Введение
Гомеостаз человека поддерживается многими системами организма. Система гемокоагуляции — одна из основных, изменяющихся при беременности, и является ключевой при развитии ряда патологических состояний. Она включает звено белков-прокоагулянтов, активаторов и ингибиторов свертывания крови и фибринолиза, тромбоцитарно-сосудистое и фибринолитическое звенья.
Цель публикации — ознакомление практикующих акушеров-гинекологов со структурой системы фибринолиза в организме человека, современными методами лабораторной диагностики нарушений ее функционирования и возможностями использования полученных сведений в клинической практике для улучшения результатов лечения.
В физиологических условиях фибринолиз активируется после того, как сформируется остановивший кровотечение тромб. Клетки эндотелия, находящиеся в соприкосновении с границей тромба, вырабатывают активаторы фибринолиза, что приводит к лизису лишних тромботических масс, кроме места повреждения сосуда, восстановлению проходимости сосуда (при закупорке его просвета) [1].
При избыточном поступлении тромбина в кровоток система фибринолиза является «последним редутом» для восстановления проходимости сосуда и жидкого состояния крови после перенесенной несостоятельности систем активации белков-антикоагулянтов: гепаран сульфат-антитромбин-гепарина, тромбомодулинактивированного протеина C и системы активации тромбоцитов с образованием тромбоцитарных тромбов в микроциркуляторном русле.
Фибринолиз наряду с функцией клеток эндотелия, тромбоцитов, коагуляционной системы является одной из ключевых систем для поддержания гемостатического баланса. Изучение активации системы фибринолиза имеет большое значение, так как вносит вклад в изучение и коррекцию геморрагических и тромботических осложнений в клинической практике [2].
Физиология системы фибринолиза представлена на рисунке.
Система фибринолиза [3].
Ключевой реакцией является переход неактивного белка плазминогена в плазмин, который расщепляет фибриноген и фибрин до продуктов деградации фибрина (ПДФ)/фибриногена. Активаторами указанной реакции служат фактор Хагемана (FXII), калликреин (внутренняя активация), тканевой активатор плазминогена (ТПА, t-PA), преимущественно из эндотелиальных клеток, урокиназный активатор плазминогена (УПА). Ингибируют реакцию следующие факторы: ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI), который действует на фибрин, уменьшая количество локусов связывания плазминогена; гликопротеин, богатый гистидином, ингибитор тканевого активатора плазминогена (plasminogen activator inhibitor, PAI) — PAI-1 и PAI-2 и прямые ингибиторы плазмина [3]. Существуют следующие естественные ингибиторы плазмина: α1-антитрипсин, α2-антиплазмин, С1-ингибитор, α2-макроглобулин. Избыточная продукция плазмина ингибируется TAFI. Плазмин участвует в ангиогенезе, опухолевом росте и системном воспалении за счет способности к расщеплению внеклеточных матричных белков, активации металлопротеиназ и проурокиназы, связываясь с рецепторами и локализуя свое действие на поверхности клеток, способствуя миграции клеток и преодолению тканевых барьеров [4].
Экспрессия эндогенного ТПА эндотелием — основной механизм активации эндогенного фибринолиза. Экспериментально показано, что уменьшение скорости нарушенного ламинарного потока снижало экспрессию мРНК ТПА эндотелия и приводило к отложению фибрина в отсутствие повреждения эндотелия [5]. Имеются данные, что фрагментированные β2GP1 могут быть чувствительным маркером активации фибринолиза in vivo; они могут связываться с плазминогеном и замедлять его превращение в плазмин под действием ТПА [6].
Следует помнить, что активность плазминогена возрастает в 100—1000 раз при наличии фибрина, поэтому плазмин активен в местах образования фибринового сгустка. Урокиназный активатор плазминогена активируется через рецептор — урокиназный рецептор активатора плазминогена, который находится на иммунных, эндотелиальных клетках, мегакариоцитах; этот рецептор не требует присутствия фибрина для выполнения своей функции — активации плазминогена [7].
