Введение
В настоящее время основной стратегией анестезиологической защиты пациентов со злокачественными новообразованиями во время хирургического лечения является индивидуальный, мультимодальный принцип, включающий также и существенные требования к обеспечению безопасности пациента [1]. Последнее предопределяется патофизиологическим статусом, формирующим ряд изменений биохимического характера, способствующих значительным трансформациям в работе многих органов, а также сопутствующей патологией и, зачастую, пожилым возрастом пациентов [2]. Широко известно, что оперативное лечение как таковое служит триггером запуска достаточно большого количества патологических реакций, способствующих подавлению функции основных органов и систем, что в купе с наблюдающимися уже изменениями способствует развитию оксидантного стресса, в частности, у пациенток, страдающих раком яичников [3, 4]. Срыв в работе антиоксидантной защиты способствует бесконтрольному формированию свободных радикалов, изменениям регуляторных механизмов как клеточной пролиферации, так и апоптоза, что в значительной мере способствует опухолевой модификации [5—7]. С учетом того, что в ходе хирургического вмешательства неизбежно создаются условия для повышения активности перекисного окисления липидов (ПОЛ), представляет определенную значимость изучение динамики показателей ПОЛ и антиоксидантного статуса (АОС) как одного из возможных факторов, имеющих клиническую и прогностическую ценность, а следовательно, влияющего и на результаты хирургического вмешательства в интра- и периоперационном периодах. В связи с этим появляется острая потребность не только в исключительном предпочтении использования какого-либо из методов мультимодальной анестезии (ММА), но и включения в его состав стресс-лимитирующих компонентов, позволяющих надежно обеспечить детоксицирующий и антиоксидантный эффекты и, таким образом, способных увеличить функциональный потенциал как естественных органов детоксикации, так и надежно защитить от воздействия окислительного стресса пациенток больных раком яичников.
Цель исследования — анализ результативности включения метаболического компонента в состав ММА у пациенток, оперированных по поводу рака яичников.
Материал и методы
Проведено рандомизированное исследование результативности включения метаболического компонента в анестезиологическое обеспечение 65 пациенток с раком яичников 55,6±10,3 года, у которых в 73,9% случаев обнаружены разнообразные сочетания сопутствующих заболеваний. Предполагаемые изыскания были разрешены локальным этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России г. Ростов-на Дону
Продолжительность операции в среднем составляла 96,3±14,2 мин. Всем пациенткам до начала операции выполнялся двусторонний ТАР-блок ропивакаином. Анестезия севофлураном. Анальгетический компонент ММА реализовывался введением лидокаина, сернокислой магнезии, фентанила, НПВС [8]. После операции анальгезия продолжена введением лидокаина, сернокислой магнезии, нефопама, НПВС и Ремаксола [8]. Адекватность анальгезии оценивалась по визуально-аналоговой шкале. Контроль анестезии — Гарвардский стандарт. Критериями не включения пациенток в обследование были: аллергия на местные анестетики, субкомпенсация соматических заболеваний. Рандомизация выполнена по таблицам случайных чисел. Пациентки были разделены на две группы. В 1-й группе (n=36) с целью расширения функциональных возможностей антиоксидантной системы и снижения цитолитического синдрома за несколько часов до операции и интраоперационно в состав ММА включали Ремаксол в количестве 400 мл. В последующие трое суток Ремаксол использовали в дозе 800 мл. Во 2-й группе (n=29) Ремаксол не применяли. В группу контроля вошли 18 здоровых женщин без онкологической патологии, сопоставимые по возрасту с обследованными пациентками. Пациентки, вошедшие в сравниваемые группы, значимо не различались по возрасту, антропометрии и физическому статусу по ASA (II — III), а также по продолжительности и объему операции. Интенсивность ПОЛ определяли по содержанию диеновых конъюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах и плазме крови [9, 10]. Состояние АОС — по супероксиддисмутазе (СОД), каталазе (КА), глутатиону (ГЛ) [11]. Мониторировали ферментативную функцию печени по уровню аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП). Оценивали величину С реактивного белка (СРБ) и гаптоглобина. Исследовали антистрессорные и стрессорные реакции [12]. Этапы исследования: первый — до операции, второй — травматичная фаза операции, третий — 1-е сутки, четвертый — 3-и сутки послеоперационного периода. Данные обработаны STATISTICA10.0. Соответствие на нормальное распределение полученных данных определяли по критерию Колмогорова—Смирнова. Межгрупповые различия результатов обследования оценивали по критерию Манна—Уитни.
