Введение

Вагинальная атрофия (ВА) является частью генито-уринарного менопаузального синдрома (ГУМС), или урогенитального синдрома — симптомокомплекса, ассоциированного со снижением уровня половых стероидов и прежде всего эстрогенов, характеризующегося рядом вагинальных и мочевых симптомов, развитие которых является осложнением атрофических процессов в эстрогензависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта [1].

Атрофические изменения в урогенитальном тракте — один из основных «маркеров» развития эстрогенного дефицита [2].

Урогенитальный тракт очень чувствителен к возрастному снижению уровня половых стероидов, особенно эстрогенов. Около половины всех женщин в постменопаузе испытывают симптомы, связанные с урогенитальной атрофией. ГУМС — второй по частоте «маркер» наступления климактерия, является показанием к назначению гормональной терапии. У 15% женщин в перименопаузе и 40—57% женщин в постменопаузе отмечаются симптомы ГУМС, такие как сухость (27—55%), жжение и зуд во влагалище (18%), диспареуния (33—41%), повышается риск развития вагинальных и мочевых инфекций (6—8%), что значительно ухудшает состояние здоровья, негативно влияет на качество жизни. Установлено, что почти у половины женщин в возрасте 50—79 лет имеется хотя бы один из симптомов ГУМС [2—6]. Атрофические процессы, вызванные снижением уровня эстрогенов, захватывают соединительнотканные и мышечные структуры влагалища, а также мышцы тазового дна, уретры, мочевого пузыря и слизистую оболочку влагалища. Высокая чувствительность вышеуказанных структур к эндо- и экзогенным эстрогенам обусловлена их эмбриологической общностью: влагалище, уретра, мочевой пузырь и нижняя треть мочеточников развиваются из единого урогенитального синуса [2, 7]. Слизистая оболочка влагалища состоит из четырех основных слоев эпителиальных клеток: базального слоя, парабазального слоя (или митотически-активного), промежуточного гликогенсодержащего и поверхностного (слущивающегося) слоя. Эстрогеновые рецепторы располагаются в основном в базальном и парабазальном слоях влагалища и практически отсутствуют в промежуточном и поверхностном. Митотическая активность базального и парабазального слоев вагинального эпителия блокируется при дефиците половых стероидов. Следствием прекращения пролиферативных процессов во влагалищном эпителии является исчезновение гликогена, являющегося питательной средой для лактобактерий. Это ведет к полной элиминации из влагалищного биотопа его основного компонента — лактобацилл. Вследствие расщепления гликогена, который образуется в эпителии влагалища при наличии достаточного количества эстрогенов, образуется молочная кислота, обеспечивающая кислую среду влагалища (в пределах колебаний pH от 3,8 до 4,4). Подобный защитный механизм приводит к подавлению роста патогенных и условно-патогенных бактерий [1, 2, 5, 8]. В период постменопаузы слизистая оболочка влагалища утрачивает эти защитные свойства, истончается, легко травмируется с последующим инфицированием не только патогенными, но и условно-патогенными микроорганизмами.

Симптомы вульвовагинальной атрофии [2—4, 7—10]

Вульва:

— повышенная чувствительность к химическим и физическим раздражителям, механическим повреждениям и инфекциям;

— зуд;

— отек и болезненные ощущения (вульводиния).

Влагалище:

— сухость и недостаточное увлажнение;

— диспареуния (боль и/или дискомфорт при половом акте);

— ощущение жжения и зуда;

— замедленное заживление механических повреждений и послеоперационных ран;

— рецидивирующие вагинальные выделения;

— кровоточивость слизистой оболочки влагалища;

— посткоитальные кровяные выделения;

— снижение либидо, оргазма;

— рецидивирующие инфекции влагалища и мочевых путей.

Известно, что «золотым стандартом» лечения вульвовагинальной атрофии является локальная терапия препаратами, содержащими эстриол [5, 6, 11]. Противопоказаний к применению эстриола немного, однако главным из них является рак молочной железы в настоящее время или в анамнезе. Особенно тяжело протекают симптомы у пациенток, получающих химиотерапию. В связи с этим очень важным представляется поиск негормональных препаратов для уменьшения симптомов урогенитальной атрофии [9, 12].

