Рынок обезболивающих средств почти на 70% занят внутривенными анестетиками. Их недостаток — трудность контроля концентрации в ходе анестезии. К современным и чаще всего используемым средствам подобного рода, особенно в США, Германии, Великобритании, Франции, Италии и Испании, относятся тиопентал, томидат, кетамин, метогекситал и пропофол. Пропофол — это короткодействующее внутривенно вводимое снотворное средство, которое применяется в более чем 34% случаев, требующих анестезии. С 2020 г. в США используют 2% эмульсию Fresenius Propoven для поддержания седативного эффекта у пациентов с COVID-19 (от 16 лет и старше), которым требуется искусственная вентиляция легких (ИВЛ) [1].
Пропофол незаменим при выполнении коротких хирургических манипуляций [2].
Впервые пропофол синтезирован в 1970-х годах в британской компании «Imperial Chemical Industries». В 1985 г. разработана его % эмульсия [3]. В Европе она продавалась с 1986 г. под названием «Диприван». Сегодня пропофол используется более чем 50 странами в медицине и ветеринарии. В России он известен с 1994 г. и применяется в ветеринарии, стоматологии, пластической хирургии. Количество исследований вещества сравнительно невелико, многие его свойства выявили в последние несколько лет. Свойство пропофола провоцировать седацию и амнезию открывает новые области его применения.
Способность вызывать амнезию помогает при посттравматическом стрессовом расстройстве и других психических расстройствах, связанных с травмирующими воспоминаниями. Установили, что через неделю подробности негативных воспоминаний можно частично стереть с помощью анестезии [4]. Такой эффект анестезия оказывает только на события, о которых напомнили незадолго до введения препарата.
Пропофол широко используется для индукции и поддержания анестезии, а также эндоскопической и детской седации. Его часто применяют вместе с анальгетиками [5]. Обычно скорость инфузии пропофола контролирует анестезиолог вручную из-за разнообразных реакций пациентов на введение данного препарата [6]. Препарат назначают в качестве снотворного пациентам после ИВЛ.
Известны случаи злоупотребления людей пропофолом, в том числе с летальным исходом. Вопросы химико-токсикологического анализа остаются недостаточно изученными. Актуальна разработка способов определения пропофола в биологическом материале.
Фармакокинетические особенности пропофола
Пропофол — производное фенола. Данное соединение также известно как 2,6-ди(пропан-2-ил)фенол (ИЮПАК); 2,6-ди(1-метилэтил)гидроксибензол; 2,6-диизопропилфенол. Пропофол опасен, так как обладает низким значением терапевтической широты. Его LD50 для мышей составляет 53 мг/кг (инъекция) и 1230 мг/кг (перорально), для крыс — соответственно 42 и 600 мг/кг [7].
Биотрансформация пропофола происходит быстро и может протекать несколькими путями [8]. Схема метаболизма пропофола представлена на рисунке.
Биотрансформация пропофола [17].
Пропофол метаболизируется в печени (более 90%) в ряд продуктов, выделяемых с мочой, 70% из которых — пропофола глюкуронид [9]. При биотрансформации пропофол ингибирует цитохром P450 3A4 и снижает печеночное кровообращение, при этом клиренс других препаратов, в том числе опиоидов и бензодиазепинов, метаболизируемых в печени, может быть снижен [10].
Метаболизм пропофола происходит также вне печени. Легкие человека участвуют в элиминации пропофола путем превращения его в 2,6-диизопропил-1,4-хинол — единственный активный метаболит, обладающий примерно 1/3 снотворной активности пропофола. Мозг человека, почки и тонкая кишка также являются важными органами внепеченочного метаболизма пропофола [11].
Из-за высокой растворимости в жирах пропофол быстро проникает в мозг, обусловливая почти мгновенное начало анестезии. У большинства людей она наступает через 30—60 с и длится от 10 до 60 мин в зависимости от дозы и сопутствующих препаратов. Пробуждение происходит быстро и с ясным сознанием, возможность открыть глаза появляется через 10 мин.
Только 0,3% пропофола покидает организм в неизмененном виде. Преимущественно пропофол подвергается метаболизму до водорастворимых неактивных метаболитов.
Скорость метаболизма пропофола различна. Для поддержания схожего уровня общей анестезии женщинам его требуется больше, чем мужчинам. Женщины имеют более высокий уровень сознания во время обычной анестезии, у них чаще бывают побочные эффекты после операции [12, 13].
Восстановление от действия пропофола реже сопровождается побочными эффектами (головная боль, сонливость, тошнота, рвота), чем восстановление от действия тиопентала, метогекситала и этомидата. Побочное действие пропофола состоит также в кратковременном апноэ, переходящем в гипервентиляцию; мышечной дрожи, гипотонии, нарушении зрения и галлюцинациях [9]. Безвредный побочный эффект применения пропофола — изменение цвета мочи до зеленого, розового, белого, коричневого и красно-коричневого цвета часто связан с проведением длительной анестезии. Зеленый оттенок может быть у волос и печени, но не у всех пациентов; причины этого до сих пор не изучены [8, 14].
