Нейроэндокринные опухоли: эпидемиология, общие положения

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) являются редкими злокачественными образованиями, происходящими из нейроэндокринных клеток эмбриональной кишки. Характерной особенностью НЭО является способность к синтезу гормонов и биогенных аминов, что и обусловливает их основные клинические проявления.

В последние десятилетия зарегистрирован неуклонный рост заболеваемости НЭО во всем мире, что может быть связано с увеличением доступности высокотехнологичных методов диагностики. По данным Национального института рака США, годовой показатель заболеваемости НЭО с поправкой на возраст увеличился в 6,4 раза — с 1,09 на 100 тыс. населения в 1973 г. до 6,98 на 100 тыс. в 2012 г.; всего за этот период был зарегистрирован 64 971 случай НЭО [1]. Гастроэнтеропанкреатические (ГЭП) НЭО составляют около 70% от всех нейроэндокринных новообразований. В настоящее время заболеваемость ГЭП НЭО оценивается как 3—5,2 на 100 тыс. новых случаев в год, а усредненный показатель распространенности составляет 5,86 на 100 тыс. человек в год. Мужчины болеют несколько чаще женщин: доля мужчин с выявленными НЭО составляет 52% (5,35 на 100 тыс. случаев в год по сравнению с 4,76 на 100 тыс. у женщин) [2].

Наиболее распространенными локализациями НЭО в пищеварительном тракте, по данным M. Cives и J. Strosberg (2018) [1], являются тонкая кишка (30,8%), прямая кишка (26,3%), толстая кишка (17,6%), поджелудочная железа (ПЖ) (12,1%) и аппендикс (5,7%).

В исследовании J. Darbà и A. Marsà (2019) [3] были проанализированы данные о пациентах 192 частных и 313 государственных клиник из разных регионов Испании. Всего за период с 2010 по 2015 г. было зарегистрировано 9120 случаев НЭО. Кроме того, был отмечен 2-кратный рост первичной заболеваемости, при этом доброкачественные НЭО регистрировались только в 18,59% случаев, а у 42,93% пациентов к моменту постановки диагноза имелись метастатические очаги. Наиболее частыми локализациями НЭО, по данным авторов, были система органов дыхания, ПЖ и желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). С учетом необходимости проведения обширных оперативных вмешательств и дорогостоящих курсов химиотерапии, стоимость лечения в расчете на одного пациента составила 9092 евро, или 15 373 961 евро в год.

НЭО ПЖ составляют до 10% от всех значимых новообразований органа. Это, как правило, медленно растущие опухоли с показателями общей 5-, 10- и 20-летней выживаемости 33, 17 и 10% соответственно. Панкреатические НЭО могут возникать спорадически (75—80%) или как проявление генетически детерминированных состояний: наследственного синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1), синдрома von Hippel—Lindau, нейрофиброматоза 1-го типа, туберозного склероза. Для НЭО ПЖ характерны специфичные генетические нарушения — мутации генов MEN1, DAXX и ATRX, а также генов сигнального пути mTOR — TSC2, PTEN и PIK3CA. Генетические нарушения при нейроэндокринном раке ПЖ представлены в основном мутациями генов, вовлеченных в клеточный цикл, таких как ТР53, RB1 и CDKN2A (p16) [4].

Большинство НЭО ПЖ являются гормонально неактивными, клиническая симптоматика подобных образований начинает проявляться при локальном распространении опухолевого процесса (симптомы компрессии/стенозирования) или при развитии метастатического поражения печени. Опухоли, ассоциированные с клиническими синдромами, вызванными аномальной продукцией гормонов, рассматривают как функционирующие (синдромальные) НЭО. К ним относятся инсулиномы, гастриномы, глюкагономы, випомы и другие более редкие новообразования [5].

