В настоящее время первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) рассматривается как сложнейший комплекс нейрогуморальных, гемодинамических и метаболических факторов, взаимоотношение которых трансформируется во времени и определяет возможность прогрессирования глаукомной оптической нейропатии [1—6]. При этом повышение эффективности лечения больных ПОУГ остается одной из основных задач современной офтальмологии [7, 8], так как для благоприятного прогноза течения глаукомы недостаточно нормализовать внутриглазное давление (ВГД), а необходимо использовать препараты, адекватно влияющие на различные звенья патогенеза ПОУГ [9—11].

Несмотря на многочисленные исследования патогенетических механизмов ПОУГ, не сформировано четкое представление о причинах возникновения и прогрессирования этого заболевания. В современных работах отечественных и зарубежных авторов последних лет выдвигается гипотеза о том, что одним из основных инициирующих механизмов, которые запускают цепь событий, ведущих к глаукомному повреждению, является нарушение универсального механизма регулирования сосудистого тонуса вследствие эндотелиальной дисфункции (ЭД) [12—17]. Основным проявлением ЭД служит дисбаланс вазоконстрикторных и вазодилататорных эндотелиальных медиаторов. Ведущим среди эндотелиальных вазодилататоров является оксид азота (NO), а среди констрикторов — эндотелин (ET-1). Показано, что ET-1 принимает участие в контроле над тонусом периферических сосудов и регуляции глазной перфузии [18, 19]. Рассогласованность биоэффекторной вазотонической активности сосудистого эндотелия запускает механизмы адаптационного дистресса, который ведет к прогрессированию морфологической деструкции, дислипидемии, ацеклерации атерогенеза, развитию гемодинамических и гидродинамических нарушений [20, 21]. Функции NO в организме двойственны и во многом зависят от концентрации. С одной стороны, NO — мощный вазодилататор, с другой — при высокой концентрации он обладает цитотоксическим действием, так как стимулирует образование свободных радикалов в периферической крови. Сниженная продукция NO вызывает вазоспазм в изолированных цилиарных артериях, которые являются основным источником кровоснабжения диска зрительного нерва, и ведет к прогрессированию глаукомного процесса [22—25].

Существенным пусковым механизмом дизрегуляции, способствующим также возникновению ЭД, является развитие в организме оксидативного стресса [26]. Важность оксидативного повреждения для глаукомной нейродегенерации в последнее десятилетие определена как особо значимая [27—29]. При изучении свободнорадикальных механизмов в нервных структурах глаза было показано, что оксидативный стресс, являющийся компонентом нейродегенерации субклеточных структур ганглиозных клеток сетчатки, может как проявлять прямой цитотоксический эффект, так и действовать через сигнальные механизмы, вызывая гибель ретинальных клеток [22, 27]. Свободные радикалы, действуя как вторичные мессенджеры, вызывают ферментативную оксидацию белковых структур, что ведет к существенным структурным и функциональным потерям. Существующая в организме физиологическая антиоксидантная система, включающая работу внутриклеточных ферментных механизмов, противодействующих окислительному стрессу и обезвреживающих активные формы кислорода, может работать только в условиях адекватного кислородного баланса организма, т. е. при отсутствии гипоксии [25].

Помимо свободнорадикальных процессов возникновению ЭД способствует нарушение липидного метаболизма, особенно гиперхолестеринемия. Было доказано, что наиболее выраженные изменения функций эндотелия происходят именно при дислипопротеидемии с высоким уровнем общего холестерина (ОХС) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [20, 27, 30].

Для эффективного лечения пациентов с ПОУГ необходимы препараты с разнонаправленными механизмами действия, в том числе обладающие широкими потенциальными возможностями для коррекции ЭД [31].