Результаты и обсуждение
Полученные результаты исследования до операции в обеих группах обследованных по сравнению с контрольной группой свидетельствовали об активации процессов ПОЛ и негативных сдвигах в системе антиоксидантной защиты. Указанные изменения выражались в увеличении уровня промежуточных продуктов ПОЛ в плазме крови — ДК пл. на 30,5 и 35,4%, МДА пл. на 64,2 и 65,9% (p<0,05) соответственно. В эритроцитах в 67,2% случаях в 1-й группе и 72,7% во 2-й группе зарегистрирован рост значений ДК на 86,4 и 89,6% (p<0,05) и МДА на 39,4 и 40,2% (p<0,05). Зафиксировано также увеличение СОД в плазме крови (СОД пл.). Ее активность повышалась до 109,2 и 104,1% (p<0,05) соответственно. При анализе указанных изменений можно предположить, что у данной категории обследованных вследствие дестабилизации мембран эритроцитов происходил выход в плазму внутриклеточных антиоксидантных ферментов. Полученные значения активности СОД в эритроцитах (СОД эр.) у пациенток 1-й и 2-й групп понижались на 54,7, и 56,3% (p<0,05). Однако активность КА в эритроцитах (КА эр.) сообразно увеличивалась на 31,1 и 30,5% (p<0,05). Следовательно, в результате происходило уменьшение коэффициента СОД/КА (КСОД/КА) в 1,7—1,8 раза, указывая на значительное понижение пула ферментативной антиокислительной активности в целом. Также отмечалось некоторое снижение ГЛ на 13,5 и на 11,4%, отражающего неферментативное звено АОС. При этом необходимо подчеркнуть, что дезрегуляция системы ПОЛ/АОС, активно участвующей в процессах канцерогенеза, способствует стимуляции злокачественного процесса [13]. Таким образом, исходно, перед хирургическим вмешательством, у этой категории пациенток прослеживалось существенное уменьшение интенсивности работы АОС и дезрегуляция реакций ПОЛ. Причинами активации ПОЛ у этой категории пациенток также могли послужить и проявления ЭИ, выражающейся в росте белков острой фазы СРБ на 353,8 и 364,1% (p<0,05) и гаптоглобина на 20,1 и 22,5% (p<0,05), а также гепатопатия, что и находило подтверждение в значительном увеличении концентрации печеночных ферментов в плазме крови. Так в обеих группах пациенток активность АЛТ возрастала в 2,1 раза (p<0,05), АСТ в 1,1 раза (p<0,05), ЛДГ в 1,6 раза (p<0,05), ГГТП в 2,1 раза (p<0,05). Изучение стрессорных и антистрессорных реакций свидетельствовало о превалировании размера кластера стресс реакций. Величина реакций острого и хронического стресса регистрировалась в 36,4% (p<0,05) и в 45,8% (p<0,05) случаях. Кроме того, развивались дисгармоничные реакции антистрессорного характера низких уровней реактивности, сопряженные с понижением управления регуляторными системами и значительными энергозатратами. Было также отмечено, что доля антистрессорных реакций в обеих группах составляла лишь 18,4% (p<0,05), указывая на перенапряжение и последующие нарушения адаптационных механизмов у данной категории пациенток.
При разборе полученных результатов установлено, что изменения исследуемых величин в существенной мере зависели от включения метаболических компонентов в состав ММА. Так, на втором этапе в 1-й группе пациенток показатели, характеризующие ПОЛ, такие как ДК и МДА, как в плазме, так и в эритроцитах значимо не отличалось от исходно полученных результатов. Параметры АОС свидетельствовали о развитии срочной, а на последующих этапах и долговременной адаптации антиокислительной системы, на изменения и характер в системе ПОЛ. На 13,6% повышалась активность СОД эр., а СОД пл. уменьшалась на 17,% (p<0,05). Активность КА эр. уменьшалась на 13,3% (p<0,05). Как было отмечено выше, данная динамика в системе ПОЛ/АОС прослеживалась и далее. В эти же сроки в морфологическом анализе крови не встречались состояния, характерные для развития стресс реакции в тяжелой форме и в форме средней тяжести. Реакции тренировки и реакция спокойной активации отмечались в 54% (p<0,05) случаев. На этом фоне не было замечено статистически значимых изменений концентрации СРБ и гаптоглобина по отношению к исходным данным. Следовательно, в 1-й группе пациенток в этот период начиналась нормализация отношений ПОЛ/АОС, нивелировались явления гепатопатии, сопровождающейся ферментативной активностью печени, не нарастали и признаки ЭИ (табл. 1, 2).