Гастринома: клиника, диагностика и лечение

Гастринома (синдром Золлингера—Эллисона — СЗЭ) — редкое функционально активное новообразование, продуцирующее гастрин, которое впервые было описано в 1955 г. R. Zollinger и E. Ellison. Встречаются гастриномы с частотой 0,5—4,0 на 1 млн человек, чаще у мужчин в возрасте 40—50 лет. В 70% случаев опухоли возникают в двенадцатиперстной кишке (ДПК), в 25% — в ПЖ, в 5% — в других органах (желудке, тонкой кишке). В большинстве случаев (60—90%) эти опухоли злокачественны, метастазирование в лимфатические узлы и печень встречается в 75—80% случаев на момент диагностики гастриномы, метастазирование в кости — в 12% [6, 7].

Ранняя диагностика НЭО остается довольно сложной проблемой как из-за малой доступности необходимой лабораторно-диагностической базы, так и из-за большого разнообразия жалоб, с которыми пациенты первоначально обращаются к специалистам различного профиля. Диагностика основана на верификации синдромного диагноза, оценке специфических и неспецифических лабораторных маркеров, визуализации и гистологическом исследовании новообразования [8].

Основными клиническим проявлениями гастриномы, обусловленными гипергастринемией, являются рецидивирующие, нередко множественные изъязвления слизистой оболочки (СО) ЖКТ (за счет гиперсекреции соляной кислоты и пепсина), а также диарея (из-за инактивации панкреатической липазы, активного холекинеза, усиления моторики тонкой кишки). Кандидатами для проведения дифференциального диагноза с СЗЭ являются пациенты с торпидным течением эрозивного рефлюкс-эзофагита, часто рецидивирующими язвами/эрозиями желудка и ДПК [9]. В круг дифференциальной диагностики могут входить и другие заболевания, включая MALT-лимфому [10].

К общим (универсальным) маркерам НЭО относится определение уровня хромогранина A (CgA), синаптофизина и нейронспецифической енолазы (NSE). Существующая корреляция между уровнем CgA и объемом опухолевой массы позволяет использовать этот маркер при злокачественных НЭО для контроля прогрессии или эффективности терапии заболевания, динамика уровня CgA информативна в 82% наблюдений [11—13].

Секреция специфических гормонов определяется типом клеток, из которых построена опухоль. Для диагностики гастриномы определяющим является исследование уровня гастрина натощак и кислотообразующей функции желудка (методом выбора является 24-часовая внутрижелудочная pH-метрия). Именно комбинация этих двух показателей — гипергастринемия и снижение интрагастрального pH<2 — является критерием диагноза СЗЭ. Возможно проведение провокационных тестов (с внутривенным введением кальция или синтетического секретина). Панкреатический полипептид может быть полезным маркером для выявления нефункционирующих НЭО ПЖ, особенно таких, которые связаны с синдромом МЭН-1 [14].

Следует помнить, что изменение концентрации CgA и гастрина может наблюдаться у пациентов с атрофическим гастритом, после ваготомии, а также на фоне приема ингибиторов протонной помпы (ИПП) — прием ИПП должен быть отменен за 7 сут до исследования уровня CgA и за 14 сут до определения уровня гастрина [15].

В настоящее время полагают, что именно широкое употребление ИПП затрудняет своевременную диагностику СЗЭ. С одной стороны, отмена ИПП не всегда возможна, так как провоцирует усиление клинической симптоматики, с другой стороны, умеренная гипергастринемия на фоне ИПП трактуется как «функциональная», что может привести к задержке верификации диагноза «гастринома», а значит, и своевременного лечения [16]. Визуализация НЭО имеет принципиальное значение для определения локализации первичного очага поражения, стадирования заболевания, выбора метода лечения и оценки его эффективности. Однако чаще всего топическую диагностику затрудняют малые размеры функционирующих опухолей. Трансабдоминальное ультразвуковое исследование (т-УЗИ) является диагностической процедурой первой линии, однако его чувствительность в выявлении НЭО ПЖ не превышает 40% [17, 18].

В последние годы получили распространение новые методики УЗИ, в частности эндоскопическая ультрасонография (ЭУС), которая (в сочетании с одновременной тонкоигольной биопсией) в настоящее время является основным методом диагностики НЭО ПЖ и прямой кишки. Исследования последних лет показали, что чувствительность ЭУС может быть выше, чем у компьютерной томографии (91,7% против 63,3%). В диагностике НЭО дуоденальной локализации чувствительность ЭУС составляет 45—60% [19, 20].