Трудная задача состоит в диагностике нарушений фибринолиза, поскольку в норме фибринолиз in vitro происходит в течение суток. К тестам, позволяющим оценить активность фибринолитической системы, относятся определение содержания плазминогена, α2-антиплазмина, гликопротеина, богатого гистидином, антигена PAI-1, определение активности PAI-1, тест 10-минутной венозной окклюзии с определением антигена ТПА и времени лизиса эуглобулинового сгустка [8].
Большой клинический и научный интерес представляет использование глобальных коагулологических тестов при тяжелых акушерских осложнениях [9]. Глобальными тестами, позволяющими оценить, в том числе фибринолитическую активность являются тромбоэластография (ТЭГ), ротационная тромбоэластометрия (ROTEM) [10], тест генерации тромбина (ТГТ) [11], тест определения общего гемостатического потенциала (ОГП) [12], тест Sonoclot1 (оценка процесса коагуляции по вызванным ультразвуком резонансным колебаниям сгустка крови, характеристика которых зависит от плотности сгустка) [13]. Тест ОГП определяет суммарный эффект действия прокоагулянтов и антикоагулянтов, а также фибринолитических факторов в плазме, обедненной тромбоцитами, дополняя показатели, получаемые в лаборатории коагулологии. Это объективный и малозатратный тест [14]. Тотальным тестом определения состояния гемокоагуляции и фибринолиза является соноклот, который представляет информацию о скорости образования фибрина и его полимеризации, взаимодействия с тромбоцитами, оценивает функцию тромбоцитов и фибринолиз [13].
В связи со сложным взаимодействием и регулированием активаторов и ингибиторов плазмин-плазминогеновой системы определение отдельных ее компонентов не может дать четкого представления о состоянии этой системы. Пример: высокое содержание плазминогена может свидетельствовать о следующем: 1) в организме имеется мало плазмина, поскольку плазминоген не израсходован; 2) высокое содержание плазминогена свидетельствует о возможности образования большого количества плазмина [3].
Кроме того, важно учитывать, что компоненты гемокоагуляции и фибринолитической системы подвержены изменениям согласно циркадному ритму. M. Budkowskaa и соавт. [15] установлено, что в 14:00 наблюдаются повышение числа тромбоцитов, увеличение концентрации ТПА, D-димеров и увеличение протромбинового времени (ПТВ); максимальная активация фибринолиза отмечается после полудня. Концентрация PAI-1 максимальна в 7:00, минимальна в 16:00; концентрация ТПА максимальна в 14:00, а минимальна в 8:00. Концентрация D-димеров максимальна в 14:00, минимальна в 2:00; концентрация комплексов плазмин-α2-антиплазмин (PAP) максимальна в 8:00, минимальна в 20:00. Колебания содержания компонентов систем фибринолиза в зависимости от времени суток могут иметь клиническое значение, приводя то к гиперкоагуляции в утренние часы, то к увеличению риска кровотечений во второй половине дня. Поэтому в трудных клинических наблюдениях кровотечения у пациенток следует быть уверенным, что оно не вызвано чрезмерной активацией фибринолитической системы [15].
N. Siddqui и соавт. [16] установлено, что на компоненты фибринолитической системы влияют половая принадлежность, масса тела, уровень физической активности, фаза менструального цикла. При оценке состояния этой системы по данным теста времени лизиса эуглобулинового сгустка (ВЛЭС) установлено, что, если оценивать общую фибринолитическую активность по тесту ВЛЭС, то можно констатировать достоверную разницу между мужчинами и женщинами (у женщин фибринолиз замедлен), между пациентами с разной массой тела (при высоком индексе массы тела фибринолиз замедлен), в различные фазы менструального цикла, когда максимальный фибринолиз наблюдается во время менструации (ВЛЭС составляет 259±93,5 мин), промежуточное состояние занимает фолликулярная фаза (ВЛЭС 308±167 мин), наименьшие показатели — в лютеиновую фазу (ВЛЭС 384±150 мин) [16].
