Введение

Ежегодно в Российской Федерации проводится более 42 000 операций на щитовидной железе для лечения как доброкачественных, так и злокачественных заболеваний [1, 2]. За последние 50 лет заболеваемость раком щитовидной железы выросла во всем мире, особенно в странах со средним и высоким уровнем дохода, и вскоре этот вид рака станет четвертым по распространенности [3]. В России рак щитовидной железы стал одним из самых быстро распространяющихся злокачественных заболеваний, а стандартизированная по возрасту заболеваемость увеличилась до 6,14 на 100 тыс. населения в 2015 г. [2]. Более 90% случаев рака щитовидной железы относятся к дифференцированному типу, и подавляющее большинство (>85%) пациентов выживают в течение длительного времени благодаря хирургическому вмешательству, послеоперационной супрессивной терапии тиреотропным гормоном (ТТГ) и терапии радиоактивным йодом [4]. Поэтому больше внимания уделяется послеоперационным осложнениям из-за их влияния на качество жизни. Сообщалось, что частота паралича голосовых связок, вызванного рецидивирующим повреждением гортанного нерва после тиреоидэктомии, составляет от 0,2 до 3,9%, частота транзиторного гипопаратиреоза достигает от 19 до 38%, а постоянного 0 до 3% [5—7]. Интраоперационный нейромониторинг в настоящее время является стандартной хирургической процедурой для защиты гортанного нерва от повторных повреждений и может значительно уменьшить их [8]. Тем не менее идеального решения для защиты паращитовидных желез (ПЖ) не существует, а транзиторный гипопаратиреоз является состоянием, негативно влияющим на послеоперационное качество жизни пациентов [9].

Даже для самых опытных хирургов ПЖ могут быть трудно отличимыми от окружающей ткани из-за их небольшого размера, вариативного положения и сходства цвета с жировой тканью, поэтому ПЖ могут быть повреждены, удалены или деваскуляризированы во время операции [10, 11].

Для снижения частоты послеоперационного гипопаратиреоза необходима правильная интраоперационная идентификация с целью сохранения ПЖ [12, 13]. Способы сохранения ПЖ варьируют от простого визуального осмотра до высокоразвитых оптических методов. Визуальный осмотр является стандартной процедурой для выявления и сохранения ПЖ, но, поскольку техника зависит от опыта хирурга, она ненадежна [14].

Предложено использовать увеличительные очки для обеспечения тщательной диссекции ПЖ и предотвращения гипопаратиреоза. Систематический обзор и метаанализ, выполненные K. Spadalis и соавт., показали, что использование методов увеличения (очки, микроскоп) для идентификации ПЖ по сравнению с прямым зрением не снижают риск транзиторной гипокальциемии после операции на щитовидной железе [15]. Более того, в недавней статье N. André и соавт. продемонстрировали, что активный и систематический поиск ПЖ не рекомендуется в связи с повышенным риском повреждения железы, в основном путем деваскуляризации [16]. Это предложение широко изучено в последние годы, и вывод, по-видимому, состоит в том, что лучше не искать ПЖ, так как существует риск деваскуляризации во время диссекции. Показано, что риск гипокальциемии и гипопаратиреоза увеличивается с увеличением количества визуализируемых желез [17]. Хирурги также могут интраоперационно идентифицировать ПЖ, жертвуя срезом ткани для анализа замороженных срезов или используя метод «поплавок или погружение» для анализа плотности ткани. Оба метода визуального осмотра являются инвазивными, и поэтому имеется большая потребность в надежном методе для быстрой идентификации ПЖ во время операции.

Использование красителя или флуорофора для визуализации ПЖ не ново. В 1971 г. N.E. Dudley описал колориметрическую локализацию ПЖ с использованием внутривенного метиленового синего (МС) в качестве экзогенного контрастного вещества в ближнем ИК-диапазоне [18]. Однако об улучшениях в обнаружении ПЖ не сообщалось. Кроме того, МС потенциально токсичен и вызывает серьезные неблагоприятные неврологические осложнения. Таким образом, проспективное рандомизированное исследование МС не проводилось, а в литературе нет рекомендаций о его использовании [19, 20]. R.L. Prosst и соавт. предложили использовать аминолевулиновую кислоту (АЛК) в качестве альтернативного контрастного вещества [21, 22], но АЛК не получила всеобщего признания из-за трудностей ее применения в клинической практике. Таким образом, клинический подход к идентификации ПЖ оставался неизменным до открытия аутофлуоресценции ПЖ в 2008 г. Это открытие возродило интерес к разработке интраоперационных методов визуализации ПЖ, основанных на аутофлуоресценции ткани ПЖ в ближнем инфракрасном спектре [23].

