Периодические движения конечностей во сне и клинико-морфологические проявления церебральной микроангиопатии

Читать метаданные

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установить взаимосвязь распространенности поражения белого вещества головного мозга и степени снижения когнитивных функций с наличием периодический движений конечностей (ПДК) у больных церебральной микроангиопатией (ЦМА).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В рамках пилотного исследования были обследованы 34 пациента с установленным диагнозом ЦМА (12 мужчин, 22 женщины, средний возраст 66,9 года). Протокол обследования включал ночную актиграфию и кардиореспираторный мониторинг ночного сна, нейропсихологическое тестирование и оценку нейровизуализационных маркеров ЦМА по данным МРТ головного мозга. В зависимости от индекса ПДК были сформированы основная (индекс ПДК ≥15 эпизодов/ч) и контрольная (индекс ПДК <15 эпизодов/ч) группы.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выявлены статистически значимые различия между основной и контрольной группами по уровню выполнения нейропсихологических тестов, вовлекающих регуляторные функции (p=0,0025 для батареи тестов лобной дисфункции, p=0,036 для теста связывания цифр и букв (ТМТ-В), p=0,009 для теста символьно-числового кодирования), а также по объему пораженного белого вещества юкстакортикальной локализации (p=0,009). Выявлены положительная корреляция основных характеристик ПДК с суммарным объемом и объемом перивентрикулярно расположенного гиперинтенсивного белого вещества и отрицательная корреляционная связь с результатами нейропсихологического тестирования, особенно регуляторных функций.

Ключевые слова:

сон

болезнь мелких сосудов головного мозга

когнитивная дисфункция

магнитно-резонансная томография

периодические движения конечностей

нарушения сна

Авторы:

Спектор Е.Д.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

ORCID: 0000-0003-0714-9476

Полуэктов М.Г.

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

ORCID: 0000-0001-6215-0918

Дата поступления:

19.02.2021

Дата принятия в печать:

26.02.2021

Список литературы:

Banerjee G, Wilson D, Jäger HR, Werring DJ. Novel imaging techniques in cerebral small vessel diseases and vascular cognitive impairment. Biochim Biophys Acta. 2016;1862(5):926-938. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2015.12.010
Culebras A. Sleep, stroke and poststroke. Neurol Clin. 2012;30(4):1275-1284. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2012.08.017
Mims KN, Kirsch D. Sleep and Stroke. Sleep Med Clin. 2016;11(1):39-51. https://doi.org/10.1016/j.jsmc.2015.10.009
Koo BB, Sillau S, Dean DA, et al. Periodic Limb Movements During Sleep and Prevalent Hypertension in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Hypertension. 2015;65(1):70-77. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04193
May AM, Blackwell T, Stone KL, et al. Longitudinal relationships of periodic limb movements during sleep and incident atrial fibrillation. Sleep Med. 2016;25:78-86. https://doi.org/10.1016/j.sleep.2016.08.009
Yumino D, Wang H, Floras JS, et al. Relation of periodic leg movements during sleep and mortality in patients with systolic heart failure. Am J Cardiol. 2011;107(3):447-451. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2010.09.037
Barone DA, Ebben MR, DeGrazia M, et al. Heart rate variability in restless legs syndrome and periodic limb movements of Sleep. Sleep Science. 2017;10(2):80-86. https://doi.org/10.5935/1984-0063.20170015
Guggisberg AG, Hess CW, Mathis J. The Significance of the Sympathetic Nervous System in the Pathophysiology of Periodic Leg Movements in Sleep. Sleep. 2007;30(6):755-766. https://doi.org/10.1093/sleep/30.6.755
Pennestri MH, Montplaisir J, Fradette L, et al. Blood pressure changes associated with periodic leg movements during sleep in healthy subjects. Sleep Med. 2013;14(6):555-561. https://doi.org/10.1016/j.sleep.2013.02.005
Sasai T, Matsuura M, Inoue Y. Change in heart rate variability precedes the occurrence of periodic leg movements during sleep: an observational study. BMC Neurology. 2013;13:139. https://doi.org/10.1186/1471-2377-13-139
Sforza E, Pichot V, Barthelemy JC, et al. Cardiovascular variability during periodic leg movements: a spectral analysis approach. Clin Neurophysiol. 2005;116(5):1096-1104. https://doi.org/10.1016/j.clinph.2004.12.018
Sforza E, Roche F, Pichot V. Determinants of Nocturnal Cardiovascular Variability and Heart Rate Arousal Response in Restless Legs Syndrome (RLS)/Periodic Limb Movements (PLMS). J Clin Med. 2019;8(10):1619. https://doi.org/10.3390/jcm8101619
Wardlaw JM, Smith EE, Biessels GJ, et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013;12(8):822-838. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(13)70124-8
Rosenberg GA, Wallin A, Wardlaw JM, et al. Consensus statement for diagnosis of subcortical small vessel disease. J Cereb Blood Flow Metab. 2016;36(1):6-25. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2015.172
Walters AS. Toward a better definition of the restless legs syndrome. The International Restless Legs Syndrome Study Group. Mov Disord. 1995;10(5):634-642. https://doi.org/10.1002/mds.870100517
Recording and scoring leg movements. The Atlas Task Force. Sleep. 1993;16(8):748-759.
Manjón JV, Coupé P. volBrain: An Online MRI Brain Volumetry System. Front Neuroinform. 2016;10:30. https://doi.org/10.3389/fninf.2016.00030
Scheltens P, Barkhof F, Leys D, et al. A semiquantative rating scale for the assessment of signal hyperintensities on magnetic resonance imaging. J Neurol Sci. 1993;114(1):7-12. https://doi.org/10.1016/0022-510X(93)90041-V
Staals J, Makin SDJ, Doubal FN, et al. Stroke subtype, vascular risk factors, and total MRI brain small-vessel disease burden. Neurology. 2014;83(14):1228-1234. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000000837
Hornyak M, Riemann D, Voderholzer U. Do periodic leg movements influence patients’ perception of sleep quality? Sleep Med. 2004;5(6):597-600. https://doi.org/10.1016/j.sleep.2004.07.008
Mahowald MW. Periodic limb movements are NOT associated with disturbed sleep. Con J Clin Sleep Med. 2007;3(1):15-17.
Carrier J, Frenette S, Montplaisir J, et al. Effects of periodic leg movements during sleep in middle-aged subjects without sleep complaints. Mov Disord. 2005;20(9):1127-1132. https://doi.org/10.1002/mds.20506
Högl B. Periodic limb movements are associated with disturbed sleep. Pro J Clin Sleep Med. 2007;3(1):12-14.
Ferri R, Zucconi M, Manconi M, et al. New approaches to the study of periodic leg movements during sleep in restless legs syndrome. Sleep. 2006;29(6):759-769.
Ferri R, Fulda S, Manconi M, et al. Night-to-night variability of periodic leg movements during sleep in restless legs syndrome and periodic limb movement disorder: comparison between the periodicity index and the PLMS index. Sleep Med. 2013;14(3):293-296. https://doi.org/10.1016/j.sleep.2012.08.014
Kang MK, Koo DL, Shin JH, et al. Association between periodic limb movements during sleep and cerebral small vessel disease. Sleep Med. 2018;51:47-52. https://doi.org/10.1016/j.sleep.2018.06.018
Plante DT. Leg actigraphy to quantify periodic limb movements of sleep: A systematic review and meta-analysis. Sleep Med Rev. 2014;18(5):425-434. https://doi.org/10.1016/j.smrv.2014.02.004

Закрыть метаданные

В настоящем исследовании подробно изучалась взаимосвязь периодических движений конечностей во сне (ПДК) с основными проявлениями церебральной микроангиопатии (ЦМА), а именно распространенностью гиперинтенсивности белого вещества головного мозга (ГИБВ), лакун, микрокровоизлияний и расширенных периваскулярных пространств [1], а также степенью тяжести когнитивных нарушений (КН). Влияние нарушений сна на течение сердечно-сосудистой патологии, в том числе цереброваскулярных заболеваний, наиболее хорошо изучено в отношении синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) [2, 3]. Тем не менее негативное влияние других нарушений сна, в частности синдрома ПДК, изучено недостаточно. Обнаруженные данные свидетельствуют о том, что наличие ПДК, возможно, играет роль в прогрессировании цереброваскулярной патологии [2—6]. На сегодняшний день вопрос о клиническом значении ПДК остается открытым, существующие данные литературы, посвященные этой проблеме, во многом противоречивы, и требуется дальнейшее проведение исследований в этом направлении. В настоящее время превалирует представление о том, что ПДК оказывают влияние на тонус вегетативной нервной системы во время сна, что, вероятно, может приводить к долгосрочным негативным последствиям в отношении сердечно-сосудистой системы [7—12].

