Миастения гравис (МГ) — это хроническое аутоиммунное нервно-мышечное заболевание, проявляющееся слабостью и патологической утомляемостью скелетных мышц. Слабость возникает из-за нарушения передачи нервных импульсов к мышцам. Патогенез болезни связан с образованием аутоантител к ряду антигенных мишеней нейромоторного аппарата [1, 2]. В последние годы отмечен рост числа больных МГ во всех возрастных группах. Число больных МГ в мире ежегодно увеличивается на 5—10% [3]. Распространенность МГ в популяции варьирует от 7 до 39,5 случаев на 100 000 населения [2, 3].

Выделяют генерализованную (85—90%) и глазную (10—15%) формы болезни. На протяжении последних десятилетий ведется активный разнонаправленный поиск новых подходов к лечению МГ, основанный на углубленном изучении различных аспектов этиологии, патогенеза и клинико-эпидемиологических особенностей заболевания [1, 3]. В настоящее время доказана патогенетическая неоднородность миастении. В литературе, посвященной классификационным подходам к миастении, утвердилось разделение на миастению с ранним началом и миастению с поздним началом [1, 2]. Два варианта заболевания, по мнению большинства авторов, имеют различные клинико-иммунологические паттерны и отличаются ответом на терапию. Степень тяжести заболевания оценивается по международной шкале оценки тяжести миастении (MGFA) [4]. Согласно этой шкале, к 1-му классу относят больных с изолированными глазодвигательными нарушениями, ко 2-му классу — больных с генерализованной слабостью легкой степени выраженности, к 3-му классу — среднетяжелой, к 4-му — тяжелой степени выраженности, к 5-му классу — больных в кризовом состоянии. Пациенты, относящиеся ко 2, 3 и 4-му классам, делятся на подгруппы: A — без значимых бульбарных и дыхательных нарушений; B — с выраженными бульбарными и/или дыхательными нарушениями.

Заболевание поражает людей всех возрастов. В процессе прогрессирования мышечной слабости у пациентов может значительно нарушиться способность к передвижению и самообслуживанию, возможно возникновение проблем с дыханием. В дебюте заболевания дисфункция дыхательных мышц отмечается редко, однако на стадии развернутых клинических проявлений до 30—40% больных имеют ту или иную степень дыхательных нарушений [5]. Вовлечение в патологический процесс бульбарных мышц ведет к нарушению речи, жевания и глотания. Больные нуждаются в длительной (многие месяцы и годы) терапии иммуносупрессивными препаратами — стероидными гормонами и цитостатиками, иногда — в хирургическом лечении: удалении вилочковой железы [6].

В последние годы вопросам нарушения сна у больных МГ уделяется пристальное внимание. Тем не менее нарушения сна, возникающие при МГ, являются недостаточно изученным феноменом.

По мнению ряда авторов, нарушения сна, наиболее значимые из которых — сонно-зависимые дыхательные расстройства, являются одним из факторов снижения качества жизни больных МГ [5, 7, 8]. Кроме того, симптомы сонно-зависимых дыхательных расстройств обычно развиваются постепенно, и пациенты часто не подозревают о них. В одном исследовании нарушения сна были отмечены как существенный предиктор ухудшения состояния больных и развития миастенического криза [7].

Цель настоящего исследования — провести обзор отечественных и зарубежных публикаций, находящихся в свободном доступе, за последние 30 лет, в которых представлены данные по изучению нарушений сна у пациентов с МГ.

Поиск публикаций был выполнен в базах данных Medline, PubMed, eLIBRARY.ru с использование ключевых слов «sleep disorders», «sleep apnoea», «myasthenia gravis», «миастения», «нарушения сна». Всего было найдено 38 источников. Критерием отбора было освещение всех представленных аспектов нарушения сна у больных МГ. Для оригинальных работ — четко представленный дизайн исследования. Клинические наблюдения включались в обзор при условии наличия оригинального, представляющего интерес обсуждения.

В итоге в обзор были включены 23 работы: 1 обзор литературы, 18 оригинальных исследований и 4 клинических наблюдения с обсуждением. Характеристика работ, представленных в данном обзоре, отражена в таблице.

Характеристика исследований, включенных в обзор литературы

Примечание. ж — женщины; м — мужчины; ИМТ — индекс массы тела; АТ — антитела; АХР — ацетилхолиновые рецепторы; СОАС — синдром обструктивного апноэ сна; СБН — синдром беспокойных ног; CPAP-терапия — неинвазивная вентиляция положительным давлением во время сна.