Однако последующие исследования показали, что на сигнал аутофлуоресценции влияют такие переменные, как предоперационные уровни витамина D, уровни кальция в сыворотке и индекс массы тела [24]. Другим ограничением этого метода является сложность различения тканей щитовидной железы и ПЖ. При некоторых состояниях, таких как тиреоидит, контраст интенсивности аутофлуоресценции двух тканей может быть уменьшен. Кроме того, бурый жир, коллоидные узлы и метастатические лимфатические узлы могут проявлять аутофлуоресценцию, которая может перекрываться аутофлуоресценцией ткани ПЖ, что приводит к ложноположительным результатам [25].

В связи с недостатками и ограничениями перечисленных выше методов идентификации ПЖ в последнее время приобрела популярность ангиография с индоцианином зеленым (ICG-ангиография) в области хирургии щитовидной железы и ПЖ [26, 27]. Она имеет два преимущества. Во-первых, это идентификация и локализация ПЖ [28]. Во-вторых, оценка жизнеспособности ПЖ может предсказать послеоперационную функцию ПЖ и помочь в соответствующем лечении пациентов [29].

В последние годы предложены различные виды эндоскопических и роботизированных доступов для тиреоидэктомии и паратиреоидэктомии, которые показали эквивалентную безопасность с лучшими косметическими результатами по сравнению с открытой хирургией [30—33]. Среди этих методов трансоральный доступ является одним из наиболее популярных и перспективных, поскольку он требует меньшего рассечения лоскута и не оставляет рубца на поверхности тела [34].

В настоящее время доступны описания нескольких исследований, в которых оценивалось применение ICG-ангиографии при эндоскопической или роботизированной тиреоидэктомии [35—37]. H.W. Yu и соавт. проанализировали пациентов, перенесших роботизированную тиреоидэктомию с применением билатерального подмышечно-грудного доступа, и обнаружили, что у пациентов, которые получили ICG для локализации ПЖ с использованием технологии Firefly, частота случайных паратиреоидэктомий была значительно ниже [35]. Однако в этом исследовании оценивались только нижние ПЖ без одновременной оценки верхних ПЖ. Что касается эндоскопического трансорального доступа, M.I. Turan и соавт. сообщили о первом клиническом исследовании с применением ICG-ангиографии для локализации аденомы ПЖ у 7 пациентов с гиперпаратиреозом [36]. Целевые ПЖ идентифицированы и удалены. Уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) нормализовался у всех пациентов. Однако в данное исследование не включены пациенты с нормальной функцией ПЖ, которым не выполнялась селективная диссекция шеи (уровень VI), и размер выборки был относительно небольшим [11].

Чтобы более тщательно оценить преимущества ICG-ангиографии при трансоральной эндоскопической тиреоидэктомии, мы стремились оценить интенсивность флуоресценции как верхних, так и нижних ПЖ, тем самым изучить вклад ICG-ангиографии в локализацию ПЖ и послеоперационный функциональный прогноз.

Цель исследования — оценить эффективность ICG-ангиографии у пациентов с папиллярным раком щитовидной железы (ПРЩЖ), перенесших трансоральную эндоскопическую тиреоиэктомию (TOETVA) и селективную диссекцию шеи (уровень VI).

Материал и методы

Включено 20 пациентов с первичным папиллярным раком щитовидной железы (ПРЩЖ), диагностированным в Медицинском радиологическом научном центре им. А.Ф. Цыба — филиале ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России в период с сентября по декабрь 2022 г.

Всем пациентам проведена трансоральная эндоскопическая тиреоидэктомия вестибулярным доступом и ипсилатеральная ± контрлатеральная диссекция лимфатических узлов шеи (уровень VI) (TOETVA) одной и той же хирургической бригадой.

Критерии включения: первичная папиллярная карцинома щитовидной железы с распространенностью cT1-2N0-1aM0.

Критерии исключения: возраст до 18 лет; пациенты с другими типами рака щитовидной железы или другими опухолями головы и шеи; распространенность cT3-4, N1b, M1; пациенты с операцией на щитовидной железе; пациенты с заболеванием ПЖ или аномальным уровнем кальция в крови перед операцией.