Существует мнение, что антиадгезивная терапия и антиадгезивный иммунитет способствуют уменьшению контакта между тканями хозяина и патогенными агентами путем предотвращения и прекращения адгезии. Хорошо известно, что адгезия кишечных, оральных и респираторных бактерий необходима для колонизации и последующего развития заболевания [3]. Кроме того, бактерии значительно в большей степени устойчивы к удалению физиологическими факторами очищения и разрушению в результате воздействия нормальных факторов иммунитета, бактериолитических ферментов и антибиотиков, когда они фиксированы на поверхности тканей. В таком состоянии бактерии располагают большими возможностями для получения питательных веществ, что еще больше увеличивает их способность к выживанию и заражению хозяина [8]. Таким образом, адгезия способствует выживанию бактерий и является ключевым этапом в патогенезе инфекционного процесса. В связи с этим предотвращение адгезии на ранней стадии после проникновения возбудителя в организм хозяина способствует уменьшению риска развития заболевания.

Бактерии могут адаптироваться ко многим вредным или ядовитым агентам путем мутации, получения нового генетического материала посредством горизонтального переноса или фенотипической вариации [7]. Также является возможным появление бактерий, устойчивых к антиадгезивным агентам, но поскольку последние не убивают возбудителей и не останавливают их размножение, как, например, антибиотики, допустимо предположить, что штаммы, устойчивые к антиадгезивным агентам, будут разбавляться чувствительными бактериями, адгезия которых ингибируется, в результате чего они будут удаляться из организма хозяина. Из этого следует, что скорость распространения бактерий, устойчивых к антиадгезивному агенту, может являться значительно меньшей, чем у бактерий, устойчивых к антибиотикам. Это потенциально может позволить чувствительным и устойчивым микроорганизмам распространяться и передаваться с одинаковой частотой, что резко замедляет появление преимущественно устойчивой популяции.

По данным Североамериканского общества по менопаузе (NAMS) режим оптимального лечения и минимальная эффективная доза для местных вагинальных препаратов эстриола не были установлены. NAMS указывает на первоочередное лечение, которое включает негормональные вагинальные смазочные и увлажняющие вещества [3]. Первой линией терапии атрофического вагинита являются препараты, способствующие длительному увлажнению влагалища [3].

На российском фармацевтическом рынке зарегистрирован препарат Мульти-Гин ЛиквиГель, представляющий собой гель, выпускаемый в тубах вместимостью 30 мл со специальным аппликатором. Гель наносится непосредственно на слизистую оболочку влагалища или в области преддверия влагалища. При интравагинальном применении может быть использован специальный аппликатор, он включен в комплект и может быть навинчен на тубу.

Концентрированный натуральный гель представляет собой гель на основе запатентованного комплекса 2QR, бетаина, глицерина и ксантановой камеди. Мульти-Гин ЛиквиГель предназначен для устранения сухости влагалища и стимулирования естественного увлажнения, пред-отвращения зуда и развития патологических состояний влагалища, в качестве дополнения и поддержания естественного увлажнения влагалища. Это натуральное средство, оно безопасно и защищает естественную микрофлору и может быть использовано у больных с раком молочной железы.

Натуральную субстанцию 2QR-комплекс получают из растений. Он состоит из полисахаридов и обладает уникальной способностью нейтрализовать вредные микроорганизмы безопасным и эффективным образом.

Бетаин — это осмопротектор, который обладает увлажняющими, поверхностно-активными свойствами и защищает кожу и слизистую оболочку влагалища от механического и химического раздражения.

Ксантановая камедь применяется в качестве биоклея и природного загустителя. Она образует полимерную основу, в которой смешиваются 2QR-полисахариды — основной компонент Мульти-Гин ЛиквиГеля — с целью создания функционального контакта и удержания препарата во влагалище.

Глицерин является влагоудерживающим веществом, который удерживает и сохраняет влагу на слизистой оболочке влагалища.