Наибольшее количество работ посвящено изучению сонно-зависимых дыхательных расстройств [8—13]. Исследования проводятся на небольших группах пациентов с клинически стабильной МГ. Изучаются вопросы распространенности нарушений дыхания во сне, взаимосвязь данных нарушений с клинико-иммунологическими характеристиками заболевания, демографическими показателями. Обсуждаются вопросы влияния нарушений дыхания во сне на качество жизни и аффективную сферу больных. В отдельных работах проводится исследование характера дыхательных нарушений, их взаимосвязи с нарушением центральной регуляции дыхания и обструкцией дыхательных путей. Основными методами являются кардиореспираторный мониторинг и полисомнография (ПСГ), используются различные шкалы: Эпвортская шкала сонливости (ESS), Питтсбургский опросник индекса качества сна (PSQI), опросники для выявления утомляемости, депрессии и качества жизни, связанного со здоровьем.

В большинстве работ доказано, что сонно-зависимые дыхательные расстройства встречаются у больных с МГ достоверно чаще, чем в популяции в целом [8—13].

M. Nicolle и соавт. [10] оценили распространенность синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) различной степени выраженности при МГ, используя многомерный индекс прогноза апноэ (MAP index), основанный на анализе комплекса жалоб пациента на храп, удушье, остановки дыхания во время сна, а также значений индекса массы тела (ИМТ), возраста и пола пациента. Наличие СОАС выявляли с помощью ПСГ. Распространенность СОАС составила 36% по сравнению с ожидаемой популяционной распространенностью 15—20%. С учетом наличия дневной сонливости распространенность составила 11% по сравнению с 3% в общей популяции.

Избыточная дневная сонливость — полиэтиологический симптом и важное проявление СОАС, как правило, средней и тяжелой степени выраженности. Распространенность дневной сонливости среди пациентов с МГ по субъективной шкале ESS, согласно данным ряда исследователей, варьирует от 14,8 до 33% [8, 14].

Совместная работа исследователей из Санкт-Петербурга и Цюриха содержит данные по изучению сонливости, усталости и депрессии у пациентов с МГ. В анализ были включены 73 пациента с МГ. Сонливость изучалась на основании шкалы ESS. Чрезмерная дневная сонливость выявлена у 15,1% пациентов (ESS ≥11). Среднее значение по шкале ESS составило 6,8±3,7 баллов [13].

Вопрос о механизмах нарушений дыхания во сне представляется наиболее дискутабельным. Ряд исследований доказывает, что у пациентов с МГ наиболее распространенным видом нарушения дыхания во сне является нарушение дыхания вследствие слабости дыхательных мышц и обструктивного генеза апноэ сна [10, 15]. M. Nicolle и соавт. [10] показали, что большинство обструктивных апноэ возникало во время фазы парадоксального сна, что указывает на то, что слабость орофарингеальной мускулатуры имеет большее значение, чем слабость диафрагмы. Это обусловлено тем, что во время парадоксального сна в норме активность диафрагмальной мышцы существенно не уменьшается, обеспечивая целевые значения оксигенации крови вне зависимости от генерализованной гипотонии, феноменологически свойственной данной стадии. В работе A. Amino и соавт. [16] обструктивное и центральное апноэ сна на основании ПСГ было выявлено у 12 пациентов. Авторы утверждают, что апноэ во сне — возможное клиническое проявление МГ, при этом имеет значение дисфукция как центральной, так и периферической холинергической системы. Пациенты с большей длительностью заболевания чаще страдают апноэ сна.

P. Gajdos и M. Quera Salva [17] утверждают, что апноэ сна у больных МГ не связаны с центральным холинергическим действием антихолинэстеразных препаратов, применяемых для лечения МГ, или действием антител (АТ) к рецепторам ацетилхолина (АХР), так как АХР в головном мозге антигенно отличаются от АХР в скелетных мышцах. Апноэ во сне более вероятно является результатом обструкции верхних дыхательных путей. Авторами была выявлена корреляция между апноэ во сне, общей емкостью легких и слабостью мышц диафрагмы у пациентов с МГ, что может объяснять преобладание апноэ в фазах быстрого сна и их уменьшение при клиническом улучшении МГ. В данном случае выраженная миастеническая слабость выступала в качестве фактора, нарушающего сократительную функцию диафрагмальной мышцы, что могло имитировать картину центрального апноэ сна.

Другие авторы [18] утверждают, что нарушения дыхания во сне у больных МГ преимущественно связаны с центральными механизмами нарушения холинергической медиации. В некоторых работах [8, 9] было показано отсутствие связи клинических показателей тяжести МГ с наличием дыхательных расстройств во сне. Тогда как в статье E. Martínez De Lapiscina и соавт. [14] была получена корреляция тяжести и активности миастенического процесса с частотой и тяжестью дыхательных нарушений сна.