Индоцианин зеленый (ICG) представляет собой водорастворимый, связанный с альбумином флуоресцентный краситель. Его флуоресцентные свойства проявляются в ближней инфракрасной области спектра (пиковое поглощение при 800 нм, пиковое излучение при 830 нм), которые проникают в ткани на глубину до 1 см, позволяя хирургу видеть более глубокие ткани. ICG обеспечивает хорошую визуализацию ПЖ и оценку их васкуляризации. Интенсивность флуоресценции ПЖ зависит от количества поглощенного ICG, что дает возможность оценить перфузию и жизнеспособность ПЖ. ICG можно вводить повторно, поскольку период полувыведения ICG составляет от 2 до 3 мин, и он выводится из печени через 15—20 мин после инъекции, а токсическая доза составляет до 5 мг на 1 кг массы тела.

Трансоральную эндоскопическую тиреоидэктомию выполняли, как описано у A. Anuwong и соавт., с модификацией этапа удаления препарата через дополнительный подмышечный туннель, чтобы свести к минимуму травматизацию тканей лица и не фрагментировать препарат [30, 38]. Все операции проведены на эндоскопическом оборудовании с использованием системы флуоресцентной визуализации STORZ IMAGE1 Rubina (видеоэндоскоп 4K-3D-NIR/ICG, «Karl Storz SE & Co. KG», Германия).

25 мг порошка ICG растворяли в 10 мл воды для инъекций и 5 мг (2 мл) вводили внутривенно в три разных момента времени.

Алгоритм действий при эндоскопических операциях на щитовидной железе с использованием ICG-ангиографии для визуализации ПЖ был следующим.

1. Осуществить хирургический доступ, латеральную мобилизацию доли щитовидной железе и адекватный доступ к ипсилатеральному отделу клетчатки шеи VI уровня (см. рисунок, а). Далее первый болюс 5 мг (2 мл) ICG ввести внутривенно для обнаружения и идентификации ПЖ перед удалением и во время удаления доли щитовидной железы (см. рисунок, б).

Интраоперационное применение ICG-ангиографии.

а — визуальная идентификация паращитовидной железы после латеральной мобилизации доли щитовидной железы и доступа к ипсилатеральному отделу клетчатки шеи (VI уровень); б — идентификация паращитовидной железы после внутривенного ведения ICG; в, г — визуализация, оценка жизнеспособности и функции паращитовидной железы после резекции щитовидной железы (паращитовидные железы обведены желтым овалом).

2. Второй болюс 5 мг (2 мл) ввести внутривенно с той же целью после удаления одной доли и адекватного доступа к другой доле и центральному отделу шеи.

3. Третий болюс 5 мг (2 мл) ввести внутривенно после удаления ЩЖ и центральной клетчатки, чтобы оценить сохранность и жизнеспособность идентифицированных ранее ПЖ (см. рисунок, в, г).

Степень флуоресценции ПЖ оценивали по цвету свечения (0 — черный, деваскуляризация; 1 — серый/гетерогенный, умеренно хорошая васкуляризация; 2 — белый, хорошая васкуляризация.

У всех пациентов перед операцией определяли уровень кальция в сыворотке крови (нормальный диапазон 2,20—2,65 ммоль/л) и уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) (нормальный диапазон 14—68 пг/мл). Эти показатели повторно проверяли в первые послеоперационные сутки. Регистрировали возникновение симптоматической гипокальциемии (онемение кончиков пальцев или губ, положительный симптом Хвостека или тетания). Если симптомы были выражены или уровень ПТГ был ниже нижней границы нормы, выполняли пероральное или внутривенное введение минимальных доз препаратов кальция до исчезновения симптомов гипокальциемии. Если у какого-либо пациента был временный гипопаратиреоз, уровень ПТГ повторно проверяли на 3, 7 и 10-й дни после операции и во время ежемесячного амбулаторного наблюдения до возвращения показателя к нормальному диапазону.

Результаты

В общей сложности пролечено и проанализировано 20 пациентов с ПРЩЖ. Всем пациентам проведена TOETVA без конверсии на открытую операцию. Сроки наблюдения составили от 6 до 10 месяцев. Исходные характеристики пациентов обобщены в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ПЖ — паращитовидная железа.

В итоге у 20 пациентов идентифицировано 68 ПЖ (см. табл. 1, табл. 2). При первоначальном визуальном осмотре идентифицировано только 76,5% (52/68) ПЖ. После выполнения ICG-ангиографии дополнительно локализованы 12 ПЖ (все нижние) с помощью флуоресцентного изображения, что повысило частоту обнаружения ПЖ до 94,1% (64/68). Следует отметить, что у всех пациентов, как минимум, визуализировались 2 верхние (левая и правая) ПЖ, что обусловлено постоянной их локализацией и технологией выполнения TOETVA, при которой всегда визуализируются верхние ПЖ.

