Введение
Средняя продолжительность жизни женщин в России, как и во всем мире, растет. К 2025 г. доля женщин старше 45 лет составит 46% [1]. Дефицит половых стероидов оказывает на организм человека разрушительное действие, поскольку ограничивает адаптационные возможности, обусловливает развитие возраст-ассоциированных заболеваний и приводит к увеличению смертности [2, 3]. У 80% женщин этот период сопровождается климактерическим синдромом — комплексом нервно-психических, вегетососудистых и обменных нарушений [4, 5]. Симптомы носят разнообразный характер: нарушения памяти и внимания, депрессивные расстройства, диссомния, тахикардия, головная боль, суставные боли [6, 7]. Разнообразие клинических проявлений и мультиморбидность обусловлены дезадаптацией организма во время глобальных эндокринных сдвигов, что приводит к разноплановым метаболическим расстройствам, а также нарушениям функции центральной и вегетативной нервной системы, сердечно-сосудистой дисфункции, нарушению терморегуляции [8, 9]. Гормональная терапия является наиболее эффективным методом коррекции климактерического синдрома [10]. Показания для МГТ широко известны, и назначенная по показаниям в «окно терапевтических возможностей» МГТ не имеет альтернативы [5, 11, 12]. К сожалению, в России только 1,3% от числа тех, кто в ней нуждается, используют МГТ, остальные же воспринимают прогрессирование возраст-ассоциированных заболеваний как неизбежность [13, 14]. По данным литературы, основной причиной отказа от МГТ (50%; 8 пациенток) являлся страх множества побочных эффектов, описанных в аннотации, 5 респонденток (30%) имели высокую онкологическую настороженность, 3 женщины (19%) не знали о положительных эффектах МГТ и поэтому не были мотивированы на прием препаратов. Только одна (6%) пациентка указала на высокую стоимость лекарственных средств как препятствие для МГТ [16]. Однако следует признать, что для применения МГТ имеются реальные противопоказания, связанные с рядом гинекологических и соматических заболеваний, которые, в свою очередь, усугубляют течение климактерического синдрома, приводят к ухудшению общего здоровья и снижению качества жизни в целом [5, 10].
При наличии ограничений к использованию или нежелании пациенток принимать МГТ специалист назначают негормональные медикаментозные средства, лечебную физкультуру, физиотерапию [17, 18]. В качестве одного из вариантов негормональной коррекции отдельных менопаузальных симптомов на сегодняшний день рассматривается ксенонотерапия.
Ксенон — инертный газ, без цвета и запаха, который в небольшой концентрации присутствует в атмосферном воздухе [19, 20]. С 1951 г. ксенон стали использовать в качестве средства для ингаляционной анестезии. Позже были открыты и другие медицинские свойства ксенона, что позволило применять его в терапевтических целях, используя в малых (субнаркотических) концентрациях в дыхательной смеси [21]. Ксенон, воздействуя на сосудистую сеть головного мозга, улучшает микроциркуляцию и оптимизирует метаболизм нейроцитов, что обеспечивает антидепрессивный, ноотропный, антигипоксический, противовоспалительный эффекты [22].
Благодаря указанным эффектам, применение ксенона в терапии климактерического синдрома носит патогенетическую направленность и делает возможным купирование психоэмоциональных, вегетососудистых и эндокринных нарушений, характерных для климактерического синдрома. В научной литературе на сегодняшний день имеются данные о применении малых доз ксенона для коррекции нарушений психосоматического и адаптационного статуса, а также показателей интоксикации у пациенток с постовариэктомическим синдромом после хирургического лечения рака шейки матки и молочных желез [23, 24]. Учитывая низкую приверженность к МГТ, коррекция климактерического синдрома негормональными методами продолжает оставаться одним из актуальных направлений в гинекологической практике.
Цель исследования — оценить влияние субнаркотических доз ксенона на проявления климактерического синдрома у пациенток в периоде менопаузального перехода.