Одним из таких препаратов является Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), относящийся к группе антигипоксантов и антиоксидантов и обладающий широким спектром фармакологической активности. Мексидол вызывает усиление компенсаторной активации в условиях ишемии и гипоксии нервных клеток, активирует энергосинтезирующие функции митохондрий и стабилизирует клеточные мембраны, способствует улучшению транспорта нейромедиаторов и синаптической передачи, тормозит перекисное окисление липидов и оказывает защитное действие на локальные сосудистые механизмы атерогенеза, корригирует расстройства в регуляторной и микроциркуляторной системах [32—38]. Согласно общей характеристике лекарственного препарата, Мексидол способствует сохранению ганглиозных клеток сетчатки и волокон зрительного нерва при прогрессирующей нейропатии, причинами которой являются хроническая ишемия и гипоксия, улучшает функциональную активность сетчатки и зрительного нерва [36—38]. В инструкции в качестве одного из показаний к применению Мексидола указана ПОУГ различных стадий.

Цель исследования — изучить вазоремодулирующее, антиоксидантное и антигипоксантное действие препарата Мексидол у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

В исследовании принимали участие 78 пациентов (130 глаз), 48 женщин и 30 мужчин, с ПОУГ начальной стадии (n=43) и развитой стадии (n=35), средний возраст которых составил 67,8±1,5 года. В соответствии с задачами исследования критерием исключения было наличие коморбидной патологии, в патогенезе которой была доказана ЭД: сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, легочная гипертензия, сердечная и почечная недостаточность, ожирение [39—41]. Все пациенты были разделены на две группы сравнения, сопоставимые по возрастному, общесоматическому статусу, стадиям глаукомы и местному гипотензивному лечению. ВГД у пациентов обеих групп было компенсировано гипотоническими препаратами: 25 пациентов получали бета-блокатор 0,5% тимолола малеат 2 раза в день, 28 пациентов — нефиксированную комбинацию 0,5% тимолола малеата 2 раза в день и латанопроста 0,005% 1 раз в день, 25 пациентов — фиксированную комбинацию 0,5% тимолола и латанопроста 0,05% 1 раз в день перед сном. В группу контроля (n=31, 40 глаз) вошли пациенты, которые получали только местное лечение. Отказ от стандартного лечения в группе контроля был продиктован задачами исследования: доказать заявленные эффекты Мексидола с позиции влияния на нейрональную активность сетчатки, вазорегуляторную функцию сосудистого эндотелия, липидный и антиоксидантный статус без учета слабых антиоксидантных и антигипоксантных эффектов стандартной терапии.

Пациенты основной группы (n=47; 90 глаз) дополнительно к местному гипотензивному лечению получали Мексидол 300 мг/сут внутримышечно 1 раз в день в течение 14 дней [48]. Исходно, через 1 и 3 мес помимо стандартного офтальмологического исследования проводилась статическая компьютерная периметрия на компьютерном периметре ZEISS Hamphrey (Германия) по пороговой стратегии 30-2, регистрировали осцилляторные потенциалы на электроретинографическом комплексе EP-1000 фирмы Tomey (Япония). Исследование проводилось по стандартной методике в скотопических условиях с наложением посеребренных электродов-чашечек на кожу нижнего века у внутреннего и наружного угла каждого глаза.

Оценивая степень выраженности ЭД по результатам пробы с реактивной гиперемией на ультразвуковом аппарате En Visor (Philips, Нидерланды), в B-режиме лоцировали правую плечевую артерию до и через 5 мин с 30-й по 90-ю секунду после нагнетания давления, на 50 мм рт.ст. превышающего систолическое артериальное давление пациента. Измеряли диаметр плечевой артерии в ручном режиме по границам «медиа — интима ближней стенки» и «просвет — интима дальней стенки сосуда». Оценивали исходный диаметр артерии (ИД) и диаметр артерии на 30, 60 и 90-й секундах от момента декомпрессии манжеты. Расчет поток-зависимой вазодилатации (ПЗВД) проводился по формуле:

ПЗВД, % = (ДРГ—ИД)/ИД·100,

где ДРГ — максимальная величина диаметра на фоне реактивной гиперемии.

Нормальной признавали степень дилатации плечевой артерии на фоне реактивной гиперемии более чем на 10% от исходного диаметра. Меньшее значение или выявление вазоконстрикции расценивали как патологическую реакцию (рис. 1).

Рис. 1. Прирост диаметра плечевой артерии при проведении пробы реактивной гиперемии.

а — диаметр плечевой артерии до компрессии; б — диаметр плечевой артерии через 30 с после декомпрессии.