Цель нашего исследования — установить взаимосвязь распространенности поражения белого вещества головного мозга и степени снижения когнитивных функций с наличием ПДК у больных с ЦМА.

Материал и методы

Набор пациентов проводился на базах Клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова и ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ. Из 42 больных, прошедших скрининг, 34 пациента были включены в исследование (12 мужчин, 22 женщины, средний возраст 66,9 года).

Критериями включения в исследование являлись возраст от 60 до 75 лет, установленный на основании международных критериев диагноз «церебральная микроангиопатия» [13, 14], свободное владение русским языком. Критериями исключения являлись острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, опухоль головного мозга в анамнезе, черепно-мозговая травма в анамнезе, психическое заболевание (в том числе алкогольная или наркотическая зависимость), КН, достигающие степени деменции, снижение зрения или расстройства движения, препятствующие выполнению нейропсихологического тестирования, синдром беспокойных ног (диагностированный в соответствии с критериями Международной группы по изучению синдрома беспокойных ног [15]), прием нейролептиков, бензодиазепинов, антидепрессантов на момент исследования, сопутствующие заболевания, оказывающие влияние на когнитивную сферу (гипофункция щитовидной железы, дефицит витамина B₁₂, вирус иммунодефицита человека, нейросифилис, аутоиммунные и системные заболевания).

Пациентам, соответствующим вышеуказанным критериям, были проведены общеклинический осмотр, ночная актиграфия, кардиореспираторный мониторинг, МРТ головного мозга (режимы DWI, T1, T2, T2 FLAIR, T2*). Пациенты с выявленным индексом апноэ/гипопноэ сна >5 были исключены из исследования (n=6).

Актиграфическое исследование проводилось с помощью фиксируемого на лодыжках прибора SOMNOwatch. Полученная запись отдельно с каждой конечности обрабатывалась с использованием программного обеспечения SOMNOwatch software DOMINO Light 1.4 («SOMNOmedics GmbH», Германия). Критерии отнесения двигательного паттерна во время сна к ПДК определены Американской ассоциацией нарушений сна [16]. Регистрировались следующие характеристики двигательной активности: общее количество движений (LMs; total leg movements), индекс движений конечностей (LMI; leg movements index) — количество движений в конечностях в 1 ч сна, индекс ПДК (PLMI; periodic limb movements index) — количество ПДК в 1 ч сна, индекс периодичности (PI; periodicity index) — количество интервалов между движениями, равных 5—90 с, деленное на общее количество интервалов между движениями.

Для регистрации показателей оксигенации крови, мониторинга храпа и воздушного потока через носовую полость использовался прибор кардиореспираторного мониторинга Somnocheck Micro («Loewenstein Medical», «Weinmann Medical Technology», Гамбург, Германия). На основании автоматического определения эпизодов апноэ и гипопноэ калькулировался индекс апноэ/гипопноэ (AHI; apnea/hypopnea index) — количество дыхательных событий за 1 ч сна.

Оценка субъективного качества сна производилась с помощью опросника по качеству сна Питтсбургского университета (PSQI) и Эпвортской шкалы сонливости (ESS). Нейропсихологическое тестирование включало в себя Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (MoCA), батарею лобной дисфункции (FAB), тест запоминания 12 слов (с учетом непосредственного и отсроченного воспроизведения и категориальных подсказок), тест зрительной ретенции Бентона, тест на фонетическую и семантическую речевую активность, тест связи цифр (TMT-A) и тест связи цифр и букв (TMT-B), тест символьно-числового кодирования.