Морфологическое исследование позволяет, согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, классифицировать НЭО по гистологической стадии (признак G) и индексу пролиферации (Ki-67): НЭО G1 — менее 2 митозов на 10 полей зрения микроскопа с высоким разрешением, индекс Ki-67 ≤ 2%; НЭО G2 — от 2 до 20 митозов на 10 полей зрения микроскопа с высоким разрешением, индекс Ki-67 2—20%; НЭО G3 — количество митозов более 20 на 10 полей зрения микроскопа с высоким разрешением, индекс Ki-67 >20%. Согласно современным представлениям, НЭО G3 являются гетерогенной группой образований и выживаемость пациентов строго коррелирует с числом митозов и индексом Ki-67. В настоящее время группу НЭО G3 предложено разделять на собственно НЭО G3 (количество митозов от 20 до 30 на 10 полей зрения микроскопа с высоким разрешением, индекс Ki-67 21—55%) и нейроэндокринную карциному (количество митозов более 30 на 10 полей зрения микроскопа с высоким разрешением, индекс Ki-67 >55%) [21, 22].

Терапевтические подходы у пациентов с СЗЭ должны решать 2 задачи: контроль гиперсекреции соляной кислоты и контроль прогрессии гастриномы [23].

Единственным радикальным методом лечения функционирующих НЭО ПЖ является хирургическое лечение. Эндоскопическая полностенная резекция (ЭПР) — новая развивающаяся технология, постепенно внедряющаяся в клиническую практику. Этот метод подходит не только для радикального удаления ранних форм опухолей в тех случаях, когда диссекцию в подслизистом слое выполнить технически невозможно, но также позволяет избежать более инвазивного хирургического вмешательства. После резекции опухоли биохимический рецидив СЗЭ наблюдается в 65% случаев, а морфологический рецидив — у 40% больных в течение 2 лет после операции [24—26].

При невозможности радикальной операции применяется циторедуктивное вмешательство (при гастриномах не часто) с последующей химиотерапией, биотерапией. Медикаментозное лечение при гастриномах включает применение синтетических аналогов соматостатина (октреотид, лантреотид), в том числе в сочетании с интерфероном-α, а также разные режимы химиотерапии с включением стрептозотоцина, 5-фторурацила или доксорубицина. Для лечения НЭО ПЖ хорошую эффективность продемонстрировала таргетная терапия препаратами эверолимус и сунитиниб [27—29].

Ниже представлено клиническое наблюдение, демонстрирующее трудности диагностики и дифференциальной диагностики при СЗЭ.

Клиническое наблюдение

Пациент К., 36 лет, госпитализирован 27.08.19 в отделение гастроэнтерологии Клиники Петра Великого при кафедре пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии им. С.М. Рысса ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России с жалобами на умеренной интенсивности боль в эпигастральной области перед приемом пищи, чувство переполнения в подложечной области, чувство быстрого насыщения; эпизоды изжоги, отрыжки воздухом, периодически (по 2 раза в месяц в течение предшествующего года) послабление стула (до 2—3 раз в сутки, 5—6-й тип по Бристольской шкале, без патологических примесей), снижение массы тела на 10 кг в течение 3 мес на фоне ограничения простых углеводов (по рекомендации врача), периодически отмечает малой интенсивности боль в поясничном отделе позвоночника.