Для определения соотношения функциональных вазотонических биоэффекторов при ЭД исследовали уровень стабильного метаболита оксида азота — нитрита NO²^— — и ET-1 в плазме крови. Концентрацию NO^2– определяли в безбелковых образцах плазмы с помощью реактива Грисса. Раствор готовили, смешивая одинаковые объемы 0,1% водного раствора нафтилэтилендиамингидрохлорида с 1% раствором сульфаниламина в 5% ортофосфорной кислоте непосредственно перед исследованием. Определяли NO^2–, добавляя реактив Грисса в соотношении 1:1. Измеряли величину экстинкции на спектрофотометре СФ-4-А (ЛОМО, Россия) при длине волны 543 нм. Содержание NO^2– рассчитывали по калибровочной кривой, построенной для стандартных растворов NaNO^2–. Концентрацию ET-1 в плазме крови определяли по стандартной методике с помощью тест-набора производства Peninsula Laboratories, Inc. (США). Этапы исследования включали хроматографию белков плазмы крови и последующее иммуноферментное определение содержания ET-1, связывающегося со специфическими моноклональными антителами. Измерения проводили с помощью иммуноферментного анализатора Stat Fax 3200 (Awareness Technology, Inc., США). Расчет коэффициента биоэффекторной вазотонической активности (БВК) проводили по формуле Майера:

БВК = ET – 1/NO^2–.

За показатель относительной нормы принималось значение БВК пожилых клинически здоровых добровольцев без ЭД и глаукомы, который составил 0,03±0,002 у.е.

О степени выраженности процессов окислительного стресса судили по содержанию малонового диальдегида в изолированных ЛПНП (МДА_ЛПНП), а также в плазме (МДА_ПЛ). Для оценки состояния антиокислительной системы определяли эритроцитарную активность супероксиддисмутазы (СОД), ответственной за обезвреживание синглетного кислорода, и глутатионпероксидазы (ГПО), участвующей в утилизации липидных гидропероксидов.

О влиянии лечения в группах сравнения на липидный обмен судили по динамике уровня ОХС, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ). Содержание ХС ЛПНП рассчитывали по формуле Фридвальда. По полученным данным вычисляли индекс атерогенности (ИА).

Данные описательной статистики протяженных переменных представлены как среднее ± стандартное отклонение (М±SD). Для оценки статистической значимости различий между группами использован t-критерий Стьюдента—Фишера. Для всех проведенных анализов различия считаются достоверными при двустороннем уровне значимости p<0,05.

Для прогнозирования тенденции развития патологического процесса на два шага вперед применяли математический метод построения линий тренда по динамике ПЗВД и БВК как предикторов неблагоприятного течения глаукомы вследствие ЭД.

Результаты и обсуждение

В результате исследования оказалось, что нейрональная активность сетчатки у пациентов групп сравнения до лечения значимо не различалась и была исходно снижена, что свидетельствует об имеющейся при ПОУГ даже ранних стадий ишемии сетчатки, угнетающей ее функциональную активность.

К концу первого месяца лечения отмечали положительную динамику индекса осцилляторных потенциалов (ИОП) и межпиковой латентности осцилляторных потенциалов (ОП) у пациентов основной группы. Эти позитивные изменения коррелировали с улучшением светочувствительности сетчатки и улучшением периметрических индексов, по данным статической периметрии (r=0,72). Результаты представлены в табл. 1.

Таблица 1. Динамика ИОП и периметрических индексов в группах сравнения к концу первого месяца наблюдения

Примечания. p — значимость различий показателей в группах сравнения. Me — медиана, Md — mean deviation (среднее отклонение) — отражает среднее снижение светочувствительности, Psd — pattern standard deviation (стандартное отклонение паттерна) — характеризует выраженность локальных дефектов.

Как видно из табл. 1, на фоне применения Мексидола значимо повышается ИОП, снижается межпиковая латентность, наблюдается положительная динамика периметрических индексов у пациентов основной группы, что может свидетельствовать о повышении оксигенации сетчатки, нормализации обменных процессов, улучшении межнейрональных и глиальных взаимоотношений. В группе контроля не наблюдалось значимых изменений показателей в течение всего периода наблюдения. В основной группе наблюдали максимальный терапевтический ответ к концу первого месяца наблюдения с плавным регрессом показателей к концу 3-го месяца.