Для проведения МРТ головного мозга использовался аппарат Magnetom Skyra («Siemens», Германия), имеющий напряженность магнитного поля 3 Тл. Толщина срезов составляла 5 мм, интервал между срезами — 1 мм. Анализ данных МРТ проводился с использованием автоматической волюмометрии ГИБВ отдельно для субкортикальных, инфратенториальных зон, перивентрикулярного и глубокого белого вещества с вычислением суммарного объема ГИБВ [17]. Оценка степени поражения белого вещества была произведена также с помощью шкалы Scheltens [18] и шкалы ЦМА [19].

Всеми пациентами было подписано информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Форма информированного согласия была утверждена локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первого МГМУ им. И.М. Сеченова».

Данные представлены в форме средних значений и стандартных отклонений (M±SD). Для статистической обработки полученных данных использовался пакет программ Statistica 7.0. При сравнении выделенных групп, учитывая распределение признаков, отличающееся от нормального, использовались методы непараметрической статистики с применением U-критерия Манна—Уитни. Корреляционный анализ проводился с использованием метода ранговой корреляции Спирмена. Различия считались достоверными при величине уровня значимости p<0,05.

Результаты и обсуждение

По результатам оценки двигательной функции пациенты были разделены на две группы: с наличием патологического числа ПДК (индекс ПДК ≥15 эпизодов/ч) — основная группа и с нормальными показателями (индекс ПДК <15 эпизодов/ч) — контрольная группа.

Результаты нейропсихологического тестирования представлены в табл. 1. Больные основной группы имели достоверно более низкое значение показателей по шкалам MoCA, FAB, результатам выполнения тестов зрительной ретенции Бентона и символьно-числового кодирования, а также более низкий показатель по шкале TMT-B и показатель непосредственного воспроизведения в тесте запоминания 12 слов. Различий в семантической и фонетической речевой активности, скорости выполнения теста TMT-A и показателях отсроченного воспроизведения в тесте запоминания 12 слов получено не было.

Таблица 1. Результаты нейропсихологического тестирования

Тест	Основная группа (n=19)	Контрольная группа (n=15)	p
MoCA, баллы	23,4±4,4	26,6±2,9	0,008
FAB, баллы	15,1±2,4	17,1±1,1	0,0025
Запоминание 12 слов, непосредственное воспроизведение	6,7±2,1	8,5±1,3	0,007
Запоминание 12 слов, отсроченное воспроизведение	6,5±2,4	7,4±2,4	0,23
Зрительная ретенция Бентона, баллы	6,7±1,3	7,7±1,5	0,019
TMT-A, с	61,3±26,8	56,7±25,2	0,6
TMT-B, с	183,2±76,8	138,6±56,4	0,036
Фонетическая речевая активность, количество слов в 1 мин	8,6±4,6	10,1±3,6	0,23
Семантическая речевая активность, количество слов в 1 мин	15,7±5	16,7±5,7	0,18
Символьно-числовое кодирование, баллы	24,5±11,8	31,6±8,4	0,009

Примечание. Здесь и в табл. 2: p — уровень значимости.

Таким образом, при оценке нейропсихологического статуса было выявлено, что различия в двух группах отмечались в основном в тестах, наиболее чувствительных к нарушениям регуляторных функций и внимания. Данный паттерн нарушений согласуется с современным представлением о подкорковом характере когнитивной дисфункции у пациентов с ЦМА. Поэтому можно предполагать, что полученные различия отражают большую выраженность когнитивного дефицита, обусловленного поражением белого вещества головного мозга.

Данные анализа МРТ головного мозга продемонстрированы в табл. 2. Статистически значимые отличия были обнаружены в отношении объема ГИБВ юкстакортикальной локализации (p=0,009), в то время как размер ГИБВ в других отделах головного мозга, а также суммарный объем поражения и оценки по шкалам значимо не отличались в двух группах.