По данным доклинических исследований и литературных обзоров, Мульти-Гин ЛиквиГель выполнен в соответствии с заявленными показаниями к применению и является безопасным при использовании внутри и в области преддверия влагалища.

Таким образом, комбинация биоактивных полисахаридов с глицерином и бетаином может являться альтернативным методом лечения урогенитальной атрофии у женщин в пери- и постменопаузе.

Цель исследования — сравнение эффективности и безопасности двух схем применения вагинального геля Мульти-Гин ЛиквиГель для устранения симптомов вульвовагинальной атрофии у женщин в пери- и постменопаузе.

Материал и методы

В поликлиническом отделении ГБУЗ МО МОНИИАГ в январе—марте 2020 г. проводилось двойное слепое рандомизированное исследование, в котором обследованы 60 пациенток от 46 до 65 лет в пери- и постменопаузе длительностью 5,6±3,7 года.

Критерии включения в исследование:

1) Женщины в возрасте от 46 до 65 лет включительно, в пери- и постменопаузе.

2) Индекс массы тела (ИМТ): ≤34 кг/м² и ≥19 кг/м².

3) Длительность менопаузы не более 10 лет.

4) Наличие по меньшей мере одного симптома атрофического вульвовагинита: сухость, жжение/зуд, диспареуния, кровотечение из влагалища после полового акта, рецидивирующие выделения из половых путей.

5) Наличие признаков атрофического вульвовагинита по данным гинекологического осмотра.

6) Индекс вагинального здоровья — 2—4 балла.

7) Вагинальный индекс созревания¹ <65%.

В исследование не включались пациентки, имеющие хотя бы один из следующих критериев:

1) Установленная гиперчувствительность к любому из компонентов исследуемого препарата.

2) Хирургическая менопауза.

3) Системная заместительная гормональная терапия в течение менее 6 мес до скрининга.

4) Применение тиболона или селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов менее, чем за 3 мес до скрининга.

5) Терапия фитоэстрогенами менее, чем за 3 мес до скрининга (включая интравагинальное применение).

6) Применение местной (интравагинальной) гормональной терапии за 3 мес до включения в исследование.

7) Использование системных или вагинальных форм антибиотиков, противогрибковых или антитрихомонадных лекарственных препаратов менее, чем за 1 мес до скрининга.

8) Сопутствующая патология со стороны органов малого таза: утеровагинальный пролапс II и более высокой степени, маточное кровотечение в постменопаузе или кровотечения из половых путей неясной этиологии, гиперплазия эндометрия (толщина эндометрия ≥4 мм, измеренная во время УЗИ органов малого таза трансвагинальным датчиком).

9) Неконтролируемый сахарный диабет.

10) Клинические признаки и симптомы инфекции мочеполовой системы.

11) Системные заболевания соединительной ткани, красный плоский лишай, склерозирующий лихен.

12) Любые сопутствующие соматические заболевания или состояния, которые, по мнению врача-исследователя, затрудняют интерпретацию результатов лечения или представляют опасность для пациентки при ее участии в исследовании.

13) Алкогольная или наркотическая зависимость, психические заболевания.

14) Нежелание или неспособность пациентки (по мнению врача-исследователя) соблюдать процедуры протокола.

15) Участие в другом клиническом исследовании в течение 3 мес до включения в исследование.

16) Прочие условия, которые, по мнению врача-исследователя, препятствуют включению пациентки в исследование.

Все пациентки соответствовали критериям включения в исследование и не соответствовали критериям исключения, а также подписали информированное согласие на участие в исследовании. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом. Пациентки слепым методом были рандомизированы в две группы в соотношении 1:1; 1-ю группу составили 30 пациенток, получавших препарат Мульти-Гин ЛиквиГель интравагинально по 2 мг 1 раз в сутки в течение 21 дня. Во 2-ю группу вошли 30 пациенток, получавших препарат Мульти-Гин ЛиквиГель интравагинально по 2 мг 2 раза в сутки в течение 21 дня.

Продолжительность исследования для пациенток составила не более 28 дней. Согласно дизайну исследования в его ходе пациентками было сделано 4 визита, через каждые 7 дней.