Таблица 1. Динамика показателей ПОЛ — АОС в 1-й (n=36) и 2-й (n=29) группах пациенток (M±m)
| Показатели | Группы | Здоровые | Этап | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | |||
| Малоновый диальдегид плазмы (нМ/мл) | 1 | 2,81±042 | 4,61±0,58* | 4,83±0,22 | 3,25±0,14** | 2,88±0,12** |
| 2 | 4,66±0,32* | 5,63±0,34** | 4,49±0,24 | 3,02±0,13** | ||
| Малоновый диальдегид эритроцитов (нМ/мл) | 1 | 1,58±0,04 | 2,20±0,03 | 2,34±0,05 | 1,78±0,04** | 1,52±0,06** |
| 2 | 2,22±0,04* | 2,46±0,03 | 1,89±0,04** | 1,64±0,02** | ||
| Диеновые конъюгаты плазмы (Ед/мл) | 1 | 1,6±0,09 | 2,1±0,05* | 2,0±0,03 | 1,7±0,04** | 1,6±0,06** |
| 2 | 2,2±0,03* | 2,8±0,02** | 1,8±0,03** | 1,7±0,03** | ||
| Диеновые конъюгаты эритроцитов (Ед/мл) | 1 | 0,22±0,03 | 0,37±0,02* | 0,36±0,02 | 0,29±0,04** | 0,25±0,04** |
| 2 | 0,38±0,02* | 0,42±0,02 | 0,36±0,05 | 0,27±0,04** | ||
| Супероксиддисмутаза эритроцитов (Ед. акт. /мл) | 1 | 158,4±1,3 | 86,7±1,2* | 98,5±1,3** | 118,8±1,6** | 122,3±1,3** |
| 2 | 89,2±1,5* | 76,5±1,4** | 107,9±1,3** | 117,8±1,5** | ||
| Супероксиддисмутаза плазмы (Ед. акт. /мл) | 1 | 5,33±1,4 | 11,15±1,5* | 9,22±1,5** | 7,34±1,2** | 6,57±1,4** |
| 2 | 10,88±1,4* | 11,38±1,2** | 9,11±1,4** | 7,88±1,4** | ||
| Каталаза эритроцитов (мкМ Н2О2/мин×мг Hb) | 1 | 2264,5±12,5 | 2968,3±12,6* | 2573,1±11,8** | 2427,8±13,2** | 2374,3±11,7** |
| 2 | 2953,7±11,2* | 2824,1±15,9** | 2618,4±13,7** | 2424,8±12,3** | ||
| Глутатион мкМ/мг Hb) | 1 | 32,18±1,81 | 36,52±1,32* | 35,01±1,34 | 33,01±1,42** | 31,01±1,23** |
| 2 | 35,84±1,56 | 36,07±1,29 | 33,27±1,12** | 32,37±1,34** | ||
Примечание. Здесь и в табл. 2: * — достоверно по отношению к здоровым; ** — по отношению к дооперационным значениям — p <0,05.
Таблица 2. Динамика показателей ферментативного статуса и белков острой фазы в 1-й (n=36) и 2-й (n=29) группах пациенток (M±m)
| Показатели | Группы | Здоровые | Этап | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | |||
| Аланинаминотрансфераза, МЕ/л | 1 | 13,4±1,6 | 27,7±1,3* | 23,2±1,3** | 22,1±1,2** | 18,13±1,4** |
| 2 | 28,1±1,4* | 27,1±1,4 | 26,7±1,4 | 22,3±1,3** | ||
| Аспартатаминотрансфераза, МЕ/л | 1 | 14,6±1,4 | 23,2±1,2* | 20,4±1,2 | 17,8±1,2** | 16,7±1,3** |
| 2 | 22,9±1,1* | 23,9±1,2 | 18,8±1,4** | 17,3±1,4** | ||
| Лактатдегидрогеназа, МЕ/л | 1 | 93,7±5,4 | 136,8±3,3 | 134,7±3,3 | 123,2±2,8** | 112,8±2,4** |
| 2 | 135,5±4,2* | 137,8±4,3 | 128,7±3,4 | 118,7±2,7** | ||
| Гамма-глутамилтранспептидаза, МЕ/мл | 1 | 18,7±1,7 | 37,9±2,3 | 35,8±2,3 | 30,2±2,1** | 23,4±1,8** |
| 2 | 37,1±2,1* | 36,9±2,1 | 34,3±2,2 | 26,3±1,2** | ||
| Гаптоглобин, г/л | 1 | 1,60±0,03 | 2,22±0,02* | 1,94±0,02 | 1,66±0,02* | 1,68±0,04 |
| 2 | 2,16±0,02* | 2,24±0,04 | 1,78±0,03* | 1,71±0,02* | ||
| С реактивный белок, мг/л | 1 | 3,9±1,1 | 13,8±1,2* | 12,7±1,3 | 7,6±1,1** | 5,6±1,4** |
| 2 | 14,2±1,3* | 22,1±1.4** | 10,2±1,3** | 6,4±1,8** | ||
Третий и четвертый этап исследования у этой категории пациенток характеризовался повышением СОД эр. на 37 и 41,1%, снижением СОД пл. на 34,2 и 41% (p<0,05). Активность КА эр. также снижалась на 18,2,3 и 20% (p<0,05) по отношению к дооперационным значениям.