Из анамнеза известно, что впервые боль в эпигастральной области и диспепсические проявления возникли в июне 2019 г. на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) — 2 курса в марте и июне 2019 г. по поводу интенсивной боли, обусловленной секвестрацией грыжи межпозвонкового диска поясничного отдела позвоночника. Перед плановым оперативным лечением 24.06.19 пациенту была выполнена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), по данным которой выявлены острые эрозии СО желудка. Состояние расценено как НПВП-индуцированная гастропатия, отменен прием НПВП, назначено лечение: висмута трикалия дицитрат (480 мг/сут), ребамипид (300 мг/сут), ИПП в стандартной суточной дозировке, итоприда гидрохлорид (150 мг/сут). Через 2,5 нед приема препаратов на фоне высокой комплаентности пациента значимого клинического и эндоскопического ответа достигнуто не было: сохранялся синдром боли в эпигастрии, при контрольном эндоскопическом исследовании сохранялись острые эрозии в теле и фундальном отделе желудка. Пациенту было рекомендовано продолжить прием висмута трикалия дицитрата, ребамипида, ИПП. Повторная ЭГДС выполнена 05.08.19 (через 6 нед после начала терапии): на фоне сохраняющихся эрозий в теле и фундальном отделе наблюдали появление плоских дефектов СО размером 0,4—0,5 см темно-коричневого цвета в антральном отделе желудка. Продолжен прием ИПП, цитопротекторов. В связи с отсутствием клинического ответа на фоне длительной адекватной терапии пациент госпитализирован для уточнения диагностического представления.

При проведении дообследования исключена патология паращитовидных желез, при рентгенографии пищевода, желудка и ДПК патологии не выявлено. При оценке онкомаркеров: СА 72-4, РЭА, СА 19-9 — в пределах референсных значений. В клиническом и биохимическом анализах крови, общем анализе мочи, копрограмме — без клинически значимых отклонений от нормы. При УЗИ органов брюшной полости органической патологии не выявлено.

Через 2 нед после отмены ИПП (назначена терапия цитопротекторами и антацидами) пациенту было проведено исследование для определения инфицированности H. pylori (¹³С уреазный дыхательный тест) — H. pylori-статус отрицательный. При выполнении комплексного исследования «Гастропанель» выявлено 5-кратное повышение базального уровня гастрина-17 (G-17b) до 33,4 пмоль/л (норма 1—7 пмоль/л), увеличение уровня пепсиногена I (PGI) до 196 мкг/л (норма 30—160 мкг/л), пепсиногена II (PGII) до 33,2 мкг/л (норма 3—15 мкг/л), соотношение PGI/PG II, уровень общего гастрина — в пределах референсных значений.

После консультации психотерапевта (хронический психоэмоциональный стресс: руководящая должность, онкопатология у матери, сложные отношения с детьми в семье) пациенту назначена терапия антидепрессантами (амитриптилин 25 мг/сут) для нивелирования психоэмоционального компонента как возможной причины торпидного течения заболевания.

В контрольной ЭГДС №4 (30.08.19) на фоне приема ИПП в двойной дозе вновь зафиксирована отрицательная динамика: увеличение площади эрозий и геморрагий СО желудка, вовлечение в патологический процесс СО пищевода (эрозивный эзофагит степени A по LA) и ДПК (множественные эрозии под фибрином с вкраплением гематина размером 2—5 мм, рис. 1).

Рис. 1. Множественные эрозии двенадцатиперстной кишки под фибрином с вкраплением гематина.

При морфологическом исследовании биоптатов (с целью уточнения диагноза и исключения онкопатологии, в том числе MALT-лимфомы) выявлены фрагменты СО желудка с гиперплазией покровного эпителия, участками эрозий, регенераторными изменениями эпителия желез без очагов кишечной метаплазии, с уменьшением количества желез, отеком, мелкими очагами кровоизлияний в подслизистом слое, полнокровием сосудов, с диффузной слабой инфильтрацией лимфоцитов, участками склероза. При окраске по Романовскому—Гимзе H. pylori не обнаружена. При оценке гистологической картины ДПК выявлены признаки гиперплазии слизепродуцирующих клеток в покровном эпителии желез, диффузная лимфоцитарная инфильтрация, полнокровие сосудов и участки склероза. Заключение морфолога: Хронический гастрит стадия II, степень I по OLGA, H. pylori-статус отрицательный.

При выписке сформулирован диагноз: Хронический гастрит стадия II, степень I по OLGA, H. pylori-статус отрицательный. Множественные эрозии желудка и ДПК, гипергастринемия неуточненного генеза (синдром Золлингера—Эллисона?). Эрозивный эзофагит, стадия A (по LA). Астенический невроз.

