Введение
Хронический риносинусит с полипами (в русскоязычной литературе — полипозный риносинусит, ПРС) — наиболее тяжелая форма хронического воспаления околоносовых пазух, характеризующаяся значительным снижением качества жизни больного [1, 2], которое оказывается ниже, чем у больных с хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями и паркинсонизмом [3]. ПРС часто проявляет рефрактерность к традиционному медикаментозному воздействию, и вознкает необходимость в применении системной глюкокортикостероидной терапии и/или хирургического лечения. По данным различных авторов, от 46% до 79% больных ПРС имеют в анамнезе хотя бы одно эндоназальное эндоскопическое вмешательство [2, 4]. В раннем послеоперационном периоде у этих больных достигается хороший функциональный результат, но в подавляющем большинстве случаев он оказывается нестойким. Клинические признаки рецидива полипов определяются у 40% больных в течение 18 мес после операции, у 60% — в течение 7 лет и у 80% — в течение 12 лет [4, 5]. Особую проблему представляют больные с рекальцитрантными формами заболевания, подвергающиеся многократной хирургической ревизии. По данным систематического обзора C.A. Loftus и соавт., в эту группу попадает от 14% до 24% больных с ПРС [6].
Риск рецидива полипов значительно повышается при наличии коморбидной астмы [5, 7, 8]. Оба эти заболевания являются проявлением Th2-зависимого воспаления и характеризуются высоким уровнем общей и местной эозинофилии, повышенным содержанием в тканях интерлейкинов (IL) IL-4, IL-13, IL-5, а также IgE [9] и взаимно отягощают клиническое течение заболевания [10]. Наиболее тяжелое, неконтролируемое течение ПРС с высокой частотой рецидивов полипов наблюдается у больных с коморбидной аспирининдуцированной астмой [11].
Новым направлением в персонифицированном лечении тяжелых форм эозинофильного воспаления являются биологические препараты на основе гуманизированных моноклональных антител [12], которые изначально применяли для лечения атопического дерматита и астмы [13, 14]. Среди множества биологических препаратов для лечения ПРС в настоящее время одобрены три: дупилумаб, меполизумаб, омализумаб [15].
Применение дупилумаба при ПРС изучено в ряде многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [16—18]. В то же время вопросы применения биологических препаратов в предоперационном периоде, после хирургического вмешательства или как альтернативы последнему, а также прогнозирование эффекта у конкретного пациента, идентификация маркеров эффективности должны быть изучены в дальнейшем [19—21].
Цель исследования — изучить эффективность таргетной терапии у больных ХРС с полипами и коморбидной астмой.
Материал и методы
Мы наблюдали 19 больных с ПРС и коморбидной астмой. Исследование проведено на базе ГАУ РО «Областной консультативно-диагностический центр» (Ростов-на-Дону) в период с января 2019 г. по ноябрь 2022 г.
Отбор больных для биологической терапии проведен согласно критериям международного консенсуса EUFOREA [20]: возраст старше 18 лет, наличие маркеров Th2-зависимого воспаления, хронического риносинусита с полипами и коморбидной астмы, потребность в системной кортикостероидной терапии на протяжении последних 2 лет, значительное ухудшение качества жизни, значительное снижение обоняния.
Больные, отобранные для проведения биологической терапии, рандомно разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 10 больных, получавших лечение дупилумабом. Дупилумаб вводили подкожно в дозе 300 мг каждые 2 нед в течение 24 нед. Во 2-ю группу вошли 9 больных, получавших на базе пульмонологического отделения реслизумаб по поводу тяжелой эозинофильной астмы. У всех 9 больных 2-й группы астма сочеталась с ПРС. Мы провели им дополнительные исследования по тому же протоколу, что и больным 1-й группы, и включили в группу сравнения. Реслизумаб вводили внутривенно в дозе 3 мг на 1 кг массы тела 1 раз в 4 нед в течение 24 нед.
Реслизумаб не зарегистрирован для лечения ПРС, и его влияние на клиническое течение ПРС обычно исследуют у больных с тяжелой эозинофильной астмой и коморбидным хроническим риносинуситом с полипами [22, 23]. Наблюдение за больными с астмой и ПРС, получающими реслизумаб по поводу астмы, позволило S.F. Weinstein и соавт. [23] сделать вывод, что наличие полипов у больных с эозинофильной астмой позволяет прогнозировать более высокую эффективность при лечении реслизумабом, чем у больных с астмой без полипов.
Все больные продолжали базисную терапию, которую они получали до начала применения биологических препаратов (мометазона фуроат интраназально, противоастматические базисные препараты). Регистрацию показателей, характеризующих клиническое течение заболевания, проводили перед началом лечения и через 24 нед от начала лечения.