При визитах 0, 1, 2 и 3 проводилась оценка степени выраженности симптомов вульвовагинальной атрофии (сухость, жжение/зуд, диспареуния, кровотечение из влагалища после полового акта, рецидивирующие выделения из половых путей) по визуально-аналоговой шкале (ВАШ).

Методы исследования:

— pH влагалища;

— цитологическое исследование влагалищного мазка;

— индекс вагинального созревания;

— степень выраженности симптомов атрофического вульвовагинита (сухость, жжение/зуд, диспареуния, кровотечение из влагалища после полового акта);

— индекс вагинального здоровья;

— оценка микробиоценоза урогенитального тракта методом полимеразной цепной реакции (ПЦР);

— достижение нормоценоза влагалища.

Результаты

Анализ демографических и других исходных характеристик был проведен для всех пациенток, получавших лечение. Средний возраст пациенток в популяции составил 56,25±5,03 года (от 46 до 65 лет), средняя масса тела — 69,58±10,06 кг (от 48,20 до 100,80 кг), рост — 163,06±5,55 см (от 149,00 до 179,00 см), индекс массы тела (ИМТ) — 26,16±3,56 кг/м² (от 19,00 до 33,90 кг/м²).

Возрастные и антропометрические данные пациенток 1-й и 2-й групп достоверно не различались.

Оценка эффективности исследуемых режимов интравагинального применения Мульти-Гин ЛиквиГеля основывалась на динамике следующих показателей:

— величины изменения индекса вагинального созревания от визита 0 к визиту 3;

— показателей индекса вагинального созревания в процессе наблюдения;

— величины индекса вагинального здоровья от визита 0 к визиту 3 [13];

— показателей индекса вагинального здоровья в процессе наблюдения;

— pH влагалища;

— степени выраженности симптомов вагинальной атрофии (сухость, жжение/зуд, диспареуния, кровотечение из влагалища после полового акта, рецидивирующие выделения из половых путей) по ВАШ [14];

— числа пациенток с нормоценозом влагалища к визитам 2 и 3.

Цитологическое исследование влагалищного мазка проводилось при визитах 0, 2 и 3.

В результате сравнительного анализа величин изменения индекса вагинального созревания от визита 0 к визиту 3 у пациенток 1-й и 2-й групп достоверных различий не установлено, и они составили 10,94 и 12,2% соответственно.

Динамика значений индекса вагинального созревания в обследованных группах в процессе наблюдения представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика значений индекса вагинального созревания у пациенток обследованных групп, %

Рис. 1. Динамика изменений индекса вагинального созревания на фоне приема различных схем лечения препаратом Мульти-Гин ЛиквиГель.

В результате сравнительного анализа значений индекса вагинального созревания у пациенток 1-й и 2-й групп при визитах 0, 2 и 3 достоверных различий показателей не установлено (p>0,05).

Определение индекса вагинального здоровья проводилось при визитах 0, 2 и 3. Частота пациенток с индексом вагинального здоровья 3—4 балла к визиту 3 составила 37,9% в обеих группах, т.е. достоверных различий этого показателя между группами не отмечалось.

У пациенток обеих групп при визите 0 (табл. 2) преобладала умеренная атрофия (66,6 и 50,0% соответственно). Больных с выраженной и слабой атрофией было достоверно меньше (26,6 и 6,6% в 1-й и 2-й группах соответственно).

Таблица 2. Индекс вагинального здоровья у пациенток обследованных групп при визите 0

В соответствии с протоколом исследования при визитах 0, 2 и 3 проводилось определение pH содержимого влагалища (рис. 2). У пациенток 1-й группы среднее значение pH содержимого влагалища при визите 0 составило 5,523±0,451, при визите 2 — 4,992±0,332, при визите 3 — 4,676±0,241. У пациенток 2-й группы среднее значение pH содержимого влагалища при визите 0 составило 5,573±0,558, при визите 2 — 3,998±0,342, при визите 3 — 4,752±0,427. Таким образом, применение препарата Мульти-Гин ЛиквиГель способствовало появлению тенденции к нормализации pH влагалищного содержимого (p>0,05).

