,18%) биопсий (95% ДИ 13,18—24,54%), геморрагическая имбибиция паренхимы легкого — у 29 (16,48%) пациентов (95% ДИ 11,72—22,66%). После 7 (3,98%) биопсий развились как минимальный пневмоторакс, так и геморрагическое пропитывание. Нарастающий пневмоторакс и/или пневмоторакс, потребовавший дренирования плевральной полости, выявлен после 8 (4,55%) биопсий (рис. 3).

Рис. 3. Осложнения трансторакальных биопсий под КТ-контролем.

* — другие осложнения: ОНМК, гипертонический криз, прогрессирование полиорганной недостаточности.

Обсуждение

Морфологическая верификация периферических новообразований легких — одна из актуальных проблем торакальной хирургии и онкологии. Расширение охвата населения скрининговыми программами НМРЛ с использованием НДКТ, а также широкое внедрение МСКТ в клиническую практику сделало актуальной проблему верификации в том числе субсолидных образований легких и очагов по типу «матового стекла». В настоящем исследовании проведен ретроспективный анализ клинической эффективности ТТБ периферических новообразований легких под контролем МСКТ с использованием пошагового алгоритма.

Ретроспективный анализ отдельных факторов риска НМРЛ показал, что доля курящих пациентов или же бросивших курить составила 51,3%. У 35 из 63 женщин, отобранных на ТТБ, выявлено злокачественное новообразование, у 12 (34,3%) из них анамнез курения отсутствовал. Относительно высокая доля пациентов с впервые выявленным НМРЛ у лиц женского пола и никогда не куривших пациентов соответствует тенденциям, наблюдаемым в европейских и азиатских странах и США [11].

По данным исследования S. Deweerdt, до 25% НМРЛ диагностировано у пациентов, выкуривших в жизни <100 сигарет, а доля никогда не куривших больных НМРЛ в Европе и США составляет 10—15% всех впервые диагностированных случаев рака легкого; в азиатских странах ¹/₂ женщин с НМРЛ не имеют анамнеза курения [11]. Описанные тенденции, подтвержденные анализом собственных данных, могут свидетельствовать о необходимости пересмотра факторов риска развития НМРЛ и изменения критериев включения в программы скрининга в ближайшие годы.

В настоящем исследовании медиана размера образований легких составила 36 (25; 50) мм. В последнее время увеличивается количество исследований, посвященных биопсии очагов размером <10 мм [12], однако в большинстве работ средний размер очага составляет 20 мм и более [13]. Относительно большой размер биопсируемых образований в нашем исследовании можно объяснить неспецифичностью ранних проявлений НМРЛ. Местнораспространенные формы заболевания (III—IV) на момент обследования диагностированы у 38% пациентов.

Злокачественные новообразования в ходе исследования диагностировали у 67% пациентов. Для пациентов, направленных на ТТБ по поводу периферических новообразований, характерна относительно высокая частота злокачественных опухолей, что подтверждено в работах C. Fontaine-Delaruelle и соавт., S. Welborn и соавт. и R. de Andrade и соавт., которые выявили рак легких у 79, 62,5 и 69,2% больных соответственно [14—16].

В представленном исследовании информативность (получение образца ткани, достаточного для морфологического заключения) ТТБ составила 87,97%, что соотносится с данными Otto и соавт., T. Tongbai и соавт., M. Mills и соавт. и B. Haas и соавт., которые получили информативные образцы после 84,1, 83,7, 87,2 и 79% ТТБ соответственно [17—19]. Однако получение биопсийного материала, информативного с точки зрения подтверждения злокачественной природы новообразования, не всегда достаточно для последующего дифференциального диагноза и иммуногистохимического и/или молекулярно-генетического исследования, что делает такой материал малоинформативным с клинической точки зрения и требует проведения дополнительных методов обследования, включая повторную биопсию и/или хирургическое лечение.

В нашей работе неинформативный результат биопсии регистрировали чаще у мужчин, а также при доброкачественной природе опухоли и размере очага <30 мм. Высокая вероятность неинформативной биопсии при доброкачественном характере новообразования ранее отмечена в работах K. Chae и соавт. и E. Portela de Oliveira и соавт. [20, 21]. При биопсии доброкачественных новообразований значительно выше вероятность получения в биопсийном материале неспецифических воспалительных изменений, тканевого детрита или некроза, что затрудняет постановку окончательного морфологического диагноза [21].

В работах T. Tongbai и соавт., M. Huang и соавт., Wattanasatesiri и соавт. показано, что точность локализации иглы в новообразовании зависит от его размера [19, 22]. В настоящее время технологии КТ-флюороскопии позволяют выполнять биопсии очагов размером <8 мм [23]. По мнению J. Takeshita и соавт., биопсия очагов размером <20 мм — значимый фактор риска ее низкой информативности [24]. В то же время при биопсии образований размером >5 см информативность также может быть снижена из-за попадания в биопсийный материал элементов распада и некротизированных фрагментов опухоли [24, 25].

Мы обнаружили статистически значимое снижение информативности биопсии при размере очага <30 мм, однако при пункции очагов <20 мм статистически значимой разницы с основной группой не получено, что, вероятнее всего, связано с тщательным отбором пациентов с малыми периферическими образованиями, с одной стороны, и малым объемом выборки, с другой (n=15). Высокая информативность биопсии малых периферических новообразований легких позволяет рекомендовать метод как диагностически значимый при отборе пациентов на хирургическое лечение.