При МГ часто нарушается функция дыхания ночью, особенно во время быстрого сна, несмотря на нормальную функцию дыхания в дневное время. Тем не менее проблемы с дыханием в ночное время диагностируются редко. Дневная сонливость, нарушения внимания и памяти могут быть симптомами нарушения дыхания во сне. Как правило, эти симптомы связаны с дыхательными нарушениями, возникающими в стадии медленного сна. Эти нарушения приводят к уменьшению продолжительности дельта-сна или частым активациям, что сопровождается переходом в поверхностные стадии сна или кратковременным пробуждением, не оставляя у пациента воспоминания о выходе из сна. Сообщения об уменьшении фазы быстрого сна, нарушении памяти и обнаружении АТ к АХР в цереброспинальной жидкости привели к появлению гипотезы о вовлечении ЦНС при МГ. Возможные механизмы — наличие центрального действия АТ к АХР, неспецифическое центральное влияние цитокинов и гипоксия. Таким образом, у пациентов с такими симптомами, как головная боль, аффективная неустойчивость и когнитивное снижение, необходимо проводить ПСГ для выявления нарушения дыхания, связанного со сном. Кардиореспираторное исследование, проведенное в данной ситуации, демонстрирует цикличность в виде 3—5 циклов сонно-зависимых дыхательных расстройств, что можно использовать в качестве предположения о связи их с парадоксальным сном [19].

Ряд работ посвящен поиску предикторов, позволяющих выделить группу риска по дыхательным нарушениям во сне среди больных МГ [20, 21]. В работе ученых из Тайваня представлено изучение предикторов нарушения дыхания во сне у пациентов с МГ с использованием кардиореспираторного мониторинга (Watch-PAT). Кардиореспираторный мониторинг в течение ночи был проведен 58 пациентам с МГ без дневных дыхательных нарушений. Достоверные сонно-зависимые дыхательные расстройства имели 24 (41%) больных. Синдром апноэ легкой степени был выявлен у 12 больных, в группе с умеренной и тяжелой степенью было по 6 пациентов. С помощью многомерного анализа были обнаружены четыре значимых предиктора (ИМТ, возраст, мужской пол и использование азатиоприна). Самым значимым предиктором оказался ИМТ. Тяжесть и распространенность нарушения дыхания во сне не имели значимой связи с классом тяжести МГ и наличием АТ к АХР [20].

Группа ученых из Южной Кореи провела изучение клинических и полисомнографических различий у 18 пациентов со стабильной МГ с СОАС и без него. Было проведено сравнение пациентов с СОАС (n=7) и без СОАС (n=11) в отношении исходных характеристик и параметров ПСГ. Данное исследование показало, что возникновение СОАС у пациентов с МГ коррелирует с мужским полом (p=0,016) и повышенным ИМТ (p=0,033), что соответствует общепопуляционным данным [21].

Еще одним аспектом изучения является оценка влияния нарушений сна на качество жизни больных МГ [12, 15]. В работе, опубликованной в 2018 г. в журнале «Acta Neurologica Belgica», представлено сравнение данных ПСГ, индекса качества сна, данных шкал дневной сонливости, утомляемости, депрессии и опросника качества жизни у 19 клинически стабильных пациентов с МГ и 26 здоровых людей из контрольной группы. Расстройства сна, особенно СОАС и утомляемость, были более выражены, а субъективная продолжительность сна была значительно ниже в исследуемой группе. Чрезмерная дневная сонливость и плохое качество сна не различались между пациентами и контрольной группой. Была получена положительная корреляция баллов опросника качества жизни при миастении (MG-QOL15) с субъективной продолжительностью сна, степенью утомляемости и баллами по шкале депрессии Гамильтона [12].

В последние годы появляется все больше работ, в которых доказывается, что у пациентов с МГ чаще, чем в популяции в целом, выявляются не только нарушения дыхания во сне, но и расстройства цикла сон—бодрствование, а также различные варианты инсомний [22]. В работе китайских ученых на основании анкетирования 161 больного МГ было показано, что распространенность депрессии, тревоги и инсомнии составила 58,3, 45,3 и 39,1% соответственно [23].

Исследование, проведенное в Испании при помощи анкетирования 54 больных МГ [14], подчеркивает высокую распространенность нарушений сна среди пациентов с МГ. Тяжесть заболевания может рассматриваться как специфический для миастении фактор риска нарушения сна. Предлагается шире использовать следующие шкалы: ESS, PSQI и MG-QOL15 для оценки воздействия заболевания на сон и качество жизни.