Материал и методы
Проведено проспективное сравнительное исследование с участием 32 случайно выбранных пациенток с климактерическим синдромом в периоде менопаузального перехода; период наблюдения составил один месяц.
Критерии включения: женщины в периоде менопаузального перехода, обратившиеся с жалобами на приливы жара, гипергидроз, нарушения сна, чувство тревоги и эмоциональную лабильность.
Критерии невключения: пациентки, получающие гормональную терапию или контрацепцию, имеющие противопоказания для МГТ или ксенонотерапии, наличие психических и неврологических заболеваний.
Лечение пациенток проводилось амбулаторно в частном медицинском центре ООО «Гранд Клиник, Екатеринбург»
Пациенты были разделены на 2 группы. В 1-ю (основную) группу вошли 16 пациенток, отказавшихся использовать МГТ. Во 2-ю (контрольную) группу — 16 пациенток, принимающих МГТ (эстрадиола валерат 1мг/дидрогестерон 10 мг). Женщинам 1-й группы выполнено 5 процедур ксенонотерапии в утренние часы через день, с подачей концентрации ксенона: в 1-й день — 12—14% в течение 20 мин; во 2-й день — 14—16% в течение 17 мин; 3-й день — 16—18%, 15 мин; 4-й день — 18—20%, 12 мин; 5-й день — 20—22%, 10 мин, с использованием ксенонового терапевтического комплекса КТК-01 [24]. Оценку менопаузальных симптомов проводили с применением климактерической шкалы Грина. Определение состояния психоэмоционального статуса осуществляли с помощью нейропсихологического теста Спилберга. Для анализа стероидного профиля определяли концентрацию эстрадиола и прогестерона в утренней пробе слюны на 18—22-й день менструального цикла с применением метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (жидкостной хроматограф с масс-спектрометрическим детектором Shimadzu 8060, Япония).
Основной исход лечения оценивали через 1 мес после назначения МГТ или после последней процедуры ксенонотерапии по суррогатной конечной точке на основании определения среднего итогового балла по климактерической шкале Грина.
Этическая экспертиза
Все пациентки были ознакомлены с условиями лечения и исследования, подписали информированное согласие на участие в исследовании и публикацию его результатов в открытой печати. Исследование не проходило предварительной экспертизы в этическом комитете, так как метод ксенонотерапии внедрен в рутинную клиническую практику (Приказ Минздрава России от 10.10.99 №363 «О разрешении медицинского применения лекарственных средств»). Предприятие ООО «Акела-Н» получило Регистрационное удостоверение №99/363/4 и Лицензию №64/0125-Л/02 на производство и реализацию медицинского ксенона «КсеМед», утверждена Инструкция по применению ксенона и защищена Фармакопейная статья 42-2891—97 от 08.10.99 и Фармакопейная статья предприятия (ФСП) №42-0523-5109—04. Класс опасности 4 по ГОСТ 12.1007, что свидетельствует о высокой безопасности вещества.
Статистическая обработка данных
Для статистической обработки данных использовали пакеты прикладных программ Microsoft Office Exel 2016. Все количественные признаки тестировали на нормальность распределения с помощью критериев Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка. Для описания количественных данных, имеющих нормальное распределение, использовали среднее арифметическое и стандартное отклонение (M±SD). При распределении признаков, отличающихся от нормального, описывали медиану и границы межквартильного интервала (Ме [Q1; Q3]). При сравнении групп применяли параметрический t-критерий Стьюдента и непараметрический U-критерий Манна—Уитни, критический уровень значимости (p) принимали равным 0,05.
Результаты
Результаты сравнения степени выраженности климактерического синдрома у женщин в периоде менопаузального перехода представлены в рисунке.
Динамика среднего итогового балла по шкале Грина у женщин с климактерическим синдромом в периоде менопаузального перехода.
p* — статистическая значимость различий в группе до и через 1 мес после начала терапии (p<0,05); p1—2 — статистическая значимость различий между группами через 1 мес после начала терапии.