Всем больным выполняли эндоскопическое исследование полости носа с определением общего индекса полипов (TPS), спиральную компьютерную томографию (СКТ) околоносовых пазух, определение содержания эозинофилов в крови и эозинофильного катионного протеина (ECP), спирометрию с определением объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1). Общий индекс полипов (TPS) оценивали в баллах по стандартной схеме: 0 — нет полипов; 1 — мелкие полипы в среднем носовом ходе, не выходящие за пределы нижнего края средней носовой раковины; 2 — полипы, выходящие за пределы нижнего края средней носовой раковины; 3 — крупные полипы, достигающие нижнего края нижней носовой раковины, или полипы, расположенные медиально от средней носовой раковины; 4 — крупные обтурирующие полипы. Индекс TPS вычисляли как сумму индексов обеих половин носа. Эффект от применения биологической терапии оценивался как положительный при уменьшении индекса TPS на 1—2 балла и больше [24].
Состояние околоносовых пазух и остиомеатального комплекса на СКТ оценивали по шкале Lund—Mackay. Уровень системной эозинофилии определяли по содержанию клеток в 1 мкл. Содержание клеток рассчитывали по формуле: количество лейкоцитов 109 × количество эозинофилов в процентах ×10.
Помимо объективных показателей для отслеживания динамики использовали тест SNOT-22 (Sino-Nasal Outcome Test-22), включающий оценку больным основных симптомов патологии носа и околоносовых пазух, психологических симптомов и качества сна, и опросник по контролю симптомов астмы АСТ (Asthma Control Test). Улучшение по тесту SNOT-22 считали значимым при его изменении на 8,9 балла и более [24].
Результаты исследования обрабатывали с помощью статистического модуля пакета MatLab с использованием критериев Колмогорова—Смирнова для оценки нормальности распределения, Стьюдента — для оценки эффекта воздействия на показатели выборки, а также гистограммы абсолютных частот — для визуализации выборочных распределений [25].
Результаты и обсуждение
В 1-ю группу включены 10 больных в возрасте от 28 до 69 лет: 7 женщин и 3 мужчин. Продолжительность заболевания была от 6 до 29 лет, причем у 8 больных дебют астмы предшествовал появлению полипов, 2 человека отметили одновременное появление затруднения носового дыхания и приступов астмы. В прошлом 7 больных подвергались хирургическому вмешательству по поводу ПРС от 2 до 5 раз. Перед началом лечения дупилумабом проведен осмотр полости носа с помощью эндоскопа. Полипы в полости носа обнаружены у всех пациентов, индекс TPS составил от 2 до 8. На СКТ околоносовых пазух обнаружены изменения всех пазух с оценкой по шкале Lund—Mackay от 12 до 24.
Во 2-ю группу включены 9 больных в возрасте от 29 до 58 лет: 6 женщин и 3 мужчин. Продолжительность заболевания была от 2 до 17 лет. Хирургические вмешательства по поводу ПРС в анамнезе были у 6 больных (от 1 до 6 раз). Полипы в полости носа обнаружены у 8 пациентов (один больной подвергнут полипотомии носа за 1,5 мес до начала лечения), индекс TPS составил от 2 до 6. На СКТ околоносовых пазух обнаружены изменения всех пазух с оценкой по шкале Lund—Mackay от 11 до 20.
По истечении 24 нед от начала лечения заметное субъективное улучшение в отношении обоих заболеваний отметили все 10 (100%) больных 1-й группы и 7 (78%) из 9 больных 2-й группы. Клиническое улучшение характеризовалось уменьшением заложенности носа, нормализацией сна, повышением толерантности к физической нагрузке, снижением потребности в применении системных кортикостероидов или отказом от них.
Анализ результатов исследования больных проведен с помощью критерия Стьюдента (t-критерия) для зависимых (парных) выборок. В рамках критерия проверяется нулевая гипотеза, которая формулирует отсутствие эффекта. Статистическая модель этого критерия требует прежде убедиться в нормальности распределения изучаемой разности. Свойство нормальности выборки инвариантно относительно линейных преобразований, поэтому мы воспользовались стандартизацией, чтобы применить критерий Колмогорова—Смирнова. В табл. 1 приведены величины критериальных статистик KSstat этого критерия и вероятностей их появления PKSstat; значения вероятностей таблицы указывают, что критериальные статистики не попадают в значимую область, то есть все значения PKSstat<0,975 и нулевая гипотеза критерия Колмогорова—Смирнова о нормальности распределения не отвергается, выборка разности показателей распределена нормально.