Закономерно изменение системы гемокоагуляции в течение нормально протекающей беременности: в норме в концевых отделах спиральных артерий вблизи клеток трофобласта фибринолитическая активность замедлена [17]; достоверно увеличивается содержание фибриногена, антигена к тканевому активатору плазминогена (АГ-ТПА), повышается активность PAI-1 и повышается содержание D-димера из фибрина [18].
Нормальная беременность сопровождается повышением концентрации PAI-2 и PZP (pregnancy zone protein). Синонимами PZP являются α2-прегноглобулин и α2-гликопротеин, связанные с беременностью [19]. PAI-2 — специфический белок беременности, почти не определяется вне этого состояния. Он экспрессируется плацентарными трофобластами, эндотелиальными клетками, моноцитами, макрофагами. Как высоко-, так и низкомолекулярный PAI-2 являются эффективными ингибиторами УПА, превращая плазминоген в плазмин. Функция PAI-2 — защита от преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП) и поддержание гемокоагуляции, контролируя локальный протеолиз, регулируя активность УПА и ТПА [9]. Отмечено увеличение роста концентрации продуктов деградации фибрина, снижение фибринолитической активности, замедление времени лизиса сгустка, увеличение содержания α1-антитрипсина, снижение содержания α2-макроглобулина. По тесту ВЛЭС в I триместре медиана (Me) составляет 98 мин, интерквартильный интервал [25-й и 75-й перцентили] от 90 до 111 мин, во II триместре Me составляет 110 мин, интерквартильный интервал — от 99 до 124 мин, в III триместре Me составляет 127 мин, интерквартильный интервал от 107 до 171 мин. Тест нормализуется в первые сутки после родов и Me составляет 92 мин, интерквартильный интервал — от 80 до 99 мин [20].
При осложненном течении беременности происходит изменение компонентов фибринолитической системы, что имеет диагностическое, клиническое и терапевтическое значения.
Акушерская и гинекологическая патология, связанная с нарушениями системы фибринолиза
1. Антифосфолипидный синдром
Важную клиническую задачу представляет ведение беременности у пациенток с антифосфолипидным синдромом (АФС). У пациенток с акушерскими потерями в анамнезе отмечено нарушение фибринолитической системы при наличии волчаночных антител в связи с повышенным содержанием PAI-1 [21]. Липопротеин А имеет сходство с плазминогеном и ингибирует фибринолитическую активность, подавляя ТПА и увеличивая экспрессию PAI-1 эндотелием [22]. При обследовании пациенток с синдромом потери плода в случае планирования беременности целесообразно использовать современные методы общей оценки гемостатического потенциала: ТЭГ, ROTEM, Sonoclot, данные которых свидетельствуют, что у пациентов с наличием волчаночных антител имеется снижение активности фибринолиза наряду с формированием состояния гиперкоагуляции [23].
Одним из патофизиологических механизмов при АФС является нарушение фибринолиза, поскольку антифосфолипидные антитела могут нарушать нормальный механизм фибринолиза. У пациенток с волчаночными антителами отмечается снижение фибринолитической активности при наличии венозной окклюзии, что служит показателем дисфункции эндотелиальных клеток [24]. IgG, полученные от пациенток с АФС, замедляют растворение фибрина плазмином [25].
Антитела против аннексина II у пациенток с АФС могут вносить вклад в нарушение процесса фибринолиза на поверхности клеток эндотелия [26]. В случае сочетания АФС и тромбофилии PAI-1 с аллелем 4G отмечается бо́льшая экспрессия PAI-1, что сопровождается замедлением фибринолиза и формированием протромботического состояния [27].