M. Sieminski и соавт. [24] использовали структурированный опросник, основанный на диагностических критериях международной исследовательской группы по изучению синдрома беспокойных ног (СБН), у 73 пациентов МГ и 65 здоровых людей из контрольной группы. Они сообщают, что СБН был выявлен у 43,2% пациентов основной группы и только у 20% — в контрольной группе. Авторы пришли к выводу, что СБН более распространен у пациентов с МГ, чем в популяции в целом. Учитывая, что СБН отрицательно влияет на качество жизни пациентов, предлагается проявлять настороженность в отношении данного синдрома у пациентов с МГ.

Единичные работы посвящены обсуждению лечения нарушений сна и связанных с ними аффективных расстройств у больных МГ. H. Jordan и соавт. [25] представили клинический случай и обсуждение, пытаясь выделить факторы, которые необходимо учитывать при лечении тревожности и бессонницы у пациентов с МГ, а также обзор доступных вариантов лечения через призму существующих лекарственных ограничений. Обсуждение целесообразности и эффективности применения неинвазивной вентиляции положительным давлением во время сна (CPAP-терапия) для коррекции дыхательных нарушений во сне у больных МГ также представлены в единичных статьях [26, 27], в которых обсуждаются только отдельные клинические случаи.

J. Yeh и соавт. [11] оценили влияние плазмафереза на качество сна с использованием ESS и PSQI у 7 пациентов с МГ. В заключении авторы отмечают, что, несмотря на отчетливую положительную динамику клинических показателей, улучшение по опроснику качества жизни и снижению титра АТ к АХР, никаких значительных изменений показателей сна не наблюдалось. Однако в Журнале клинической медицины сна («Journal of Clinical Sleep Medicine») в 2014 г. было опубликовано клиническое наблюдение развития СОАС тяжелой степени у 45-летней женщины (индекс апноэ/гипопноэ 31 в 1 ч). Дальнейшее обследование привело к постановке диагноза МГ с антителами к мышечно-специфической тирозинкиназе средней степени тяжести. После проведения лечения плазмаферезом, глюкокортикоидными гормонами и микофенолата мофетилом МГ компенсировалась до степени ремиссии. Повторная ПСГ, проведенная через 3 мес после достижения ремиссии МГ, показала уменьшение индекса апноэ до 5 в 1 ч, несмотря на то, что за время лечения вес женщины увеличился на 27 кг [28].

Особый интерес представляет систематический обзор работ, посвященных нарушениям сна у больных миастенией, который был проведен американской группой исследователей и опубликован в 2015 г. [5]. Критерием включения в данный обзор были рандомизированные контролируемые исследования, неконтролируемые кросс-секционные исследования или обзорные статьи, в которых обсуждались нарушения сна у больных МГ. Было найдено 36 исследований качества сна у пациентов с МГ, опубликованных между 1970 и 2014 гг. Число пациентов, участвовавших в этих исследованиях, варьировало от 9 до 490. Из 36 исследований 19 были исключены, так как не соответствовали критериям включения. В итоге в обзор было включено 17 работ: 6 контролируемых клинических исследований, 10 кросс-секционных и 1 обзор. В статье представлены сводная таблица исследований, включенных в анализ и краткое резюме по каждой из представленных работ. Авторы подчеркивают, что раннее выявление нарушений сна у больных МГ очень важно для коррекции терапевтических подходов и улучшения качества жизни. Распространенность нарушений сна у пациентов с нервно-мышечными расстройствами недостаточно хорошо отражена в научной литературе, а такие симптомы, как дневная сонливость и утомляемость, часто связывают с течением основного заболевания. Некоторые исследования показывают высокую распространенность плохого качества сна, чрезмерной дневной сонливости у больных МГ, в то время как другие не сообщают о таких ассоциациях. Однако исследования, в которых не удалось установить взаимосвязь с МГ и нарушений сна, имели небольшие размеры выборки.

Заключение

Таким образом, учитывая неубедительные доказательства и ограниченные данные литературы, необходимо дальнейшее изучение нарушений сна у пациентов с МГ. Тема актуальна и требует дальнейшей разработки. Целесообразно чаще использовать ПСГ. Рекомендуется изучать возможные корреляции демографических и клинических показателей, функции внешнего дыхания, динамики показателей на достаточно больших группах пациентов.

Особый интерес представляют сонно-зависимые дыхательные расстройства, усугубляющиеся на фоне декомпенсации МГ, и их коррекция с использованием CPAP-терапии в различных режимах. Такие данные могут быть использованы для разработки подходов коррекции нарушений сна и, следовательно, улучшения качества жизни пациентов с МГ.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.