Таблица 1. Значения критерия Колмогорова—Смирнова
| Параметр оценки | KSstat | p |
| Больные 1-й группы | ||
| Lund-Mackay score | 0,167 | 0,900 |
| ACT | 0,200 | 0,749 |
| SNOT-22 | 0,142 | 0,972 |
| Больные 2-й группы | ||
| Lund-Mackay score | 0,151 | 0,968 |
| ACT | 0,174 | 0,907 |
| SNOT-22 | 0,203 | 0,784 |
Таблица критериальных статистик Стьюдента tstat и ее вероятностей Ptstat, полученная для разностей выборок показателей, до и после лечения не приводится, так как все результаты Ptstat попадают в значимую область, Ptstat>0,975 и нулевая гипотеза об отсутствии эффекта отвергается.
Анализ статистической значимости различий основных анализируемых показателей проведен с использованием критерия Стьюдента (табл. 2, 3).
Таблица 2. Средние значения показателей (mean) и доверительные интервалы (CI) по критерию Стьюдента больных 1-й группы (получавших дупилумаб)
| Параметр оценки | До лечения | После 24 нед лечения | ||
| Mean | CI | Mean | CI | |
| Lund-Mackay score | 20,3 | [17,21; 23,39] | 7,3* | [3,73; 10,87] |
| ACT | 8,4 | [5,99; 10,81] | 23,4* | [21,16; 25,64] |
| SNOT-22 | 81 | [70,99; 91,02] | 20,8* | [8,47; 33,13] |
Примечание. * — статистически значимые различия показателей через 24 нед лечения дупилумабом по сравнению с исходными значениями.
Таблица 3. Средние значения показателей (mean) и доверительные интервалы (CI) по критерию Стьюдента больных 2-й группы (получавших реслизумаб)
| Параметр оценки | До лечения | После 24 нед лечения | ||
| Mean | CI | Mean | CI | |
| Lund-Mackay score | 13,11 | [7,57; 18,65] | 9,78* | [3,48; 16,08] |
| ACT | 7,89 | [5,39; 10,39] | 18,56* | [13,85; 23,26] |
| SNOT-22 | 68,56 | [55,21; 81,90 ] | 41* | [22,58; 59,42] |
Примечание. * — статистически значимые различия показателей через 24 нед лечения реслизумабом по сравнению с исходными значениями.
Средние показателей проанализированы с помощью t-критерия для одной выборки с нулевой гипотезой о том, что выборка принадлежит генеральной совокупности с проверяемым выборочным средним; данные табл. 2, 3 подтверждают справедливость гипотезы, а доверительные интервалы заключают в себе эти значения. Таким образом, доказана правомерность всех этапов статистического анализа.
Ограниченность выборки пациентов, получивших лечение, в рассматриваемом исследовании не является проблемой, поскольку здесь регистрируются статистически устойчивые результаты. Для наглядности предлагаем рассмотреть эмпирическое распределение абсолютных частот (гистограмм) при лечении дупилумабом и реслизумабом относительно серии показателей (Lund-Mackay score, ACT, SNOT-22) до и после 24-недельного курса лечения.
Анализ результатов SNOT-22 и АСТ подтвердил наличие статистически значимого улучшения у больных обеих групп, но более выраженный эффект отмечен у пациентов 1-й группы. Результаты статистической обработки этих показателей приведены в табл. 2, 3. Следует отметить, что показатели ОФВ1 после 24 нед лечения в индивидуальной оценке улучшились у каждого больного, но статистически значимое улучшение в группах не зарегистрировано.
Самым демонстративным для оценки результатов показателем, на наш взгляд, явился индекс Lund—Mackay, поскольку он не зависел от хирургических вмешательств в полости носа и сроков их выполнения. У больных 1-й группы отмечено статистически значимое улучшение по этому показателю, в то время как у больных 2-й группы не зарегистрированы статистически значимые изменения, хотя у 6 больных индекс Lund—Mackay уменьшился в среднем на 7 баллов, у 2 — остался без изменений, а у 1 — увеличился на 4 балла.
На рис. 1—3 представлено сравнение показателей Lund—Mackay, ACT, SNOT-22 до лечения (светло-серая гистограмма) и после лечения (темно-серая гистограмма) при использовании дупилумаба (рис. 1, а) и реслизумаба (рис. 1, б); по оси х — величина регистрируемых показателей, все результаты разделены на три группы, а по оси y N — количество пациентов, попавших в группу; в рамках указаны величины средних показателей, отслеживаемых до и после лечения. Изменения TPS оказались неоднородными: у 7 больных 1-й группы — уменьшение на 2 балла и более, у 3 больных — на 1 балл; у 4 больных 2-й группы — уменьшение на 2 балла и более, у 2 — на 1 балл, у 1 — без изменений, у 2 больных показатель вырос, что свидетельствует об отрицательной динамике.