2. Преэклампсия
В патогенезе преэклампсии (ПЭ) участвуют системная воспалительная реакция, нарушение фибринолиза и появление белков с нарушенной конфигурацией. Нарушение фибринолиза при ПЭ характеризуется изменением уровней PAI-1, PAI-2 [28], PZP [19], в 2 раза увеличивается количество АГ-ТПА, содержание D-димера; содержание ТПА положительно и достоверно коррелирует со степенью протеинурии у пациенток с ПЭ [19], что отражает необходимость исследования этого показателя при развитии ПЭ с протеинурией. Показано применение теста генерации тромбина (ТГТ) [11] и исследование ОГП [12]. У пациенток с ПЭ установлено снижение общего фибринолитического потенциала при ОГП-тесте, а показатели теста ВЛЭС достоверно увеличиваются. В послеродовом периоде, по данным ТГТ, растет высота пика формирования тромбина и укорачивается время до достижения пика — тесты, характеризующие гиперкоагуляцию; одновременно снижается общая фибринолитическая активность по данным ОГП [12]. Современные методы исследования системы гемокоагуляции — определение эндогенного тромбинового потенциала и исследование общего гемостатического потенциала — свидетельствуют о замедлении фибринолиза и более плотном формировании структуры сгустка у пациенток с ПЭ, что способствует блокаде микроциркуляции и формированию полиорганной недостаточности при этом акушерском осложнении [29]. Таким образом, пациентки с ПЭ характеризуются состоянием гиперкоагуляции с нарушением процесса фибринолиза во время беременности и особенно после родов, наличием мультиорганной дисфункции, например, почечной, что может быть связано с повышением выработки тромбина и замедлением фибринолиза [30]. Дополнительным фактором, влияющим на снижение фибринолитической активности, может служить избыточное образование тромбина, приводящее к активации TAFI [31].
При тяжелой ПЭ, по данным B. Sheppard и J. Bonnar [17], имеется значительное угнетение фибринолитической активности плазмы: увеличение времени лизиса эуглобулинового сгустка, повышенные уровни ингибитора УПА, повышенные уровни ПДФ в сыворотке крови, снижение числа тромбоцитов.
3. Эмболия околоплодными водами
К редким, и зачастую фатальным осложнениям беременности относится эмболия околоплодными водами (ЭОВ), которая возможна при беременности, в родах и в послеродовом периоде, где активация фибринолиза играет ключевую роль, как и при синдроме внутриутробной гибели плода и ПОНРП [32].
При ЭОВ процесс нарушения гемокоагуляции — формирование коагулопатии и ДВС-синдрома происходит очень быстро, поэтому велика роль лабораторных экспресс-методик, дающих быстрый ответ, например, ТЭГ, использование которой позволило поставить диагноз гиперфибринолиза до развития коагулопатии [33].
При ЭОВ возможно формирование двух видов коагулопатии: потребления и дилютационной. Первая возникает раньше, подходы к лечению этих состояний различны. При ЭОВ отмечаются повышенные уровни ПДФ, D-димера, ТПА, комплекс плазмин-а2—ингибитор плазмина (plasmin-a2-plasmin inhibitor complex, PIC), что может предполагать состояние гиперфибринолиза [34].
Исследования амниотической жидкости in vitro показало увеличение продукции тромбина и активации агрегации тромбоцитов без формирования гиперфибринолиза цельной крови, по данным T. Oda и соавт. [35]. Эти данные, безусловно, нельзя экстраполировать на процессы, происходящие in vivo, когда блокада микроциркуляции приводит к активации процесса фибринолиза [35].
L. Schröder и соавт. за 10 лет [36] приводят описание трех случаев ЭОВ, все пациентки выжили. Критериями активного фибринолиза авторы считают снижение концентрации фибриногена и FV, высокое содержание D-димера [36].
4. Послеродовые кровотечения
В настоящее время акушерские послеродовые кровотечения служат общеизвестной ведущей причиной материнской смертности. При профилактике и лечении массивных акушерских кровотечений широко используется транексамовая кислота [37]. Особенностью механизма массивных послеродовых кровотечений является присоединение коагулопатических нарушений, включая гиперфибринолиз [38].