Рис. 2. Динамика изменений pH-содержимого влагалища на фоне применения Мульти-Гин ЛиквиГеля.

В соответствии с протоколом исследования при визитах 0, 1, 2 и 3 проводилась оценка степени выраженности симптомов вульвовагинальной атрофии (сухость, жжение/зуд, диспареуния, кровотечение из влагалища после полового акта, рецидивирующие выделения из половых путей) по ВАШ. У пациенток обеих групп оценка по ВАШ при визите 0 соответствовала 6,5±0,35 балла (рис. 3). К 3-му визиту показатель оценки степени выраженности симптомов вульвовагинальной атрофии по ВАШ уменьшился в обеих группах до 3,5±0,42 балла, что свидетельствовало о хорошей увлажняющей способности препарата.

Рис. 3. Динамика изменений степени выраженности симптомов вагинальной атрофии на фоне применения препарата Мульти-Гин ЛиквиГель.

В результате сравнительного анализа результатов оценки степени выраженности симптомов вагинальной атрофии по ВАШ [14] у пациенток обеих групп при визитах 0, 1, 2 и 3 достоверные различия не отмечались.

В соответствии с протоколом исследования при визитах 0 и 3 осуществлялась оценка микробиоценоза влагалища пациенток методом ПЦР. В результате исследования на визите 0 у всех пациенток был выявлен дисбиоз влагалища. При этом оценивалось достижение пациентками нормоценоза влагалища к визиту 3. Ни у одной пациентки обеих групп нормоценоз не был выявлен. Однако среди пациенток 1-й группы условный нормоценоз влагалища был достигнут у 6,7% (у 2 из 30) пациенток к визиту 3. Среди пациенток 2-й группы условный нормоценоз влагалища был достигнут у 13,3% (у 4 их 30) пациенток к визиту 3.

Оценку безопасности проводили у всех 60 пациенток, включенных в исследование. За весь период исследования нежелательных явлений зарегистрировано не было.

Заключение

Проведенное исследование эффективности двух различных доз препарата Мульти-Гин ЛиквиГель при лечении вагинальной атрофии у пациенток в пери- и постменопаузе показало, что эффективность терапии была сходной при применении двух различных терапевтических схем препарата. Основным преимуществом применения Мульти-Гин ЛиквиГеля является его выраженное увлажняющее действие, способствующее существенному облегчению симптомов вагинальной атрофии: сухости, жжения/зуда, диспареунии, кровотечения из влагалища после полового акта, рецидивирующих выделений из половых путей. Более выраженное действие субъективно отмечено у женщин с умеренной и легкой атрофией. При выраженной атрофии симптомы несколько облегчались, дискомфорт оставался.

Женщины зачастую рассматривают симптомы вагинальной атрофии как вариант нормы, несмотря на то что это состояние отрицательно влияет на качество жизни, сексуальную функцию и т.д. Поэтому при работе с такой категорией пациенток важно активно использовать методы, выявляющие атрофические процессы. Наше исследование показало, что применение негормонального препарата Мульти-Гин ЛиквиГель при начальных проявлениях вагинальной атрофии у женщин в пери- и постменопаузе улучшает ряд объективных показателей, клинических проявлений и препятствует прогрессированию симптомов. Таким образом, представленное средство может успешно применяться для профилактики и лечения у пациенток с легкой степенью вагинальной атрофии, в том числе и при противопоказаниях к любому виду местной гормональной терапии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.В. Тихомирова, В.Е. Балан

Сбор и обработка материала — Ю.П. Титченко

Написание текста — Е.В. Тихомирова

Редактирование — О.С. Фомина-Нилова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — E.V. Tikhomirova, V.E. Balan

Data collection and processing — Yu.P. Titchenko

Text writing — E.V. Tikhomirova

Editing — O.S. Fomina-Nilova

Authors declare lack of the conflicts of interests.

---

¹Рассчитывается по формуле: 0,5 × кол-во промежуточных клеток (%) + 1 × кол-во поверхностных клеток (%) [2].