Таблица 2. Интраоперационная оценка паращитовидных желез при визуальном осмотре с последующей ICG-ангиографией

Примечание. ПЖ — паращитовидная железа.

При патологоанатомическом исследовании в операционном материале обнаружено 4 (5,9%) ПЖ. После корреляции с результатами интраоперационной оценки все случайно удаленные ПЖ были нижними и связаны с центральной диссекцией шеи. Основной причиной случайной паратиреоидэктомии была невозможность идентификации ПЖ как при визуальном осмотре, так и при ICG-ангиографии. Еще одной причиной является флуоресценция других тканей, таких как жировая ткань или лимфатический узел, которая вызывала ошибочную идентификацию, что приводило к случайному удалению настоящих ПЖ.

У 16 (80%) пациентов с хотя бы одной ПЖ с хорошей перфузией (2 балла по шкале ICG) послеоперационные уровни ПТГ были в пределах нормы (одна железа, n=6; две железы, n=5; три железы, n=5). У остальных 4 пациентов все оцениваемые железы были либо частично васкуляризированы, либо деваскуляризированы без хорошей перфузии (ICG 2=0). У 2 из этих 4 пациентов развился транзиторный гипопаратиреоз (уровень ПТГ 10 и 7,2 пг/мл на 1 сутки после операции), с восстановлением на 10-е сутки после операции у первого пациента (ПТГ 16 пг/мл) и через 1 мес у второго (ПТГ 18 пг/мл). Ни у одного из этих пациентов не развилась гипокальциемия во время измерений.

Нежелательных реакций, связанных с ICG, не наблюдалось. Флуоресценция обычно наблюдалась в течение от 30 с до 2 мин после инъекции и сохранялась в течение примерно 20 мин. Не было никаких существенных различий в сравнении с TOETVA без ICG по интраоперационной кровопотере, времени послеоперационного пребывания в стационаре и транзиторной охриплости.

Длительность операции в среднем при применении ICG увеличивалась незначительно.

Обсуждение

После того, как стало известно о безопасности и осуществимости методов тиреоидэктомии с удаленным доступом, эндоскопическая хирургия щитовидной железы, особенно BABA и TOETVA, стала популярной во всем мире [34, 35]. Несмотря на дальнейшие усовершенствования методов визуализации и оборудования, некоторые аспекты тиреоидэктомии все еще остаются сложными. Одним из таких моментов при проведении этих операций является сохранение ПЖ.

Мы применили ICG-ангиографию для оценки ПЖ у пациентов, перенесших трансоральную эндоскопическую тиреоидэктомию. Под флуоресцентным контролем были идентифицированы еще 12 ПЖ, которые не были видны при визуальном осмотре, что могло снизить риск случайной паратиреоидэктомии во время операции на щитовидной железе. Пациенты по крайней мере с одной хорошо перфузируемой ПЖ с усилением флуоресценции (ICG 2 ≥1) имели значительно более высокие послеоперационные уровни ПТГ, более низкие шансы гипопаратиреоза, чем пациенты без хорошо перфузируемой ПЖ (ICG 2=0). Таким образом, наше исследование демонстрирует осуществимость и положительную роль ICG-ангиографии при трансоральной эндоскопической тиреоидэктомии.

В нашем исследовании нижние ПЖ справа в 60% и слева в 80% случаев не были видны при визуальном осмотре в отличие от верхних ПЖ, которые визуализированы в 100%. Это связано с тем, что из-за различий в эмбриональном развитии анатомическое расположение нижней ПЖ имеет больше вариаций, чем верхней. Кроме того, уникальный операционный вид сверху вниз при трансоральном доступе также облегчил идентификацию верхней железы после лигирования верхних сосудов щитовидной железы и отведения верхнего полюса щитовидной железы из глубокого пространства. С помощью ICG-ангиографии мы смогли идентифицировать 12 отсутствующих нижних ПЖ.

У 4 пациентов произошли случайные паратиреоидэктомии, которые связаны с неидентификацией как невооруженным глазом хирурга, так и с помощью ICG-ангиографии. Этому есть четыре возможных объяснения. Во-первых, перед введением ICG поврежден питающий сосуд ПЖ. Таким образом, ПЖ не получала ICG и, следовательно, не могла выявить какой-либо заметной флуоресценции. Во-вторых, когда мы попытались найти глубоко расположенную ПЖ под контролем флуоресцентной визуализации в реальном времени после инъекции ICG, во время рассечения мягких тканей могло произойти повреждение сосуда. Впоследствии ICG просочился из поврежденного сосуда и распространился по всему операционному полю, что нарушило способность ICG отделять ПЖ от окружающей ткани. В-третьих, разрешение изображения в инфракрасном режиме относительно низкое. В-четвертых, ICG-ангиография является неселективной, и флуоресценция узла щитовидной железы, жира или лимфатического узла иногда может быть ошибочно идентифицирована как эмиссия ПЖ, что приводит к сохранению этих тканей и удалению истинной ПЖ.