Массивное акушерское кровотечение часто сочетается с формированием приобретенной коагулопатии, в процессе лечения требует активного массивного кровезамещения для восполнения объема циркулирующей крови и восстановления баланса свертывающей и противосвертывающей систем у пациентки. В настоящее время актуален вопрос контроля проводимого лечения с целью его оптимизации [39]. Возможно применение глобальных тестов исследования гемостаза, особенно, когда результаты повседневных лабораторных исследований не могут объяснить причину кровотечения: ротационной тромбоэластометрии, теста генерации тромбина, времени лизиса сгустка плазмы [40], параметров, которые дают возможность оценить состояние как коагуляции, так и фибринолиза в организме пациентки быстрее, чем общепринятые лабораторные тесты [39].
При наличии послеродового кровотечения тромбоэластографическими показателями, характеризующими гиперфибринолиз, по мнению D. Arnolds и соавт. [41], являются лизис сгустка более 3% через 30 мин (LY 30) при использовании ТЭГ с применением коалина. Авторы предостерегают от неправильной трактовки гиперфибринолиза, поскольку полученные данные обусловлены влиянием тромбоцитов, которые способствуют ретракции сгустка. При оценке 118 наблюдений послеродовых кровотечений показатель LY30 был у 15 (12,7%) человек, однако исследование функционального фибриногена не выявило изменений, что позволило авторам сделать вывод об отсутствии гиперфибринолиза у пациенток с послеродовым кровотечением [41]. Приведенная информация свидетельствует о возможном ложном заключении о гиперфибринолизе без учета феномена ретракции.
5. Нарушение фибринолиза в гинекологической практике
В ряде наблюдений в основе гиперполименореи могут лежать нарушения фибринолиза. Повышенная кровопотеря при менструации может быть обусловлена избытком содержания ТПА [42]. Гиперполименорея может возникать при дисфункциональных маточных кровотечениях, фибромиоме, врожденной коагулопатии, использовании внутриматочной спирали [43].
У женщин с эндометриозом с большим объемом гетеротопии (более 100 см3) меноррагия может быть объяснена избыточным фибринолизом после активации коагуляции в очагах эндометриоза [44]. Звеном патогенеза эндометриоза служит местный внеклеточный протеолиз (включая гиперфибринолиз). Это обстоятельство влияет на начало заболевания и его распространение [45].
При синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) наблюдаются активация гемокоагуляции, повышение агрегации тромбоцитов и снижение фибринолитической активности плазмы, что может сопровождаться повышенным риском развития тромбоэмболических осложнений у пациенток [46].
Пациентки с экстрагенитальной патологией, связанной с нарушением фибринолиза
Экстрагенитальная патология, при которой возможно нарушение системы фибринолиза, может иметься как у беременных, так и у гинекологических пациенток.
Различные патологические состояния, включающие онкологические заболевания, ишемическую болезнь сердца (ИБС), тромбоз глубоких вен, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) изменяют уровень ингибитора фибринолиза TAFI. Его уровень повышается при тромбозе глубоких вен, ИБС, состояниях, связанных с повышением уровня коагуляционных факторов и ускоренным образованием фибриновых сгустков; снижение уровня TAFI отмечено при ДВС и сепсисе, что также является важным фактором формирования этих состояний. Экспериментальное увеличение содержания TAFI способствовало выживанию животных [47]. Для клинического применения важно измерение изомеров TAFI, в частности для прогноза исхода сепсиса [48].
При ожирении, повышенном содержании глюкокортикоидов (СПКЯ, метаболический синдром, синдром инсулинорезистентности), имеется хроническое воспаление с повышенным образованием цитокинов: TNFα (фактор некроза опухоли альфа), TGFβ1 (трансформирующий фактор роста β1), происходит увеличение активности PAI-1, замедляя фибринолиз, что способствует атеротромбозу [4] и играет важную роль в формировании метаболического синдрома и ИБС [4, 8]. Метаболический синдром проявляется в виде центрального ожирения, высокого артериального давления, повышенного содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Данные проявления коррелируют с содержанием PAI-1 и АГ-ТПА, они приняты в качестве маркеров атеротромбоза [49].