При исследовании степени выраженности ЭД оказалось, что у обследованных пациентов с ПОУГ ответ плечевой артерии на пробу с реактивной гиперемией был неодинаковым. У 24% пациентов основной группы и 19% пациентов контрольной группы наблюдали нормальную реактивность сосудистого эндотелия (после декомпрессии плечевой артерии происходило расширение артерии и увеличение в ней скорости кровотока), у 51% пациентов основной группы и у 54% пациентов контрольной группы — патологическую (отсутствие вазодилатации на 15-й секунде после декомпрессии плечевой артерии), у 25% пациентов основной и 27% лиц контрольной группы — парадоксальную (после декомпрессии плечевой артерии наблюдали вазоконстрикцию). Процентное соотношение типа реактивности сосудистого эндотелия у пациентов групп сравнения представлена на рис. 2.

Рис. 2. Тип реактивности сосудистого эндотелия пациентов с ПОУГ в группах сравнения.

Таким образом, результаты исследования подтвердили, что для половины пациентов с ПОУГ характерен патологический тип реагирования сосудистого эндотелия, а для 25—27% — парадоксальный, что свидетельствует о выраженной ЭД и, возможно, объясняет характерное для этого заболевания прогрессирующее течение у подавляющего большинства пациентов. Ретроспективный анализ амбулаторных карт данных пациентов показал, что, несмотря на компенсированное ВГД, глаукома у этих пациентов продолжает прогрессировать. Возможно, патологическая и парадоксальная реактивность сосудистого эндотелия, свидетельствующая о выраженной ЭД, может выступать как предиктор неблагоприятного течения глаукомы.

На фоне лечения Мексидолом у пациентов основной группы наблюдали улучшение функции эндотелия сосудов по динамике ПЗВД в пробе с реактивной гиперемией (табл. 2).

Таблица 2. Динамика ПЗВД в пробе с реактивной гиперемией в группах сравнения

Примечание. В табл. 2—4: *p — значимость различий показателей в сравнении с исходным значением.

Как показали исследования, наиболее значимый терапевтический эффект Мексидола на эндотелий сосудистой стенки отмечался к концу первого месяца лечения с регрессом к концу 3-го месяца. У пациентов контрольной группы отмечали слабую отрицательную динамику ПЗВД в течение периода наблюдения.

При анализе связи клинических симптомов ПОУГ с реактивностью плечевой артерии была выявлена сильная отрицательная корреляционная зависимость ПЗВД от длительности ПОУГ и исходного диаметра плечевой артерии (r= –0,5; p<0,05 и r= –0,6; p<0,05 соответственно).

Положительное действие Мексидола на сосудистый эндотелий подтверждает уменьшение концентрации в плазме крови медиатора-констриктора ЕТ-1, умеренный рост нитрита NO^2– и уменьшение коэффициента биоэффекторной вазотонической активности (БВК) (табл. 3).

Таблица 3. Динамика биоэффекторной активности сосудистого эндотелия у пациентов с ПОУГ в группах сравнения

У пациентов основной и контрольной групп концентрация ЕТ-1 изначально превышала норму (медиану физиологических значений концентрации ЕТ-1 в плазме крови) в среднем в 5,5 раза, концентрация нитрита NO²^— была меньше в 1,8 раза по сравнению с возрастной нормой, что нашло свое отражение в росте биоэффекторной вазотонической активности сосудистого эндотелия, которая до начала лечения превышала норму в 9,3 раза.

Обращает на себя внимание тот факт, что максимальный терапевтический эффект Мексидола в основной группе проявлялся к концу первого месяца, но показатели биоэффекторной активности сосудистого эндотелия так и не достигли значений возрастной нормы. Так, концентрация ЕТ-1 к концу 3-го месяца наблюдения превышала значения возрастной нормы в 3 раза, а БВК — в 4 раза. Быстрое, значимое улучшение показателей биоэффекторной активности сосудистого эндотелия, но непродолжительный терапевтический эффект у пациентов основной группы на фоне лечения Мексидолом, возможно, требуют более длительной терапии с контролем БВК.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что есть существенные значимые отличия как абсолютных показателей после терапии, так и динамики изменения концентрации ЕТ-1 в плазме крови пациентов разных групп. Известно, что главным стимулом образования и секреции ЕТ-1 является ишемия или оксидативный стресс.