Синдром инфузии пропофола (PrIS)
В 6% случаев применение пропофола приводит к развитию лихорадки, гиперлипидемии, увеличению печени, почечной и сердечной недостаточности, метаболического ацидоза и рабдомиолиза. Эти признаки являются проявлением синдрома инфузии пропофола, или PrIS (от англ. propofol infusion syndrome), впервые отмеченного в 1990 г. [15]. Синдром развивается при дозе пропофола более 4 мг/(кг·ч) и длительности применения более 48 ч, чаще у мужчин.
Согласно анализу 153 опубликованных случаев PrIS за последние три десятилетия, проявление синдрома изменилось [16]. В начале 1990-х годов пациентом, умершим с PrIS, был ребенок с респираторной инфекцией, получивший чрезмерную дозу пропофола. В настоящее время PrIS чаще встречается у взрослых или пожилых пациентов, умерших от нормальной дозы пропофола в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), у которых отмечаются «мягкий» необъяснимый ацидоз и повышенное содержание креатинкиназы, иногда с острым поражением почек и аритмией; другие проявления PrIS часто отсутствуют. Появляется все больше данных о проявлении PrIS после применения пропофола для анестезии, а не в ОРИТ [17].
Причины развития PrIS не вполне ясны и обычно объясняются повреждением митохондриального аппарата клетки с блокадой бета-окисления жирных кислот, их накоплением и токсическим действием [15]. Смертность при развитии PrIS составляет 35—50%. Его диагностика сложна, так как ряд признаков (гипертриглицеридемия, лихорадка, гепатомегалия, сердечная недостаточность) часто (более 95% случаев) отсутствует, а другие (аритмия, электрокардиографические изменения) проявляются поздно [16].
Смертные случаи, связанные с применением пропофола
Помимо лечебного применения, отмечены случаи злоупотребления пропофолом, часто медработниками [18—20]. В большинстве развитых стран пропофол не рассматривается как наркотик и доступен, в частности, для медицинского персонала. Вследствие низкого значения терапевтической широты злоупотребление пропофолом приводит к смерти в более чем 46% случаев [21], так как из-за короткого действия и быстрого развития толерантности частота инъекций при повторном применении может доходить до 100 в день [22].
Злоупотребление пропофолом впервые описано в 1992 г. [14]. За последние десятилетия число случаев злоупотребления возросло на 21% [23]. Появляется все больше данных о пациентах с зависимостью от пропофола после анестезии [24]. Причины этого — его анксиолитическое и расслабляющее действия, а также то, что его применение легче скрывать по сравнению с другими наркотиками из-за его короткого наркотического действия [25]. Единственной страной, внесшей пропофол в список контролируемых веществ в 2011 г., является Южная Корея [26]. Объяснение этому — широкое применение пропофола в косметологии. В стране пропофолом чаще злоупотребляют одинокие женщины старше 20 лет и знаменитости [26, 27]. Известно о случаях симулирования симптомов, требующих эндоскопии, для получения пропофола вследствие развившейся зависимости после первого применения [28].
Нередко пропофол используют для осуществления суицида [19, 29], иногда для убийств [30]. В 2013 г. в американском штате Миссури его планировали применить для исполнения смертных приговоров [31], однако затем отказались, так как поставщики, узнав о цели использования пропофола, потребовали от больниц штата вернуть поставленный препарат [32].
Кроме случаев суицида, нередки летальные исходы из-за слишком высокой дозы инъекции пропофола, выписанной по рецепту или рассчитанной анестезиологом. Самый громкий случай — смерть Майкла Джексона в 2009 г., принявшего слишком большую дозу пропофола, чтобы справиться с бессонницей [33]. В 2014 г. американская актриса Джоан Риверз ошибочно получила двойную дозу пропофола во время операции на горле, что привело к коме и летальному исходу [34]. Аналогичные случаи есть и в России. В Санкт-Петербурге в 2017 г. балетмейстер Мариинского театра Сергей Вихарев умер в кресле стоматолога после инъекции пропофола, превышающей рекомендуемую дозу [35]. В 2018 г. в московском НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского скончались две женщины при введении пропофола: первая при ринопластике, вторая — блефаропластике. Причиной стало то, что серия препарата «Пропофол Каби» производства «Фрезениус Каби Австрия ГмбХ», использовавшаяся для операций, оказывала токсическое действие, чем спровоцировала эндотоксикоз с дальнейшим летальным исходом [36].
Идентификация и количественное определение пропофола
Для определения пропофола фармакопейными методами в Европе и США используют газовую хроматографию с пламенно-ионизационным детектированием и жидкостную хроматографию со спектрофотометрическим детектированием (максимум поглощения — 275 нм) [37, 38].
Другие способы определения пропофола основаны на применении высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), газовой хроматографии/масс-спектрометрии (ГХ/МС) и жидкостной хроматографии (ЖХ). Для определения пропофола этими хроматографическими методами используют различные детекторы, подвижные и неподвижные фазы, а также методы пробоподготовки (см. табл. 1).