В продукции фибринолитических факторов большая роль принадлежит эндотелиальным клеткам [18]. Изменение показателей исследуемых компонентов системы фибринолиза может быть проявлением дисфункции эндотелия при этой патологии.
Инсульт. Риск развития ишемического инсульта при беременности возрастает пропорционально увеличению доли пациенток с ожирением, артериальной гипертензией и сердечно-сосудистой патологией. Как известно, гиперкоагуляция при беременности обусловлена повышением содержания фактора Виллебранда, VIII фактора, фибриногена, повышением резистентности к активированному протеину C, снижением концентрации протеина S, повышением содержания PAI-1 и PAI-2, снижением активности фибринолитической системы [50, 51].
По результатам исследования C. Jaigobin [52], причинами геморрагического инсульта у 30% беременных служат разрывы аневризмы, у 50% — артериовенозные мальформации, а также геморрагии при развитии синдрома ДВС [52], поэтому при проведении дифференциального диагноза следует учитывать изменение фибринолитических компонентов системы гемокоагуляции.
Цирроз. Гиперфибринолитическое состояние, часто наблюдаемое при циррозе, может быть объяснимо дефицитом TAFI. Измерение отдельных компонентов системы фибринолиза не может дать четкого представления об этой системе из-за сложного взаимодействия активаторов и ингибиторов, участвующих в превращении плазминогена в плазмин [53]. Поэтому важно проведение тотальных аппаратных тестов, характеризующих гемокоагуляцию для диагностики и правильной медикаментозной коррекции возможных осложнений.
Лечебным мероприятием при циррозе печени является трансплантация печени. Операция часто сопровождается гиперфибринолизом. S. Roullet и соавт. [18] предложили оценивать общую фибринолитическую активность с использованием ROTEM для выявления состояния системы фибринолиза и оценки эффекта применяемых лекарственных средств. Гиперфибринолиз определялся при результатах теста ВЛЭС меньше 60 мин, а оценка общей фибринолитической активности в цитратной плазме меньше 31-й минуты. Следует отметить, что первый тест был высокоспецифичен для гиперфибринолиза, а второй имел бо́льшую чувствительность [18].
Сепсис. В современной клинической практике большую трудность представляет диагностика и лечение септических состояний. При сепсисе необходимо наличие двух и более критериев синдрома системного воспалительного ответа: лихорадка, тахикардия, гипервентиляция, лейкоцитоз, подозрение на наличие инфекции, признаки органной дисфункции [7].
Нарушение гемокоагуляции характерно для септического состояния: активация тромбоцитов, влияние бактерий и иммунных клеток, провоспалительных цитокинов и нейтрофильные внеклеточные ловушки (NET), повышенная экспрессия тканевого фактора, приводящая к избыточному образованию тромбина, способствует образованию тромбоцитарно-фибриновых микротромбов. Кроме того, уровни антикоагулянтных белков — антитромбина, протеина C, протеина S снижаются из-за потребления и расщепления эластазой нейтрофилов, снижения продукции в печени; активация клеток эндотелия приводит к высвобождению фактора Виллебранда, что усиливает адгезию тромбоцитов и образование микротромбов; гепаран-сульфаты смываются с поверхности клеток эндотелия, уменьшая тем самым антикоагулянтные свойства эндотелиальной поверхности [7].
Изменения фибринолиза при сепсисе включают активацию эндотелиальных клеток в связи с гипоксией тканей, что приводит к увеличению синтеза ТПА и PAI-1 с преобладанием последнего. Повышение образования тромбина увеличивает активность TAFI, что также снижает активность фибринолитической системы. Выделяемая в большом количестве эластаза нейтрофилов может оказывать как активирующее, так и ингибирующее действие на фибринолиз [7].