Малое число пациентов с полостными образованиями (n=19) и очагами «матового стекла» (n=21) не позволило в настоящем исследовании получить статистически значимую разницу в информативности биопсии. Однако необходимо заметить, что в более крупных выборках эти параметры могут значительно влиять на результат исследования [26, 27].

Повторные биопсии проведены 18 (11,39%) пациентам из 158, у 11 (61%) верифицирован НМРЛ. В работах T. Tongbai и соавт., S. Otto и соавт. верификация НМРЛ при повторной биопсии составила 63 и 55% соответственно [19, 28]. Таким образом, при высокой вероятности злокачественной природы новообразования легкого, по данным МСКТ, и неинформативной первой биопсии может быть рекомендована повторная биопсия.

Таким образом, из 176 первичных биопсий недиагностическими (мало-, неинформативными и без патологических изменений) были 76 (41,2%). С учетом результатов повторных биопсий доля отрицательных результатов составила 36,1%. В ретроспективном многоцентровом исследовании K. Lee и соавт. суммарное количество неинформативных биопсий составило 27,7%, в исследовании N. Kothary неинформативные результаты получены после 32,4% исследований [13, 29]. Неспецифические доброкачественные изменения легких выявлены у 26 пациентов из 158 (17 — малоинформативные с присутствием атипичных клеток, 14 — неинформативные). Среди больных с малоинформативным результатом биопсии при дальнейшем обследовании злокачественная природа новообразований подтверждена у 23% пациентов с доброкачественными результатами ТТБ, у 23,5% — с малоинформативными биопсиями и у 43% — с неинформативными биопсиями. Таким образом, НМРЛ выявлен у 36,8% пациентов с отрицательным результатом первичной биопсии. Важно отметить, что в крупных исследованиях частота диагностики НМРЛ у пациентов после неинформативной первой ТТБ варьирует от 20,6 до 59,3% [13, 15, 20].

По данным литературы, чувствительность, специфичность и точность ТТБ под контролем КТ лежат в пределах 72—96, 87—100 и 71,2—98% соответственно [30—32]. В нашей работе чувствительность составила 86%, специфичность — 95,5%, общая точность — 87,8%.

Одна из нерешенных проблем морфологической верификации посредством пункционных методик — получение ложноположительных и ложноотрицательных результатов [33]. Истинная оценка ошибочных результатов в реальной клинической практике бывает сложна и в сомнительных случаях требует дополнительной инвазивной диагностики. В настоящем исследовании на хирургическое лечение различного объема были направлены 25 пациентов из 158. Злокачественная природа опухоли при плановом морфологическом исследовании подтверждена у 13 из 14 пациентов с диагнозом НМРЛ по данным биопсии. У 7 из 11 пациентов с отрицательными результатами трансторакальной биопсии в ходе планового хирургического лечения выявлен рак легкого.

Предсказательная ценность положительного (PPV) и отрицательного (NPV) результатов в нашей работе составила 98,9 и 58,3% соответственно. Относительно низкие значения NPV получены и в других исследованиях: J. Takeshita и соавт. получили значение PPV, равное 99,8%, и NPV, равное 74%, A. Priola и соавт. — 99,8 и 67,3%, C. Fontaine-Delaruelle и соавт. — 100 и 51% [15, 24, 34]. Полученные данные подтверждают высокую частоту ложноотрицательных результатов при выполнении ТТБ.

Общее количество осложнений составило 36,93%, что соотносится с данными метаанализа W. Heerink и соавт., которые сообщают о средней частоте осложнений, равной 38,8% [32]. Наиболее частое осложнение ТТБ под КТ-контролем — малый пневмоторакс, не требующий дренирования. По данным литературы, частота этого осложнения варьирует в широких пределах и в большинстве исследований составляет от 18,8 до 38,4% [22, 32, 35]. В нашем исследовании малый пневмоторакс, несмотря на применение пошагового алгоритма биопсии, диагностирован у 18,18% пациентов, что говорит о безопасности рутинного применения изучаемой методики.

Пневмоторакс, потребовавший дренирования плевральной полости, выявлен после 4,55% биопсий, что соотносится с результатами других авторов — 1,5—8% [22, 30, 34]. Мы использовали методику биопсии по коаксиальной игле при глубоком расположении опухоли, а также поворот пациента на сторону биопсии после ее завершения с целью снижения частоты постпункционного пневмоторакса [22, 36]. Однако истинное влияние этих приемов на частоту осложнений еще предстоит оценить.

Геморрагическую имбибицию паренхимы легкого наблюдали после 29 (16,48%) биопсий. В большинстве исследований это осложнение возникает после 4—27% ТТБ [37, 38]. Необходимо отметить, что, несмотря на регистрацию, осложнение не имеет клинических проявлений и не требует лечения.

Ограничения исследования. В настоящей работе представлен ретроспективный анализ результатов трансторакальной биопсии у разнородной группы больных. Помимо первичных больных, в анализ включены пациенты с отягощенным онкологическим анамнезом с распространенными и местнораспространенными формами заболевания. При анализе риска осложнений манипуляции и информативности биопсии отсутствует оценка состояния паренхимы легкого (в частности, эмфиземы). Не проведена оценка влияния таких факторов, как глубина расположения опухоли, положение пациента во время биопсии, диаметр иглы и применение коаксиальной методики биопсии, на риск развития осложнений. В настоящем исследовании отсутствует анализ особенностей морфологического исследования биоптатов, что может косвенно влиять на информативность и чувствительность метода.

Заключение

ТТБ под контролем МСКТ с применением пошагового алгоритма — эффективный метод диагностики периферических новообразований легких, который может быть рекомендован как элемент рутинного обследования пациентов при подозрении на периферический рак легкого.