В указанные выше периоды анализ адаптационных реакций в этой группе пациенток указывал на отсутствие реакций стресса. Увеличивались реакции тренировки на 52 и 25% (p<0,05), а у 48 и 75% пациенток (p<0,05) — реакция спокойной активации различных уровней реактивности. Необходимо отметить, что компоненты Ремаксола являются либо естественными метаболитами организма, которые используются клеточными структурами, либо ферментами, коферментами или катализаторами ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях, и содействуют нормализации обменных процессов.
Во 2-й группе на втором этапе обследования по сравнению с первым, когда операционная травма была наиболее интенсивна, выявленные изменения системы ПОЛ/АОС носили разнонаправленный характер. Так, замечено увеличение МДА пл. на 20,8% (p<0,05). Однако концентрация МДА эр., а также активность КА эр. значимо изменялись. Активность СОД эр. уменьшалась на 14% (p<0,05). Отношение КСОД/КА тоже понижалось в 1,3 раза (p<0,05). Также менялась картина стрессорных и антистрессорных реакций. По сравнению с исходными данными снижался кластер реакций острого и хронического стресса на 17 и 24% (p<0,05). У 58% пациенток (p<0,05) развилась реакция тренировки (p<0,05) низких и средних уровней реактивности, у 3,5% — реакция периактивации, что было связано с переходом стрессорных реакций в антистрессорные. Таким образом, на втором этапе исследования у 55,5% пациенток 2-й группы ММА позволяла обеспечить достаточно полноценную защиту от хирургической агрессии. На третьем этапе у этой категории пациенток оставалась увеличенной концентрация ДК пл. и МДА пл., а активность СОД уменьшалась на 16,4% (p<0,05). Количественные изменения активности, происходящие в СОД эр. и КА эр. не достигали уровня статистической значимости. В этот период отмечено, что соотношение КСОД/КА эритроцитов восстанавливалось до цифр, которые имели место до операции, подтверждая, что изменения в строении клеточных мембран присутствуют, а быстрота антиокислительных процессов не возрастает. В эти же сроки отмечали лишь уменьшение СРБ на 28,2% и гаптоглобина на 17,6% (p<0,05). Прочие параметры значимых изменений по сравнению с их дооперационными не имели. Снижение изучаемых величин ферментативной активности печени фиксировали лишь на конечном этапе обследования. В этот же сроки у 48,4% (p<0,05) пациенток встречалась реакция тренировки. У 13,8% обследуемых фиксировали реакции стресса. Из них мягкий стресс регистрировался в 50% (p<0,05) случаев. У 41,7% наблюдали развитие реакций спокойной активации низкой и средней степени реактивности.
Результаты свидетельствуют, что у данной группы пациенток с раком яичников адаптационные механизмы в периоперационном периоде восстанавливаются достаточно медленно, хотя следует отметить, что в структуре общих неспецифических реакций содержались почти все виды реакций с доминированием антистрессорных. Содержание продуктов ПОЛ на последнем этапе снижалось и статистически значимо не отличалось от их уровня у здоровых женщин. Соотношение активности ферментов первой линии антиоксидантной защиты (КСОД/КА) не отличалось от дооперационного уровня. Таким образом, можно предполагать, что используемый у этих пациенток вариант ММА с предложенным компонентом периоперационного обезболивания обеспечивает вполне приемлемую защиту обследуемых и не усиливает метаболические изменения, связанные с сохраняющимся присутствием элементов оксидантного стресса в периоперационном периоде. Однако полученные нами результаты, относящиеся к реакциям ПОЛ/АОС, дозволяют отнести данных пациенток в группу периоперационного риска, несмотря на достаточно адекватную антиноцицептивную защиту по использованию предложенного варианта ММА и послеоперационного обезболивания.