Пациенту было рекомендовано продолжить прием ИПП в двойной дозе, цитопротекторов, антидепрессантов, а также дальнейшее обследование.

В ноябре 2019 г. пациент выполнил ЭУС (07.11.19), выявлено подслизистое образование нисходящей ветви ДПК (нейроэндокринная опухоль?). Проведено сканирование выявленного подслизистого образования нисходящей ветви ДПК (рис. 2): образование однородное, гипоэхогенное, исходит из 2-го эхослоя (глубокие слои СО). Размер 7´5 мм. Контуры размытые, неровные. Подслизистый слой под образованием прослеживается, выраженно истончен. Мышечный слой интактен. При эластографии обнаружено образование повышенной плотности. Парагастрально в области 4-й эхогруппы — множественные лимфатические узлы диаметром до 6 мм, округлые. По ходу печеночно-двенадцатиперстной связки — лимфатические узлы до 12 мм, с сохраненной кортико-медуллярной структурой. Заключение: ЭУС-картина, более вероятно соответствует НЭО нисходящей ветви ДПК, T1N0MX. Парагастральная лимфаденопатия. Лимфаденопатия по ходу печеночно-двенадцатиперстной связки.

Рис. 2. Подслизистое образование нисходящей ветви двенадцатиперстной кишки.

При гистологическом исследовании биоптатов ДПК (08.11.19, НМИЦО им. Н.Н. Петрова): фрагменты СО ДПК с сохраненными ворсинками, умеренной хронической воспалительной инфильтрацией, без активности, с очаговой гиперплазией нейроэндокринных клеток. Гистологическое исследование биоптатов желудка: хронический диффузный гастрит со слабым воспалительным компонентом, без активности, H. pylori-обсеменение отсутствует.

По результатам МСКТ с контрастированием (16.11.19, НМИЦО им. Н.Н. Петрова) выявлено гиперваскулярное образование диаметром 5 мм в ДПК. Других гиперваскулярных образований в зоне сканирования не обнаружено.

В декабре 2019 г. пациенту выполнено электрохирургическое удаление опухоли методом ЭПР. При морфологическом исследовании операционного материала выявлена высокодифференцированная НЭО G1 ДПК (7 мм в наибольшем измерении, 0—1 митоз на 2 мм² опухоли), локализующаяся в собственной и мышечной пластинках СО с инвазией в подслизистый слой на глубину 2300 мкм. Лимфоваскулярная инвазия не выявлена. По данным иммуногистохимического исследования: СК 8, CgA, Synaptophysin — позитивны, Ki-67 — 2%.

Послеоперационный период протекал без осложнений. После выписки у пациента купировались все жалобы, терапия ИПП продолжена в течение 4 нед. Через 4 нед выполнен эндоскопический контроль: состояние после полностенного эндоскопического удаления НЭО D2 порции ДПК (гастринома G1). Эндоскопических данных за постоперационный стеноз ДПК не получено. Выявлена эритематозная антральная гастропатия.

Заключение

Гастринома — редкая опухоль, секретирующая гастрин, что приводит к формированию характерной клинической картины СЗЭ. Своевременная диагностика заболевания может быть проблематична как вследствие небольших размеров образования, так и по причине того, что зачастую СЗЭ рассматривается клиницистами как часто рецидивирующее или торпидное течение эрозивно-язвенных поражений ЖКТ. Между тем с учетом высокого онкогенного потенциала, наибольшее значение в увеличении выживаемости пациентов данной категории обеспечивают ранняя диагностика и своевременно начатое лечение.

Авторы выражают благодарность за предоставленные фотоматериалы Катерине Валериановне Голубевой — врачу-эндоскописту Клиники им. П. Великого ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова и Олегу Борисовичу Ткаченко — заведующему отделением эндоскопии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова.

Участие авторов: разработка дизайна работы, обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи — И.А. Оганезова; сбор клинического материала, описание клинического случая — Е.А. Попова; проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации — И.Г. Бакулин.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.