Таблица 1. Параметры количественного определения пропофола хроматографическими методами [39, 42—47]
| Габариты колонки, мм | Неподвижная фаза | Подвижная фаза | Скорость потока, см3/мин | Подготовка стандартных растворов | Предел обнаружения, нг/см3 | Источник |
| ВЭЖХ | ||||||
| 75×4 | Пуросфер RP-18 | Ацетонитрил-вода (65:35) | 0,6 | Раствор 1 г/м3 в ацетонитриле | 3 (плазма), 5 (кровь) | 42 |
| 250×4,6 | Сферисорб и октадецилсилан | Ацетонитрил-вода-уксусная кислота до pH 4,0 (67:33:0,04) | 1,5 | Раствор 1 г/см3, разбавленный ацетонитрилом до концентраций 0,001, 0,003; 0,01; 0,05; 0,075; 0,1; 0,5; 1; 2; 5; 8; 10 и 12 мкг/см3 | 0,1 | 43 |
| 220×4,6 и 250×4,6 | Этилсилан | 0,01 М фосфатный буфер с pH 2,5-ацетонитрил (62:38) | 1 | Раствор 10 мг/см3 в ацетонитриле, разбавленный 0,01 М HCl до концентраций 20, 30, 40, 50, 60 и 70 мкг/см3 | 250 | 44 |
| ЖХ | ||||||
| 10×2,1 и 100×2,1 | Октадецилсилан | 0,01% водный раствор муравьиной кислоты, ацетонитрил | 0,3 | — | 0,002 | 45 |
| 150×2 | С18 и тетраметилсилан | Вода-метанол (3:97) | 0,05÷0,60 | — | 0,02 | 46 |
| ГХ-МС | ||||||
| 3000×0,25 | Октадецилсилан | Гелий | 1 | Раствор 1 мг/см3 в метаноле, разбавленный до концентраций 5, 10, 20, 50, 100, 250, 500 и 100 нг/см3 | 10 | 47 |
| 1000×0,1 | Кроссбонд, 5% дифенил/95% диметилполисилоксан | Гелий | 0,5 | Растворы в метаноле с концентрациями 0,1; 0,25; 0,50; 1; 2; 3; 10; 20; 25; 50 и 100 мкг/см3 | 10 | 39 |
Определение пропофола, как и других 2,6-диалкилфенолов, в биологических объектах проводят в основном с помощью различных хроматографических методов [25, 39—41]. Преимущественно пропофол определяют в таких биологических материалах, как кровь, плазма и моча, а также в мозге, печени, почках и желчи.
Чтобы установить период употребления пропофола, наиболее подходящей матрицей считаются волосы. В отличие от исследований большинства биологических матриц, анализ волос позволяет определить употребление вещества в течение длительного периода — от нескольких месяцев до нескольких лет. Более того, по мере роста волос на голове в среднем на 1 см в месяц (в диапазоне 0,6—1,4 см) временной профиль потребления аналита можно оценить ретроспективно с помощью сегментарного анализа волос [25].
Методы определения пропофола в соответствии с объектом исследования представлены в табл. 2. Выбор метода детектирования во многом зависит от исследуемого объекта.
Таблица 2. Методы определения пропофола в соответствии с объектом исследования [25, 39, 42, 45, 47—51]
| Объект | Метод определения | Детектор | Источник |
| Кровь | ВЭЖХ ГХ-МС ГХ-МС ВЭЖХ ВЭЖХ | Флюорометрический Масс-спектрометр (ESI) Масс-спектрометр (TOF) УФ-детектор УФ-детектор | 42 47 39, 48 49 50 |
| Плазма | ВЭЖХ ГХ-МС ВЭЖХ | Флюорометрический Масс-спектрометр (ESI) УФ-детектор | 42 47 49 |
| Моча | ГХ-МС ВЭЖХ | Масс-спектрометр (TOF) УФ-детектор | 39, 48 50 |
| Желчь | ГХ-МС | Масс-спектрометр (TOF) | 39, 48 |
| Фолликулярная жидкость | ВЭЖХ | Флюорометрический | 51 |
| Мозг | ГХ-МС | Масс-спектрометр (TOF) | 39 |
| Печень | ГХ-МС | Масс-спектрометр (TOF) | 39 |
| Почки | ГХ-МС | Масс-спектрометр (TOF) | 39 |
| Волосы | ЖХ-МС | Масс-спектрометр (ESI) | 25, 45 |
Заключение
Пропофол как неингаляционный анестетик активно применяется в медицине, ветеринарии и косметологии. Он способен вызывать состояние амнезии и синдрома инфузии. Его метаболиты (основной из них — глюкуронид пропофола) выделяются преимущественно с мочой. Пропофол токсичен для теплокровных и часто является причиной летальных отравлений людей. Вопросы его изолирования из биологических объектов, очистки от соэкстрактивных веществ биоматриц, идентификации и количественного определения разработаны недостаточно. Практически отсутствуют сведения о характере распределения пропофола в организмах теплокровных при летальных отравлениях, степени его устойчивости в биоматериале.
Таким образом, изучение пропофола в судебно-химическом аспекте представляется необходимым и актуальным.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.