Общеизвестно, что одним из основных факторов патогенеза, формирующего разносторонние ответы организма на влияние стрессорных агентов, является интенсификация процессов ПОЛ. Это подтвердили и наши результаты исследования. У пациенток с раком яичников, исходно, в ответ на злокачественный процесс, возникает и развивается реакция острого стресса низких уровней реактивности, средней и тяжелой степени выраженности, дезрегуляция кластера ПОЛ/АОС. В последующем острый стресс хирургического генеза, поддерживает и усугубляет существующее состояние данных пациенток длительное время, что объясняет причины поддержания у них ЭИ разной степени выраженности, гепатопатии, цитолитического синдрома, с их возможными клиническими проявлениями. Включение метаболического компонента в структуру ММА уменьшает явления гепатопатии, интоксикации, реакции пероксидации. Последнее происходит, главным образом, в клеточных мембранах при значительной антиокислительной активности в плазме и эритроцитах. Это, конечно же, предупреждает формирование нарушений в системе ПОЛ/АОС. Следовательно, проведение ММА и последующего обезболивания в периоперационном периоде с использованием метаболического компонента на основе Ремаксола в 1-й группе пациенток, дает возможность предупредить формирование оксидантного стресса на этапах обследования, устранить проблемы дезрегуляции в системе ПОЛ/АОС, создавая возможность для вырабатывания процессов долговременной адаптации. Полученные данные свидетельствовали, что применение Ремаксола в структуре ММА содействовало ликвидации деструктивных процессов, появляющихся в результате активности пероксидации, цитолитического синдрома, что в конечном итоге способствовало восстановлению целостности клеточных мембран. Отмечено, что под действием Ремаксола активируется СОД, являющаяся одним из ключевых ферментов первой линии антиоксидантной защиты, регулирующая интенсификацию ПОЛ, и таким образом, содействуя уменьшению активных форм кислорода. Следует также отметить, что и возрастание активности СОД в мембранах эритроцитов совершается, скорее всего, за счет реставрации и последующей активизации энергетического потенциала в митохондриях. Необходимо подчеркнуть, что Ремаксол, уменьшая явления гепатопатии и ферментативной активности, эндогенной интоксикации и цитолитического синдрома, вероятнее всего содействует, в первую очередь, увеличению репарации иммунокомпетентных клеток. Это выражалось посредством возрастания активности каталазы и глутатиона, способных к иммуномодуляции. Проистекающие в этот временной отрезок морфологические изменения в крови, по нашему мнению, парируют потенциал формирования негативных вариаций адаптационных реакций у данной категории пациенток в интра- и периоперационном периоде. Таким образом, в группе пациенток с раком яичников использование в составе ММА Ремаксола в качестве метаболической составляющей способствовало вырабатыванию антистрессорных реакций, характеризующихся направленным межгрупповым вектором повышения резистентности, за счет достаточного снижения частоты стрессорных реакций и формированием реакций спокойной активации. В результате КАС/С изменялся в 1,3 раза указывая на антистрессорный характер, с преобладанием развития процессов долговременной адаптации. Необходимо также заметить, что на этапах исследования наблюдалось укорочение временных интервалов, необходимых для восстановления регуляторно-адаптационных механизмов, направленных на нормализацию нарушенного гомеостаза. Следовательно, качественная модификация реакций адаптации была обусловлена составом используемой ММА у этой группы пациенток.
Отмечено также, что ММА без включения в ее состав метаболического компонента у пациенток с раком яичников не гарантирует полноценного формирования адаптационно-приспособительных реакций в этот же временной отрезок и нивелирует явления оксидантного стресса только на последнем этапе.
Заключение
Таким образом, использование Ремаксола в составе ММА, совершенствует качество анестезиологического обеспечения, предотвращает прогрессирование, с последующим регрессом продуктов ПОЛ, препятствует развитию стресс реакций, гепатопатии, эндогенной интоксикации, содействуя вырабатыванию долговременных адаптационных механизмов в интра и ближайшем периоперационном периоде у пациенток с раком яичников.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.