Перед началом терапии у всех обследуемых женщин верифицирован климактерический синдром средней степени тяжести. Средний итоговый балл по шкале Грина в 1-й группе пациенток составил 17,12±3,28 балла, во 2-й группе — 16,01±4,12 балла. Через 1 мес после начала лечения в обеих наблюдаемых группах климактерический синдром значительно купировался. У пациенток, прошедших курс ксенонотерапии (1-я группа), средний итоговый балл составил 6,12±4,34 балла (p1=0,001); у пациенток, принимавших МГТ (2-я группа), — 4,02±3,12 балла (p2=0,001). Полученные данные соответствовали проявлениям климактерического синдрома легкой степени и существенно не различались в группах обследуемых женщин (p1—2=0,34).
Было проведено сравнение результатов теста Спилбергера—Ханина в зависимости от использованного метода лечения климактерического синдрома. Полученные данные представлены в табл. 1.
Таблица 1. Динамика параметров теста Спилбергера—Ханина у женщин с климактерическим синдромом в периоде менопаузального перехода (баллы)
Показатель/Parameter | 1-я группа, n=16/Group 1, n=16 | 2-я группа, n=16/Group 2, n=16 | p |
Исходные данные (Me[Q1; Q3])/Baseline values (Me [Q1; Q3]): | |||
Личностная тревожность/Trait anxiety | 53,1 [35,1; 66,0] | 55,6 [38,2; 70,4] | 0,65 |
Ситуативная тревожность/State anxiety | 40,1 [35,3; 45,0] | 46,1 [45,2; 52,0] | 0,48 |
Через 1 мес (Me [Q1; Q3])/At 1 month (Me [Q1; Q3]): | |||
Личностная тревожность/Trait anxiety | 27,2 [25,3; 30,0] | 22,0 [20,2; 25,0] | 0,46 |
Ситуативная тревожность/State anxiety | 21,0 [23,2; 27,3] | 20,1 [16,3; 23,0] | 0,46 |
p* | 0,001 | 0,001 | — |
Примечание. p — статистическая значимость различий тревожности между группами до лечения и через 1 мес после начала терапии; p*— статистическая значимость различий тревожности (внутри одной группы) до лечения и через 1 мес после начала терапии (p<0,05).
Исходные параметры личностной и ситуативной тревожности у пациенток обеих групп соответствовали высокому уровню тревожности. Через 1 мес после начала терапии показатели статистически достоверно уменьшились по сравнению с исходным в обеих группах (p=0,001). Полученные результаты соответствовали низкому уровню тревожности и существенно не различались в сравниваемых группах (p>0,05).
В ходе исследования была проведена оценка концентрации половых стероидов в слюне у пациенток до и после коррекции климактерического синдрома. Результаты сравнения представлены в табл. 2.
Таблица 2. Динамика уровня половых стероидов в слюне у женщин с климактерическим синдромом в периоде менопаузального перехода в зависимости от варианта лечения климактерического синдрома
Показатель/Parameter | 1-я группа, n=16/Group 1, n=16 | 2-я группа, n=16/Group 2, n=16 | p |
Исходные данные (Me [Q1; Q3])/Baseline values (Me [Q1; Q3]): | |||
Эстрадиол, пг/мл/Estradiol, pg/mL | 2,2 [1,1; 2,5] | 1,1 [0,5; 2,0] | 0,41 |
Прогестерон, пг/мл/Progesteron, pg/mL | 14,0 [8,2; 20,0] | 14,0 [4,4; 20,0] | 0,65 |
Через 1 мес (Me [Q1; Q3])/At 1 month (Me [Q1; Q3]): | |||
Эстрадиол, пг/мл/Estradiol, pg/mL | 2,1 [1,2; 2,5] | 12,2 [10,3; 14,4] | 0,001 |
Прогестерон, пг/мл/ Progesteron, pg/mL | 14,0 [8,8; 19,6] | 100,2 [60,6; 130] | 0,001 |
p* | 0,001 | 0,001 | — |
Примечание. p — статистическая значимость различий концентрации половых стероидов между группами до лечения и через 1 мес после начала терапии разными методами; p*— статистическая значимость различий концентрации половых стероидов (внутри одной группы) до лечения и через 1 мес после начала терапии (p<0,05).