Соотношение активаторов и ингибиторов TAFI может служить показателем септического процесса, поскольку увеличивается в 4 раза по сравнению с таковыми у здоровых людей. TAFI модулирует систему фибринолиза; его активация возможна тромбином и плазмином — белками, концентрация которых при сепсисе изменяется. Поэтому возможно отслеживать патологические процессы в зависимости от активации или ингибирования этой системы [54].
Маркерами фибринолитической активности при сепсисе служат определение плазминогена, плазминоген-антиплазминовых комплексов (ПАП) и ТПА: отмечается низкий уровень плазминогена, высокий уровень ПАП комплексов. Увеличение ТПА, которое происходит в связи с активацией эндотелиальных клеток, а не является признаком гиперфибринолиза, увеличение УПА, PAI-1, α2-антиплазмина, а также тотальных тестов определения состояния фибринолитической системы (увеличение времени образования сгустка и его лизиса и показатели фибринолитической активности в тестах ТЭГ и ROTEM) [7].
Методики, оценивающие как коагуляционную, так и фибринолитическую активность у септических больных, проведенные в цельной крови, являются более перспективными [7].
Медикаментозное лечение нарушений фибринолиза в акушерской практике
Гиперфибринолиз во всех клинических проявлениях сочетается с кровотечением, поэтому, если он выявлен, следует применять антифибринолитические препараты.
При кровотечении у пациентки с сепсисом, обусловленным гиперфибринолизом, диагностированным с помощью ТЭГ или ROTEM, применяются транексамовая и эпсилонаминокапроновая кислоты [7].
В случае избыточной потери крови при менструации могут быть использованы ингибиторы фибринолиза, аминокапроновая кислота, транексамовая кислота 3—6 г/сут в течение 4 дней с начала менструации.
Использование транексамовой кислоты в 16—37 нед гестации приводит к улучшению акушерских исходов, поскольку патология сосудов и дефект отложения фибрина в маточно-плацентарных сосудах может быть причиной кровотечения [55].
L. Schröder и соавт. [36] полагают, что гиперфибринолиз имеется в коагулопатии при ЭОВ, поэтому раннее использование транексамовой кислоты наряду с переливанием эритроцитарной массы, свежезамороженной плазмы и при необходимости фибриногена, способствуют выживанию больных.
При массивном послеродовом кровотечении использовалось болюсное введение 4 г транексамовой кислоты с последующей постоянной инфузией 1 г/ч, что приводило к достоверному снижению объема кровопотери. Высокие дозы транексамовой кислоты вызывали тошноту, нарушения зрения, но не было случаев острого повреждения почек, судорог или тромбоэмболий. Целесообразно использование транексамовой кислоты с начала кровотечения [56].
При инсультах системный тромболизис противопоказан при беременности и в послеродовом периоде, однако имеются сообщения об успешности его применения [57]. Этот метод лечения (включая интраартериальный способ введения) не должен быть отвергнут при беременности [54, 58]. К тому же, следует отметить, что внутричерепное кровоизлияние, вызванное разрывом церебральных сосудов, не служит противопоказанием к лечению гепарином, который активирует систему фибринолиза [59].
Данные R. Park и соавт. [54] свидетельствуют, что при тяжелых септических поражениях применение TAFI как лечебного препарата может давать терапевтический эффект, который осуществляется за счет предотвращения патогенного влияния липополисахаридов на эндотелиальные клетки по аналогии с действием активированного протеина C [54].
Использование в динамике тестов генерации тромбина и плазмина, анализа фибринолитической деградации сгустка и ротационной тромбоэластометрии у пациенток с миелоидной лейкемией, обильным носовым кровотечением, ДВС-синдромом и гиперфибринолизом показало благоприятный терапевтический эффект применения транексамовой кислоты [60].
Использование глобальных коагулологических тестов, в частности теста образования тромбина и плазмина, целесообразно для подбора адекватной дозировки транексамовой кислоты [61].
К побочным эффектам использования ингибиторов фибринолиза относятся тошнота, рвота, дискомфорт в животе, головная боль, нарушения равновесия, диарея.