Случайная паратиреоидэктомия не является редкостью в хирургии щитовидной железы и описана со средней частотой 22,4% (диапазон от 16,9% до 43,6%) в ретроспективном исследовании, включающем 1114 тиреоидэктомий и 396 центральных диссекций шеи, выполненных семью хирургами [39]. Случайная резекция ПЖ связана с малым обзором, интратиреоидным расположением ПЖ и центральной диссекцией шеи.

Все случайные паратиреоидэктомии, произошедшие в нашем исследовании, связаны со злокачественными новообразованиями щитовидной железы и лимфодиссекцией шеи (уровень VI). Наша стратегия заключается в удалении всех подозрительных узлов при лимфодиссекции шеи и риске непреднамеренной паратиреоидэктомии, что, в свою очередь, обеспечивает безрецидивную выживаемость. G.H. Sakorafas и соавт. заявили, что случайная паратиреоидэктомия может не коррелировать с послеоперационной гипокальциемией [40]. Это еще больше поддерживает соотношение пользы и риска нашей стратегии.

В одном из сравнительных исследований уровни ПТГ в послеоперационном периоде были нормальными у всех пациентов, по крайней мере, с одной хорошо васкуляризированной ПЖ [41]. С другой стороны, A.V. Rudin и соавт. обнаружили, что для более точного прогнозирования послеоперационной функции ПЖ требуется как минимум две, а не одна железа с хорошей перфузией [42].

Наши данные показали, что транзиторный гипопаратиреоз в первые послеоперационные сутки наблюдался только у пациентов, у которых отсутствовали ПЖ с хорошей перфузией (2 балла по шкале ICG). Напротив, у пациентов, у которых имелась, по крайней мере, одна хорошо перфузируемая ПЖ, явлений гипопаратиреоза не было. Таким образом, пациентам, у которых отсутствовали ПЖ с хорошей перфузией, может быть оправдана рутинная добавка препаратов кальция. Эти результаты свидетельствуют о превосходной корреляции между перфузией ПЖ и их послеоперационной функцией.

Это исследование показало, что интраоперационная ангиография с ICG проста и воспроизводима. ICG-ангиография — безопасная методика, в нашем исследовании не было никаких побочных реакций, связанных с ICG. По нашему опыту, флуоресценция ПЖ наблюдалась через несколько секунд после введения ICG (от 30 с до 2 мин в зависимости от длины внутривенного катетера, скорости промывания, скорости введения ICG).

Наше исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, у пациентов с менее чем 4 идентифицированными ПЖ перфузия и жизнеспособность неидентифицированных ПЖ оставались неизвестными, что могло повлиять на исход операции. Во-вторых, не было гистологического подтверждения состояния ПЖ, которые мы оценивали. Таким образом, ошибочная идентификация ПЖ может быть более распространенной, чем мы сообщаем. Аспирация тканевой жидкости из ПЖ для анализа ПТГ или прямой забор ПЖ для замороженных срезов являются возможными способами подтверждения идентификации. Тем не менее любой метод неизбежно ведет к повреждению ПЖ, поэтому в настоящем исследовании они не рассматривались. В-третьих, несмотря на то, что мы применили обычно используемую трехбалльную систему оценки для классификации интенсивности флуоресценции ICG, определенная степень произвольности неизбежна. Ожидается, что дальнейшее совершенствование системы флуоресцентной визуализации позволит преодолеть это ограничение. В-четвертых, количество случаев невелико, и это исследование из одного центра и выполнено одной и той же командой. В-пятых, все случаи, включенные в исследование, были ранними опухолями. В случаях с местнораспространенными опухолями, обширно проникающими в капсулу, может быть поражена ПЖ, которую трудно визуализировать. Защитить ПЖ в данных обстоятельствах сложнее. В будущем мы расширим размер выборки.

Заключение

Это исследование демонстрирует, что ICG-ангиография может быть полезной дополнительной процедурой для идентификации паращитовидных желез и прогнозирования функционального исхода во время трансоральной эндоскопической тиреоидэктомии. Однако не существует установленного стандарта для использования ICG-агиографии, и необходимы дальнейшие исследования для установления его клинической полезности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.