Стероидный профиль слюны до лечения характеризовался сниженным уровнем эстрадиола и прогестерона, что не противоречит стадии старения репродуктивной системы женщины — периоду менопаузального перехода. При повторном обследовании, через 1 мес, во 2-й группе пациенток (применяющих МГТ) было отмечено значимое повышение уровня указанных гормонов эстрадиола (p=0,001)
Обсуждение
Применение ингаляции ксенона в субнаркотических дозах позволяет купировать вазомоторные и психоэмоциональные проявления климактерического синдрома у пациенток в периоде менопаузального перехода.
Головной мозг является органом-мишенью половых гомонов и местом синтеза гонадотропных гормонов [25—27]. Дефицит половых стероидов характеризуется гуморальной дезадаптацией и возникновением адаптационного стресса, который влияет на базовые уровни тревожности, страха, депрессии и других нарушений психоэмоциональной сферы [28, 29]. Поскольку в основе клинических проявлений климактерического синдрома лежит патологическая импульсация в разных отделах коры головного мозга, подкорковых структурах, то логично использование методов, нормализующих процессы передачи нервного возбуждения в регулирующих центрах. В настоящем исследовании применение ксенона в терапии климактерических расстройств патогенетически оправдано, поскольку приводит к редукции психоэмоциональных и вазомоторных нарушений. Степень тяжести климактерического синдрома, оцененная по шкале Грина, снизилась со средней до легкой через месяц после проведенного курса ксенонотерапии, что значимо не отличается от проведенной в течение аналогичного периода МГТ. Тревожно-депрессивные расстройства, характерные для периода менопаузального перехода, были оценены до и после курса ксенонотерапии и сравнивались с показателями контрольной группы пациенток, находящихся на МГТ. В обеих группах у обследуемых пациенток показатели личностной и ситуативной тревожности существенно снизились через 1 мес после начала терапии и значимо не различались между собой. Кроме того, в проведенном исследовании показано отсутствие изменений содержания эстрадиола и прогестерона в слюне на фоне ксенонотерапии, а следовательно, и отсутствие влияния на гормонозависимые ткани (урогенитальный тракт, эндотелий сосудов, минеральную плотность кости, молочные железы), что позволяет использовать ксенон для онкогинекологических больных [24] и пациенток с другими ограничениями приема МГТ.
Ограничения исследования
Факторы, способные повлиять на исход исследования:
— отсутствие наблюдения за пациентками более 1 мес после окончания терапии не позволило оценить результат лечения в отдаленный период;
— нацеленность на коррекцию исключительно вазомоторных и психоэмоциональных проявлений климактерического синдрома без учета других клинических проявлений;
— аппарат для ингаляции ксенона относится к дорогостоящему оборудованию, вследствие чего он малодоступен в рутинной медицинской практике.
Заключение
Применение ингаляции ксенона в субнаркотических дозах позволяет купировать вазомоторные и психоэмоциональные проявления климактерического синдрома. Отмечено значимое снижение среднего итогового балла по шкале Грина через 1 мес после курса ксенонотерапии. Также отмечено значимое снижение показателей ситуативной и личностной тревожности по сравнению с данными показателями до начала лечения ксеноном. Эффективность курса процедур ксенонотерапии сравнима с применением МГТ в течение месяца наблюдения. При использовании ксенонотерапии отсутствуют изменения уровней половых стероидов в анализе слюны, что позволяет использовать этот вид терапии у пациенток с противопоказаниями к гормональной терапии, а также нежелающих ее применять.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Т.А. Обоскалова; проведение исследования, анализ и интерпретация данных — М.В. Коваль; написание текста — М.В. Коваль; редактирование — Т.А. Обоскалова.
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
The authors declare no conflict of interest.