Использование рекомбинантного ТПА возможно для растворения фибриновых отложений, так как исследование компонентов фибринолитической системы и характера кровотока с использованием УЗИ выявило, что нарушение ламинарного кровотока уменьшает экспрессию ТПА клетками эндотелия и способствует отложению фибрина внутри сосудов. Количество ТПА служит лимитирующим фактором для эффективного фибринолиза в местах нарушения ламинарного кровотока [10, 14].
Воздействие на компоненты фибринолиза при эндометриозе может служить точкой приложения лекарственных препаратов [45].
Перспективы лабораторной диагностики и лечения нарушений фибринолиза
Патогенетически фибринолиз активируется при избыточном образовании тромбина. Диагностика нарушений гемокоагуляции в виде гиперкоагуляции и гиперфибринолиза целесообразна с использованием современных объективных аппаратных методик, повышающих точность лабораторной диагностики: ТЭГ [62], ROTEM [10], Sonoclot [13], оценки общего гемостатического потенциала, тестов генерации тромбина и их модификаций.
Использование анализатора Sonoclot с добавлением тканевого активатора плазминогена позволило Y. Buriko и соавт. [63] установить уровень гиперфибринолиза по времени фибринолиза (fibrinolysis time, FTi) — 42 мин для использования в клинической практике с целью диагностики и контроля эффективности применяемых препаратов при гиперфибринолизе.
В клиническую практику внедряются новые методы исследования системы фибринолиза. В частности, исследование для определения общей фибринолитической активности крови [61], компьютеризированное аппаратное полуавтоматическое определение теста ВЛЭС [64].
Разработан новый прибор для определения времени лизиса фибринового сгустка с возможностью компьютерного анализа полученных результатов [31].
D. Rijken и соавт. [70] разработали тест глобальной фибринолитической активности крови, позволяющий оценить общую фибринолитическую активность крови).
По данным T. Bonnard и соавт. [65], перспективным методом исследования фибринолиза для оценки действия коагулологически активных лекарств является исследование фибринолиза в цельной крови на пластинах для выявления гипо- и гиперфибринолиза. Основными параметрами, характеризующими фибринолиз, служат максимальная деградация, время активации и максимальная скорость лизиса сгустка [65].
Такие факторы, как ТГТ, ТЭГ, скорость свертывания при определении активированного частично протромбированного времени (АЧТВ), позволяют определять кинетику образования сгустков и могут служить для точной оценки гемостатического гомеостаза пациентки in vivo и демонстрировать ответ на применение лечебных препаратов. Особенно ценна возможность оценки вклада клеток организма в гемокоагуляцию [66].
Еще одним тотальным тестом определения состояния гемостатического баланса между коагуляцией и фибринолизом является тест CloFAL — определение формирования сгустка и его лизиса (Clot Formation and Lysis assay). Исследование представляет собой мониторирование спектрофотометрических данных изменений, происходящих в сгустке с расчетом индекса коагуляции и различных фибринолитических индексов. Указанные новые методики помогают оценить влияние применяемых коагулологически активных средств и индивидуализировать лечение сложных больных [66].
Заключение
Таким образом, знание врачами особенностей функционирования параметров системы фибринолиза поможет выбрать информативные современные лабораторные тесты для установления/подтверждения диагноза при различной терапевтической, акушерской и гинекологической патологии, проконтролировать эффективность применяемых лекарственных препаратов и улучшить клинические исходы при заболеваниях, в патогенезе которых нарушения фибринолиза играют важную роль.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.П. Мельников
Сбор и обработка материала — В.А. Федоренко, А.П. Мельников
Написание текста — В.А. Федоренко, А.П. Мельников
Редактирование — А.П. Мельников
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of the authors:
Concept and design of the study — A.P. Mel’nikov
Data collection and processing — V.A. Fedorenko, A.P. Mel’nikov
Text writing — V.A. Fedorenko, A.P. Mel’nikov
Editing — A.P. Mel’nikov
Authors declare lack of the conflicts of interests.
1Англ. sono — звук; clot — сгусток крови.