Рис. 1. Динамика изменения показателя Lund—Mackay от исходного уровня до 24-й недели лечения.
а — лечение дупилумабом; б — лечение реслизумабом. Легенда содержит средние значения двух групп до и после лечения (Mean). Значения показателя Lund—Mackay до и после лечения дупилумабом не пересекаются (а), за исключением одного пациента. Это означает, что практически все больные откликнулись по показателю Lund—Mackay на лечение препаратом — в отличие от получавших реслизумаб (б).
Рис. 2. Динамика изменения показателя ACT от исходного уровня до 24-й недели лечения.
а — лечение дупилумабом; б — лечение реслизумабом. Легенда содержит средние значения двух групп до и после лечения (Mean).Терапия дупилумабом по показателю ACT на гистограмме (а) демонстрирует две непересекающиеся, но соседствующие по величинам группы. Это означает, что лечение дает заметный ответ по показателю ACT у всех пациентов. В случае с реслизумабом (б) картина схожа с предыдущей (рис. 1, б) по показателю Lund—Mackay.
Рис. 3. Динамика изменения показателя SNOT-22 от исходного уровня до 24-й недели лечения.
а — лечение дупилумабом; б — лечение реслизумабом. Легенда содержит средние значения двух групп до и после лечения (Mean). Объяснения легенды приводятся в тексте. При лечении дупилумабом существенно улучшаются значения показателя SNOT-22, даже для малой выборки; распределения двух групп не пересекаются и имеют существенно различающиеся средние показатели. Показатель SNOT-22 слабо реагирует на лечение реслизумабом, о чем свидетельствует наличие области пересечения гистограмм до и после лечения (б).
Индекс Lund—Mackay более объективно характеризует изменения слизистой оболочки по сравнению с индексом TPS. Больные начинали лечение с разным количеством хирургических вмешательств по поводу ПРС в анамнезе, в разные сроки после этих вмешательств, и объем этих вмешательств варьировал от полипотомии носа до эндоназальной эндоскопической полисинусотомии, но даже в тех случаях, когда полипы в полости носа были небольших размеров, изменения в пазухах оставались значительными.
Особый интерес представляет динамика биомаркеров эозинофильного воспаления. У всех пациентов 2-й группы, получающих реслизумаб, отмечалось значительное снижение эозинофилии крови уже после первого введения препарата и низкий уровень эозинофилов сохранялся на протяжении всего периода наблюдения. Такая реакция объясняется механизмом действия препарата: реслизумаб специфически связывается с IL-5, вызывая ограничение дифференцировки, хемотаксиса, активации и выживаемости эозинофилов [26].
Дупилумаб имеет другие биологические мишени. Он является гуманизированным моноклональным антителом IgG4, которое ингибирует передачу сигналов ключевых драйверов Th2-зависимого воспаления (IL-4 и IL-13) путем специфического связывания с IL-4Rα-субъединицей, общей для рецепторных комплексов IL-4 и IL-13, что влечет за собой ограничение активации клеточного компонента эозинофильного воспаления и продукции цитокинов, IgE и основных медиаторов воспаления: гистамина, эйкозаноидов, лейкотриенов, хемокинов и цитокинов, включая эотаксин/CCL11, TARC/CCL17 [25]. У больных 1-й группы на фоне лечения дупилумабом зафиксировано увеличение количества эозинофилов в крови. Это согласуется с гипотезой о том, что дупилумаб блокирует миграцию эозинофилов в ткани, ингибируя выработку эотаксинов, опосредованную IL-4 и IL-13, что подтверждается наблюдаемым снижением концентраций эотаксина-3 в сыворотке и в органе-мишени, но не тормозит продукцию эозинофилов или их выход из костного мозга [16, 27].
Таким образом, мы отметили положительный эффект при применении биологических препаратов как при субъективной оценке больных с ПРС и коморбидной астмой (по результатам опросников SNOT-22 и АСТ), так и по динамике показателей клинического исследования. Результаты лечения с применением дупилумаба оказались более стабильными и выраженными.
Выводы
1. При лечении дупилумабом достигнуто уменьшение выраженности клинических симптомов у всех больных хроническим риносинуситом с полипами и коморбидной астмой — в отличие от больных, получавших реслизумаб, у которых терапевтический эффект достигнут в 78% случаев.
2. При лечении дупилумабом улучшение показателей, характеризующих тяжесть заболевания, более значимо, чем при использовании реслизумаба.
3. Изменения по данным спиральной компьютерной томографии околоносовых пазух по шкале Lund—Mackay, результаты SNOT-22 и АСТ являются наиболее демонстративными и могут быть использованы для оценки успешности лечения биологическими препаратами больных хроническим риносинуситом с полипами.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.