Эндотелиальная дисфункция неизбежно ведет к накоплению продуктов перекисного окисления липидов в сосудистой стенке и кровеносном русле, что усугубляет сосудистый дисбаланс и приводит к повреждению эндотелия и нарушению липидного обмена. Этому процессу противостоят эндогенные механизмы антиоксидантной защиты.

На фоне лечения Мексидолом у пациентов основной группы с ПОУГ улучшались показатели липидного обмена и антиоксидантной защиты. Результаты влияния Мексидола на показатели окислительного стресса и липидный обмен у больных ПОУГ в группах сравнения представлены в табл. 4.

Таблица 4. Показатели окислительного стресса и липидного обмена у больных ПОУГ в группах сравнения

Примечание. Данные представлены в виде Me [25-го; 75-го перцентилей], а также среднего значения (95% доверительного интервала).

Как видно из табл. 4, у пациентов основной группы на фоне лечения значимо повышается ГПО (p<0,05 по сравнению с исходным значением), снижается содержание МДА_ЛПНП и МДА_ПЛ, что свидетельствует об активизации антиоксидантных систем и уменьшении выраженности окислительного стресса. В контрольной же группе отсутствовало сколько-нибудь значимое изменение указанных показателей. Максимальные изменения показателей окислительного стресса наблюдали к концу первого месяца исследования с последующим плавным регрессом к концу 3-го месяца.

Исходный уровень ХС в крови больных обеих групп сравнения оказался повышенным по сравнению с нормой (4,1±0,008 ммоль/л). Отмечено значимое улучшение липидного обмена у пациентов основной группы — снижение уровней ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, тенденция к повышению ХС ЛПВП, снижение ИА по сравнению с исходным значением.

Для прогнозирования тенденции сохранения эффекта от лечения по динамике возможных предикторов неблагоприятного течения ПОУГ — ПЗВД и БВК — на два шага вперед применяли математический метод построения линий тренда через 1 и 3 мес после назначения лечения в группах сравнения. В результате исследования обнаружено, что у пациентов основной группы сравнения функция сосудистого эндотелия стабилизируется и может сохраняться на достигнутом уровне в течение двух сроков наблюдения.

Заключение

Таким образом, действуя на механизмы, участвующие в формировании эндотелиальной дисфункции при глаукоме, Мексидол проявил себя как эффективный эндотелиопротектор. Препарат оказал позитивное вазоремодулирующее влияние на сосудистый эндотелий у пациентов с ПОУГ, повышая способность сосудистой стенки к вазодилатации и нормализуя соотношение биоэффекторных медиаторов; способствовал стабилизации нейрональной активности сетчатки, уменьшая ишемические процессы и тем самым улучшая межнейрональное проведение. Наши исследования подтвердили свойства Мексидола как мощного антиоксиданта и антигипоксанта. Он значимо уменьшал выраженность оксидативного стресса, снижая плазменный уровень продуктов перекисного окисления липидов, а также повышая антиоксидантную активность крови. Метаболические эффекты препарата проявились в нормализации повышенного липидного спектра крови и снижении факторов ацеклерации атерогенеза у пациентов с ПОУГ. Уточнив эффективность Мексидола в лечении ПОУГ и отметив положительное его влияние на такие важные патогенетические звенья, как эндотелиальная функция сосудов, оксидативный стресс и метаболические факторы, мы можем говорить о разработке новой стратегии патогенетической терапии и профилактики нейронального повреждения при глаукоме. При прогнозировании тенденции развития глаукомной оптической нейропатии на два шага вперед методом построения линий тренда по динамике функциональных показателей при назначении лечения оказалось, что у пациентов, получавших Мексидол, зрительные функции стабилизируются и могут сохраняться неизменными в течение двух сроков наблюдения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Т.М.

Сбор и обработка материала: Ю.Ф.

Написание текста: Т.М., Ю.Ф.

Редактирование: Т.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.