Таблица 2. Результаты анализа данных МРТ головного мозга

Показатель	Основная группа (n=19)	Контрольная группа (n=15)	p
ГИБВ в перивентрикулярных отделах, мл	0,74±0,92	0,27±0,32	0,23
ГИБВ в юкстакортикальных отделах, мл	0,4±0,67	0,03±0,05	0,009
ГИБВ в глубоких отделах больших полушарий, мл	0,05±0,1	0,003±0,007	0,06
ГИБВ в инфратенториальных отделах, мл	0±0	0±0	1
Суммарная ГИБВ, мл	0,31±0,34	1,2±1,4	0,06
Шкала Scheltens, баллы	5,1±4,7	3,36±3,32	0,15
Шкала ЦМА, баллы	1,13±0,64	1,0±0,55	0,27

При корреляционном анализе не обнаружена связь основных параметров, характеризующих двигательную активность во сне (PLMI, PI, LMs, LMI), ни с индексом качества сна по PSQI, ни с баллом по ESS. Данный результат свидетельствует о том, что наличие ПДК не оказывает значимого влияния на субъективное качество сна и дневное функционирование, что является на сегодняшний день предметом дискуссий [20—23].

Выявлена отрицательная корреляционная связь PLMI с результатами тестов MoCA (r_s=–0,35, p<0,05), Бентона (r_s=–0,35, p<0,05) и символьно-числового кодирования (r_s=–0,39, p<0,05), положительная корреляционная связь со временем выполнения TMT-B (r_s=0,36, p<0,05). Также обнаружена отрицательная корреляционная связь PI с результатами шкал MoCA (r_s=–0,41, p<0,05), FAB (r_s=–0,43, p<0,05), теста зрительной ретенции Бентона (r_s=–0,41, p<0,05), теста символьно-числового кодирования (r_s=–0,39, p<0,05) и положительная корреляционная связь с временем выполнения TMT-B (r_s=0,37, p<0,05). Эти данные согласуются с результатами сравнения средних величин исследуемых показателей основной и контрольной групп.

Среди нейровизуализационных показателей выявлена положительная корреляционная связь объема перивентрикулярно расположенной ГИБВ с PLMI (r_s=0,48, p<0,05) и PI (r_s=0,35, p<0,05), а также общего объема ГИБВ с PLMI (r_s=0,38, p<0,05) и PI (r_s=0,37, p<0,05). Данные результаты позволяют ожидать по мере увеличения размера выборки появления статистических различий между группами по исследуемым МР-характеристикам, которых на данном этапе не наблюдается. Кроме того, корреляция PI с основными исследуемыми параметрами наравне с PLMI косвенно подтверждает взгляд на данный показатель как лучшую и более стабильную характеристику синдрома ПДК [24, 25].

Заключение

Представленные нами данные одномоментного исследования, оценивающего выраженность нейровизуализационных и клинических проявлений ЦМА в зависимости от наличия синдрома ПДК, можно рассматривать как результаты пилотного исследования в рамках работы, оценивающей возможность использовать ПДК в качестве предиктора более быстрого прогрессирования клинических и нейровизуализационных проявлений ЦМА. Проведенное исследование выявило статистически значимые ассоциации характеристик ПДК с наличием КН по дизрегуляторному типу, что характерно для пациентов с ЦМА, а также с объемом ГИБВ, в том числе расположенного в чувствительных к поражению малых сосудов головного мозга областях — перивентрикулярно. Ожидается, что при увеличении числа участников исследования различия между группами будут более значимыми. В проведенном ранее исследовании M. Kang и соавт. [26] удалось подтвердить влияние ПДК на степень выраженности изменений белого вещества без уточнения зонального распределения этой патологии и характера КН.

В рамках продолжения работы нами будет проводиться дальнейшее включение больных с целью проведения одномоментного анализа и дальнейшее наблюдение уже включенных в исследование лиц с целью повторной оценки когнитивного статуса и выполнения МРТ головного мозга в динамике, что позволит исследовать различия в течении ЦМА в двух группах и оценить роль ПДК как предиктора прогрессирования ЦМА.

Исследование имеет ряд ограничений. Прежде всего, к ним относится малый объем выборки на данном (пилотном) этапе исследования. Кроме того, использование актиграфии вместо «золотого стандарта» — ночной полисомнографии не позволяет исследовать феномен ПДК в полном объеме, а именно оценивать связь движения с электроэнцефалографическими активациями, дыхательными событиями, а также не позволяет сопоставлять записи с обеих конечностей, что может приводить к переоценке количества движений [27].

Работа поддержана грантом Германской службы академических обменов (Deutscher Akademischer Austauschdienst — DAAD), N91775226.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.